Cinchona (Cinchona spp.): Una Referencia Integral
1. Identidad y Descripción Botánica
1.1 Taxonomía y Nombres Botánicos
Cinchona es un género de aproximadamente 23 especies de plantas, en su mayoría árboles, de la familia de la rubia (Rubiaceae), nativo de los Andes de Sudamérica. Los botánicos reconocen al menos 24 especies de Cinchona. Las especies con mayor relevancia farmacológica incluyen Cinchona calisaya, C. ledgeriana y C. succirubra, todas ellas históricamente cultivadas por su rendimiento de alcaloides. Otra especie citada con frecuencia en contextos medicinales es Cinchona officinalis, y al género en su conjunto suele denominársele simplemente "cinchona" o mediante los nombres comunes aplicados a su corteza.
La corteza también se conoce como Corteza Peruana o Corteza de los Jesuitas, y es reconocida por sus propiedades medicinales. Otros sinónimos registrados en la literatura histórica y contemporánea incluyen Bois aux Fièvres, Chinarinde, Écorce du Pérou, Écorce de Quina, Fieberrinde, Kina-Kina, Poudre des Jésuites, Quina, Quino, Quinquina, Quinquina Gris y Quinquina Rouge. El nombre "cinchona" probablemente deriva de la palabra quechua "kina-kina", que significa "corteza de las cortezas".
1.2 Origen Natural y Hábitat
La cinchona es un arbusto grande o árbol pequeño originario de Sudamérica; en el siglo XIX podía encontrarse a lo largo de la costa occidental, desde Venezuela en el norte hasta Bolivia en el sur. Las cinchonas son arbustos y árboles perennes que alcanzan alturas de 15 a 31 metros, nativos de las zonas montañosas de la América Central y del Sur tropical, incluidas regiones de Bolivia, Costa Rica y Perú.
Los árboles fueron introducidos ampliamente en las zonas tropicales durante el siglo XIX para asegurar el suministro de quinina, lo que dio lugar a plantaciones masivas en Java, India y África Oriental. Tras siglos de exportación de cortezas desde Sudamérica hacia Europa, la amenaza de la sobreexplotación, junto con el deseo de controlar la calidad y la cantidad del suministro, llevó a los imperios británico, neerlandés y francés a intentar establecer plantaciones de Cinchona en otras regiones tropicales, llevando este árbol andino hasta la India e Indonesia.
1.3 La Parte Medicinal: La Corteza
La corteza —de color gris pardusco y profundamente agrietada en los ejemplares más antiguos— es la parte más valiosa de la planta, rica en alcaloides quinolínicos, entre ellos quinina, cinchonina y quinidina. La corteza de cinchona contiene entre un 5 y un 15% de alcaloides de cinchona de sabor amargo, con un mínimo del 30% y un máximo del 60% de quinina; otros componentes incluyen taninos de tipo catequina y sustancias amargas de tipo triterpénico. La Farmacopea Europea exige un contenido mínimo de 6.5% de alcaloides totales. Además de los alcaloides, muchas cortezas de cinchona contienen ácido cinchotánico, un tanino particular que, por oxidación, produce rápidamente un flobafeno de color oscuro denominado rojo cinchónico, ácido cinchono-fúlvico o rojo de cinchona.
1.4 Formas y Preparaciones Comunes
La cinchona está disponible y, a lo largo de la historia, se ha utilizado en varias formas distintas:
- Corteza cruda (seca, molida o troceada): Antes de 1820, la corteza del árbol de cinchona se secaba primero, se molía hasta obtener un polvo fino y luego se mezclaba en un líquido (habitualmente vino) antes de beberse.
- Infusión (té): El remedio tradicional de larga data indica verter una taza de agua hirviendo sobre aproximadamente 1–2 g de corteza molida o troceada y dejar reposar durante diez minutos; se bebe una taza de esta infusión media hora antes de las comidas para estimular el apetito, o después de las comidas para tratar trastornos digestivos. Tradicionalmente, la cinchona se ha preparado en forma de té.
- Tintura: La tintura de cinchona es una preparación mencionada tanto en las farmacopeas tradicionales como en los formularios modernos tempranos, incluidas las mezclas tónicas amargas del siglo XIX que combinaban tintura de cinchona con tinturas de genciana, calumba y ruibarbo.
