Peptidasa (DPPIV): una referencia integral
1. Identidad, nomenclatura y clasificación
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV, también conocida como CD26) es una enzima y antígeno de superficie de células inmunitarias que elimina dipéptidos N-terminales cuando el residuo penúltimo es prolina o alanina, alterando así la actividad de numerosas hormonas, quimiocinas y neuropéptidos. Entre sus nombres alternativos se incluyen dipeptidil peptidasa-4, DPP-4, CD26 y proteína complejante de adenosina desaminasa 2 (ADCP2). Se clasifica como una serina exopeptidasa y una glicoproteína transmembrana de tipo II que forma homodímeros activos.
La dipeptidil peptidasa IV (DPPIV, EC 3.4.14.5) es una enzima de serina con una masa aparente de 250 kDa, compuesta por dos subunidades idénticas con una masa aparente de 100 kDa cada una. La DPP-4 