- Sales de alcaloides purificados: En 1820, la quinina fue extraída de la corteza, aislada y nombrada por Pierre Joseph Pelletier y Joseph Caventou. La quinina purificada reemplazó posteriormente a la corteza como el tratamiento estándar para la malaria. Hoy en día, las cápsulas de sulfato de quinina (p. ej., Qualaquin) son la forma farmacéutica utilizada clínicamente.
- Agente saborizante en bebidas: Los productos elaborados a partir de la corteza de cinchona, como especias o tés, tienen un sabor característicamente muy amargo; la corteza de cinchona se utiliza en muchas bebidas refrescantes (p. ej., agua tónica) y alcohólicas como saborizante.
- Preparaciones homeopáticas: La cinchona se utiliza en preparaciones homeopáticas; su papel en el origen de la homeopatía como sistema es notable, ya que se atribuye a los experimentos de Samuel Hahnemann en 1790 con la corteza de cinchona la inspiración del principio fundacional de "lo similar cura lo similar".
- Preparaciones tópicas: La cinchona se utiliza en lociones oculares para adormecer el dolor, eliminar gérmenes y como astringente; el extracto de cinchona también se aplica sobre la piel para las hemorroides, para estimular el crecimiento del cabello y para el manejo de las várices.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Uso Precolonial y Andino
Desde su primer uso documentado por los españoles en Perú alrededor de 1630, la historia de la corteza de Cinchona es una mezcla de hechos y leyendas. Aunque la corteza no estaba incluida en la farmacopea inca, parece haber sido utilizada por las poblaciones andinas para combatir los escalofríos. Los pueblos indígenas de habla quechua de la región andina son los primeros usuarios registrados de la corteza.
2.2 Introducción en Europa (Siglo XVII)
El potencial terapéutico de la corteza de cinchona fue documentado por primera vez en 1633 por un misionero jesuita en Perú, marcando el inicio de su uso global en el manejo de enfermedades febriles, sobre todo la malaria, a partir del siglo XVII. El medicamento llegó a conocerse, entre otros nombres, como Cortex peruanus, o polvo de los jesuitas, ya que había sido importado a Europa desde América Latina por la Orden de Loyola. Hacia la década de 1630 (o de 1640, según la referencia), la corteza ya se exportaba a Europa.
Los extractos de corteza se habían utilizado para tratar la malaria desde al menos 1632 y fueron introducidos en España ya en 1636 por misioneros jesuitas que regresaban del Nuevo Mundo. A finales de la década de 1640, el método de uso de la corteza quedó registrado en el Schedula Romana. Durante los 300 años transcurridos entre su introducción en la medicina occidental y su uso médico durante la Primera Guerra Mundial, la quinina proveniente de la cinchona fue el único remedio eficaz contra la malaria.
2.3 Uso como Remedio Antifebril y Antimalárico
Durante la segunda mitad del siglo XVII, la corteza se empleó cada vez más para tratar las fiebres, en particular las fiebres intermitentes, que 200 años después se demostró que eran causadas por parásitos de la malaria. Durante el siglo XVIII, la malaria fue aceptándose gradualmente como un conjunto definido de fiebres intermitentes que respondían a "pruebas terapéuticas" con corteza de Cinchona o, a partir de la década de 1820, con quinina.
La quinina, un fármaco alcaloide de sabor amargo y acción corta extraído de la corteza de cinchona, fue el primer fármaco utilizado ampliamente para la quimioprofilaxis de la malaria a partir del siglo XIX. El tratamiento de la malaria con quinina marca el primer uso conocido de un compuesto químico para tratar una enfermedad infecciosa.
2.4 Uso como Amargo Digestivo y Tónico General
Más allá de la malaria, la corteza de cinchona se utilizó como ayuda digestiva y tónico general. Se sabía que sus compuestos amargos estimulaban el apetito y se pensaba que fortalecían la salud general. Este uso como tónico influyó eventualmente en la cultura del aperitivo, donde los botánicos amargos son apreciados por sus beneficios digestivos. La monografía de la Comisión E alemana sobre la corteza de cinchona enumera como indicaciones aprobadas la pérdida de apetito, las molestias dispépticas, la flatulencia y la distensión abdominal; en la medicina empírica, se sigue utilizando como sustancia amarga para la pérdida de apetito y las molestias digestivas.
2.5 Uso Cardíaco
Jean-Baptiste Senac, médico francés, fue el primero en describir el uso del extracto de cinchona para las irregularidades cardíacas. Una anécdota bien documentada describe a un capitán de barco con fibrilación auricular que mostró al cardiólogo Karl Friedrich Wenckebach cómo la corteza de cinchona podía controlar la irregularidad cardíaca; a raíz de esto, Wenckebach popularizó el uso del extracto de cinchona para la terapia de las arritmias. El reconocimiento del potencial antiarrítmico de la quinidina probablemente surgió de una observación clínica en la que un paciente que recibía quinina para la malaria presentó episodios arrítmicos que se resolvieron sin recurrencia durante el tratamiento.
2.6 Historia de las Plantaciones Coloniales
A mediados del siglo XIX, semillas de Cinchona calisaya y Cinchona pubescens fueron sacadas de contrabando de Sudamérica por los británicos y los neerlandeses. La especie calisaya fue plantada y cultivada en Java por los neerlandeses, y la especie pubescens fue cultivada en India y Ceilán por los británicos. Cinchona calisaya, con un contenido total de alcaloides de hasta el 6.5%, del cual alrededor del 80% es quinina, proporcionó el alcaloide bioactivo más fácilmente disponible, con cortezas de suministro confiable. La quinina era suministrada por el primer cártel farmacéutico mundial, que desalentaba la competencia, dando lugar a un cuasi monopolio de las plantaciones de cinchona en la isla de Java, plantaciones que quedaron cerradas al uso de los Aliados cuando el Ejército Imperial Japonés capturó Indonesia en 1942.
2.7 Aislamiento Químico y Estandarización
En 1820, dos químicos franceses, Joseph Pelletier y Pierre Caventou, extrajeron por primera vez dos constituyentes activos de la cinchona: la quinina y la cinchonina. En 1820, se extrajeron y describieron por primera vez los alcaloides de la quinina, y finalmente se hizo posible asociar las distintas especies de Cinchona con sus concentraciones de alcaloides. En 1934, los esfuerzos por lograr que los medicamentos contra la malaria fueran económicos y eficaces para su uso en distintos países llevaron al desarrollo de un estándar denominado "totaquina", propuesto por la Comisión de Malaria de la Sociedad de Naciones. La totaquina requería un mínimo de 70% de alcaloides cristalizables, de los cuales al menos el 15% debía ser quinina, con no más del 20% de alcaloides amorfos.
La primera aprobación de la FDA de una formulación de quinina para el tratamiento de la malaria se produjo recién en 2005, con Qualaquin (cápsulas de sulfato de quinina), indicada para el tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum.
3. Componentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Alcaloides Principales
La corteza de cinchona produce varios alcaloides, a saber, cinchonina, cinchonidina, quinina, quinidina y quinamina. El más valioso de estos es, con diferencia, la quinina, un fármaco utilizado para tratar la malaria; todos los alcaloides, con excepción del sulfato de cinchonina, son conocidos por sus propiedades febrífugas.
- Quinina: El alcaloide más conocido, un agente antipirético (antifebril) especialmente útil en el tratamiento de la malaria. La clase de compuestos químicos a la que pertenece se denomina alcaloides de cinchona.
- Quinidina: La quinidina es un estereoisómero de la quinina, derivado de la corteza del árbol de cinchona sudamericano, y actúa como fármaco antiarrítmico de clase Ia y como agente antimalárico.
- Cinchonina y cinchonidina: La quinina y otros alcaloides de cinchona, incluidos la quinidina, la cinchonina y la cinchonidina, son todos eficaces contra la malaria.
3.2 Componentes No Alcaloides
Otros componentes de la corteza incluyen taninos de tipo catequina y sustancias amargas de tipo triterpénico. Muchas cortezas de cinchona también contienen ácido cinchotánico, un tanino particular que, por oxidación, produce rápidamente un flobafeno de color oscuro denominado rojo cinchónico, ácido cinchono-fúlvico o rojo de cinchona. Estos taninos contribuyen a las propiedades astringentes de la corteza.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Mecanismo Antimalárico de la Quinina y Alcaloides Relacionados
Los fármacos antimaláricos que contienen quinolina, como la cloroquina, la quinina y la mefloquina, son pilares de la quimioterapia contra la malaria. La base molecular de su acción no se comprende del todo, pero se cree que interfieren con la digestión de la hemoglobina durante las etapas sanguíneas del ciclo de vida del parásito de la malaria. El parásito degrada la hemoglobina en una vacuola alimentaria ácida, produciendo hemo libre y especies reactivas de oxígeno como subproductos tóxicos; los grupos hemo normalmente se neutralizan mediante su polimerización en hemozoína.
La quinina interfiere con este proceso de desintoxicación; específicamente, se cree que se une al hemo, impidiendo su conversión en hemozoína. Esto conduce a una acumulación de hemo tóxico dentro del parásito, causando daño oxidativo y, en última instancia, matándolo. Al alterar la vía de desintoxicación, la quinina detiene eficazmente el desarrollo y la proliferación del parásito de la malaria dentro de los glóbulos rojos. Además, la quinina afecta la replicación del ADN y la síntesis de proteínas del parásito, interrumpiendo su capacidad de replicar y transcribir su material genético, lo que dificulta aún más su capacidad de reproducirse y propagarse dentro del huésped.
Los fármacos antimaláricos de tipo quinolínico se estudiaron como inhibidores de la formación de β-hematina; los inhibidores más potentes fueron la quinacrina, la cloroquina y la amodiaquina, seguidos de la quinidina, la mefloquina y la quinina.
4.2 Mecanismo Antiarrítmico de la Quinidina
La quinidina es un agente antiarrítmico de clase IA utilizado para tratar los trastornos del ritmo cardíaco. Es un diastereómero del agente antimalárico quinina, derivado originalmente de la corteza del árbol de cinchona. El fármaco provoca un aumento de la duración del potencial de acción, así como una prolongación del intervalo QT. La quinidina prolonga el intervalo QT en el electrocardiograma de forma muy heterogénea, generando una predisposición al desarrollo de arritmias cardíacas, especialmente la Torsade de pointes, una taquicardia ventricular rápida.
4.3 Mecanismo Digestivo Amargo
La corteza de cinchona estimula la secreción de saliva y de jugo gástrico (estomacal). Los alcaloides y las sustancias amargas contenidas en la corteza tienen un efecto beneficioso sobre la secreción gástrica y, por ello, se utilizan hoy principalmente como remedio para estimular el apetito y tratar molestias digestivas. Este efecto es coherente con la farmacología establecida de las sustancias amargas (amargos), que interactúan con los receptores de sabor amargo (TAS2R) del tracto gastrointestinal, desencadenando reflejos digestivos de fase cefálica.
4.4 Propiedades Relajantes Musculares
La quinina posee propiedades analgésicas y relajantes musculares, y se ha demostrado que disminuye la excitabilidad de la placa motora terminal ante la estimulación nerviosa y que aumenta el período refractario muscular. Esta última propiedad ha llevado al uso generalizado de la quinina en el tratamiento de los calambres musculares.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Tratamiento de la Malaria
Nivel de evidencia: Sólido para las preparaciones farmacéuticas derivadas de la quinina; débil para la corteza cruda o las formas en suplemento.
La corteza de cinchona se define como la fuente de la quinina, un compuesto alcaloide aislado en el siglo XIX que fue ampliamente utilizado como agente antimalárico, marcando el primer tratamiento exitoso de la malaria con un compuesto químico puro. La cinchona es la única fuente económicamente práctica de quinina, un fármaco que aún se recomienda para el tratamiento de la malaria por falciparum.
La eficacia de los cuatro principales alcaloides de cinchona se evaluó en uno de los primeros ensayos clínicos, realizado entre 1866 y 1868 en 3,600 pacientes, utilizando sulfatos preparados de los alcaloides. Posteriormente se organizaron ensayos comparativos a nivel internacional: el Comité de Derivados de Cinchona y Malaria del Consejo Británico de Investigación Médica dispuso "ensayos confirmatorios" en Jartum, El-Obeid, Lagos, Puerto España, Georgetown, Dar-es-Salaam, Nairobi, Entebbe y Kuala Lumpur, utilizando la desaparición de parásitos de la sangre periférica como principal medida del efecto.
Los alcaloides de cinchona han sido fármacos antimaláricos importantes durante más de 350 años. El alcaloide principal, la quinina, sigue siendo eficaz contra la malaria por falciparum resistente a la cloroquina y se utiliza ampliamente. El desarrollo de resistencia a la quinina en Plasmodium falciparum ha sido relativamente lento e incompleto en comparación con los otros fármacos antimaláricos principales. En zonas con cepas multirresistentes, los regímenes de 7 días con quinina y tetraciclina siguen proporcionando tasas de curación muy superiores al 90% en pacientes con malaria por falciparum no complicada.
En la malaria pediátrica grave, un importante ensayo comparativo (AQUAMAT) aportó datos de referencia: el estudio AQUAMAT proporciona evidencia concluyente de la superioridad del artesunato intravenoso sobre la quinina en niños menores de 15 años, con una reducción relativa del 23% en la mortalidad asociada al uso de artesunato. Esto ha modificado las directrices de la OMS, que ahora prefieren el artesunato para los casos graves, mientras que la quinina sigue siendo una opción crítica de segunda línea. La quinina figura en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
Es importante señalar que muchos sitios web dirigidos a consumidores promueven formas naturales de prevenir o tratar la malaria utilizando quinina del árbol de cinchona, pero las orientaciones oficiales instan enérgicamente a los pacientes a seguir las recomendaciones oficiales, incluido el uso de la quimioprofilaxis antimalárica, y a no depender de enfoques naturales no comprobados para prevenir o tratar una enfermedad tan grave. Las preparaciones de corteza cruda de cinchona no están estandarizadas en cuanto a su contenido de alcaloides y no se recomiendan como sustituto de la quinina farmacéutica.
5.2 Arritmia Cardíaca (Quinidina)
Nivel de evidencia: Establecido históricamente para la quinidina como fármaco; las inquietudes de seguridad limitan su uso actual.
En 1918, Walter Frey demostró la elevada eficacia de la quinidina para convertir la fibrilación auricular en ritmo sinusal. La quinidina se utiliza ocasionalmente como agente antiarrítmico de clase I para prevenir arritmias ventriculares, en particular en el Síndrome de Brugada, aunque su seguridad en esta indicación es incierta. Varios estudios han indicado que los pacientes que toman quinidina tienen un mayor riesgo de muerte que quienes no la toman. En 1991, la FDA aprobó la introducción de una nueva indicación para la inyección de gluconato de quinidina, añadiendo la terapia de la malaria por P. falciparum potencialmente mortal a la terapia de arritmia cardíaca.
Existe un estudio que respalda el uso de una nueva combinación de dextrometorfano y quinidina en dosis bajas para aliviar los síntomas del afecto pseudobulbar en afecciones neurológicas como la ELA y la esclerosis múltiple. La dosis de quinidina utilizada (10 mg dos veces al día) es aproximadamente 1/40 de una dosis antiarrítmica baja. Los autores no observaron riesgos de seguridad significativos con esta dosis baja, pero recomendaron precaución, señalando que la quinidina interactúa con un gran número de otros medicamentos de forma peligrosa o impredecible. Se publicó un metaanálisis que hacía referencia únicamente a ese único estudio.
5.3 Calambres Musculares / Calambres Nocturnos en las Piernas
Nivel de evidencia: Débil a negativo; formalmente contraindicado para este uso por la FDA.
Una advertencia de la FDA en 2006 desaconsejó el uso de quinina en el tratamiento de los calambres musculares nocturnos. La quinina no está aprobada para el tratamiento ni la prevención de los calambres nocturnos en las piernas. Puede causar trastornos sanguíneos graves y potencialmente mortales, como una disminución severa de las plaquetas (trombocitopenia), que puede provocar daño renal permanente o la muerte. Aunque la quinina se había utilizado históricamente para los calambres en las piernas con base en datos anecdóticos de la década de 1930, las autoridades reguladoras han considerado desfavorable el perfil riesgo-beneficio para esta indicación.
5.4 Usos Digestivos y del Apetito
Nivel de evidencia: Tradicional/empírico; respaldado por plausibilidad farmacológica (reflejo tónico amargo), pero carente de ensayos clínicos modernos sólidos.
La monografía de la Comisión E alemana sobre la corteza de cinchona enumera como indicaciones reconocidas la pérdida de apetito, las molestias dispépticas, la flatulencia y la distensión abdominal. La cinchona se utiliza para aumentar el apetito, promover la liberación de jugos digestivos y tratar la distensión abdominal, la sensación de plenitud y otros problemas estomacales. La investigación moderna que respalda su eficacia y seguridad para usos no relacionados con la malaria es limitada, y la mayoría de los estudios son observacionales o in vitro.
5.5 Otros Usos Propuestos sin Evidencia Clínica
Las personas utilizan la cinchona para el cáncer, las hemorroides, la malaria, los calambres musculares, las várices y muchas otras afecciones, pero no existe buena evidencia científica que respalde estos usos. También se utiliza para trastornos de los vasos sanguíneos, incluidas las hemorroides, las várices y los calambres en las piernas, aunque estas indicaciones siguen careciendo del respaldo de ensayos clínicos bien diseñados.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Cinchona
- Sistema Inmunológico y Enfermedades Infecciosas: Uso histórico y farmacéutico principal. La quinina actúa sobre el parásito de la malaria (Plasmodium spp.) en el torrente sanguíneo.
- Sistema Cardiovascular: La quinidina se utiliza como antiarrítmico de clase Ia; tanto la quinina como la quinidina pueden prolongar el intervalo QT y afectar la conducción cardíaca. Algunas de las sustancias químicas presentes en la cinchona pueden ralentizar el corazón, causar estreñimiento y afectar el sistema nervioso central.
- Sistema Gastrointestinal: La cinchona puede aumentar el ácido estomacal. Sus alcaloides amargos estimulan la secreción de jugo gástrico y saliva, respaldando su uso como tónico digestivo y estimulante del apetito.
- Sistema Musculoesquelético: Las propiedades relajantes musculares de la quinina y su efecto sobre la placa motora terminal se han aplicado al tratamiento de los calambres, aunque los organismos reguladores han retirado la aprobación de este uso debido a su perfil de riesgo.
- Sistema Nervioso / Órganos Sensoriales: El cinchonismo es un conjunto de síntomas derivados de la ingestión de derivados de quinolina y de su consiguiente toxicidad neural, retiniana y auditiva.
- Sistema Hematológico: La quinina puede causar trombocitopenia y anemia hemolítica de origen inmunológico, en particular en personas con deficiencia de G6PD.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
Tradicionalmente, la cinchona se ha preparado en forma de té. Sin embargo, no existe suficiente información confiable para determinar cuál sería una dosis apropiada de cinchona (como corteza cruda).
Las siguientes dosis provienen de fuentes clínicas y regulatorias específicas:
- Infusión de corteza cruda (tradicional): Aproximadamente 1–2 g de corteza molida o troceada en infusión en una taza de agua hirviendo durante diez minutos, bebida antes o después de las comidas.
- Sulfato de quinina para malaria por falciparum no complicada (aprobado por la FDA): Las dosis antimaláricas de 600 mg o más de quinina pueden inhibir el metabolismo de otros fármacos que son sustratos del CYP2D6. La información de prescripción de Qualaquin describe una dosificación de 648 mg tres veces al día durante 7 días, en combinación con otros antimaláricos.
- Quinina para la profilaxis de la malaria (histórico): Las "raciones profilácticas" de quinina se usaron ampliamente desde el siglo XIX, aunque el cumplimiento era difícil de imponer.
- Quinidina (antiarrítmico, dosis baja experimental): La dosis de quinidina utilizada en los estudios de afecto pseudobulbar (10 mg dos veces al día) es aproximadamente 1/40 de una dosis antiarrítmica relativamente baja (400 mg dos o tres veces al día).
- Quinina (umbral de sobredosis): Una dosis oral de quinina de 2–8 g puede ser mortal en adultos.
- Agua tónica (uso regulado en bebidas): Existe una norma federal para el uso de quinina en bebidas carbonatadas, que específicamente establece que no puede superar las 83 partes por millón en el agua tónica final (21 CFR 172.575).
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
8.1 Cinchonismo
El cinchonismo es una condición patológica causada por una sobredosis de quinina o de su fuente natural, la corteza de cinchona. El cinchonismo puede producirse a partir de dosis terapéuticas de quinina, ya sea con una o varias dosis elevadas. La quinidina, un antiarrítmico de Clase 1A, también puede provocar el desarrollo de síntomas de cinchonismo con tan solo una única dosis. Los signos y síntomas del cinchonismo leve incluyen enrojecimiento y sudoración de la piel, zumbido en los oídos (tinnitus), visión borrosa, alteración de la audición, confusión, pérdida reversible de audición de alta frecuencia, dolor de cabeza, dolor abdominal, erupciones cutáneas, reacción liquenoide inducida por fármacos, vértigo, mareos, náuseas, vómitos y diarrea.
La intoxicación leve produce náuseas, vómitos y cinchonismo (tinnitus, sordera, vértigo, dolor de cabeza y trastornos visuales). La intoxicación grave puede causar ataxia, confusión, obnubilación, convulsiones, coma y paro respiratorio.
8.2 Reacciones Hematológicas Graves
La quinina puede causar reacciones hematológicas graves y potencialmente mortales de forma impredecible, incluidas trombocitopenia y síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica (SUH/PTT), además de reacciones de hipersensibilidad, prolongación del QT, arritmias cardíacas graves, incluida la torsade de pointes, y otros eventos adversos graves que requieren intervención médica y hospitalización.
La trombocitopenia inducida por quinina es un trastorno de origen inmunológico. Se han reportado casos graves de trombocitopenia que resultaron mortales o potencialmente mortales, incluidos casos de SUH/PTT. También se ha reportado deterioro renal crónico asociado con el desarrollo de PTT. La trombocitopenia generalmente se resuelve en el plazo de una semana tras la suspensión de la quinina. Si no se suspende la quinina, el paciente corre el riesgo de sufrir una hemorragia mortal. Ante una nueva exposición a la quinina, proveniente de cualquier fuente, un paciente con anticuerpos dependientes de quinina podría desarrollar una trombocitopenia de inicio más rápido y de mayor gravedad que el episodio original.
8.3 Toxicidad Cardíaca
En la corteza del árbol de cinchona, además de la quinina, los otros alcaloides naturales quinidina, cinchonina y cinchonidina pueden tener efectos sobre el corazón denominados Síndrome de QTc Prolongado. La quinidina puede tener efectos graves sobre el ritmo cardíaco, en particular en personas con "QTc prolongado". La mayoría de las personas no sabrán si presentan esta condición, que puede agravarse con medicamentos como antibióticos y fármacos psiquiátricos. El número de personas con QTc prolongado puede ser mayor de 1 en 100. En personas con fibrilación auricular, defectos de conducción o bloqueo cardíaco, la quinina puede causar arritmias cardíacas y debe evitarse.
8.4 Deficiencia de G6PD
Puede producirse hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD que reciben quinina. La quinina puede causar hemólisis en la deficiencia de G6PD (una deficiencia hereditaria), pero este riesgo es pequeño y el médico no debería dudar en utilizar quinina en personas con deficiencia de G6PD cuando no exista alternativa.
8.5 Hipoglucemia
Otros efectos tóxicos de la quinina incluyen hipopotasemia, hipoglucemia, hemólisis (en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD]) y malformaciones congénitas cuando se usa durante el embarazo. Los efectos adversos asociados con el sulfato de quinina incluyen reacciones de hipersensibilidad, cinchonismo, pérdida de audición de alta frecuencia, alteración de la visión, incluida ceguera, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, trombocitopenia, hepatitis granulomatosa, efectos cardiovasculares, incluidas anomalías de la conducción cardíaca, inestabilidad vascular con hipotensión postural e hiperinsulinemia con hipoglucemia.
8.6 Embarazo y Lactancia
Es probable que la cinchona sea insegura cuando se toma por vía oral durante el embarazo. Podría estimular el útero y causar defectos congénitos. Debe evitarse su uso. La quinina se ha utilizado históricamente como abortivo, y esta propiedad uterotónica es la base de la preocupación por su uso en el embarazo a dosis no terapéuticas.
8.7 Poblaciones Especiales y Contraindicaciones
La miastenia gravis se enumera como una contraindicación para la quinina, ya que esta posee actividad bloqueante neuromuscular y puede exacerbar la debilidad muscular. Las úlceras estomacales o intestinales representan una contraindicación relativa, ya que la cinchona podría aumentar el riesgo de sangrado. La cinchona podría ralentizar la coagulación sanguínea, aumentando el riesgo de sangrado adicional durante y después de una cirugía; se recomienda suspender el uso de cinchona al menos 2 semanas antes de una cirugía programada.
8.8 Interacciones Farmacológicas
Los alcaloides de cinchona, incluida la quinina, podrían tener el potencial de deprimir la síntesis hepática de las proteínas de la vía de coagulación dependientes de la vitamina K y podrían potenciar la acción de la warfarina y otros anticoagulantes orales. La quinina también podría interferir con el efecto anticoagulante de la heparina. Se ha reportado que la cinchona (quinina) aumenta, a través de varios mecanismos, el riesgo de sangrado cuando se utiliza junto con warfarina.
A dosis antimaláricas (≥600 mg), la quinina puede inhibir el metabolismo de otros fármacos que son sustratos del CYP2D6 (p. ej., flecainida, debrisoquina, dextrometorfano, metoprolol, paroxetina). Los pacientes que toman sustratos del CYP2D6 de forma concomitante deben ser monitoreados de cerca por si presentan reacciones adversas. La quinina es un sustrato de la glucoproteína P y se metaboliza principalmente a través del CYP3A4; otras enzimas, incluidas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1, también pueden contribuir a su metabolismo.
La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína son inductores del CYP3A4 y pueden reducir las concentraciones plasmáticas de quinina si se utilizan de forma concomitante. La cinchona puede aumentar el ácido estomacal; por lo tanto, tomar cinchona podría disminuir los efectos de los inhibidores de la bomba de protones. Numerosos fármacos no deben utilizarse de forma concomitante con la quinina, incluidos los agentes bloqueantes neuromusculares, la rifampicina, los antiarrítmicos de clase IA y III, el astemizol, la cisaprida, la eritromicina y otros medicamentos conocidos por causar prolongación del QT.
8.9 Estatus Regulatorio
Los productos de cinchona vendidos como medicamentos de venta libre (OTC) deben incluir la advertencia: "Precaución: interrumpa el uso si presenta zumbido en los oídos, sordera, erupción cutánea o alteraciones visuales". La cinchona contiene quinina, que fue prohibida por la FDA de los EE. UU. debido a sus efectos secundarios graves. A medida que comenzaron a desarrollarse fármacos antimaláricos sintéticos más predecibles y eficaces en la década de 1930, el uso de quinina para tratar y/o prevenir la malaria fue disminuyendo. La calidad de la corteza cruda está especificada en la Farmacopea Europea, que establece requisitos estandarizados para su contenido de alcaloides.
Referencias
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- PMC — Evaluating Cinchona bark and quinine for treating and preventing malaria (Gachelin et al., 2017)
- PMC — Quinine, an old anti-malarial drug in a modern world (Achan et al., 2011)
- PMC — Quinine Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Relationships in Uncomplicated Falciparum Malaria
- PMC — Clinical pharmacokinetics of quinine and its relationship with treatment outcomes: a systematic review
- PMC — Mode of action of quinoline antimalarial drugs in red blood cells infected by Plasmodium falciparum revealed in vivo
- PMC — Historical Review: Problematic Malaria Prophylaxis with Quinine
- PMC — Theory and practice of present clinical use of Quinidine in the management of cardiac arrhythmias
- PMC — Relationship between Antimalarial Drug Activity, Accumulation, and Inhibition of Heme Polymerization in Plasmodium falciparum In Vitro
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- ScienceDirect Topics — Cinchonism (overview)
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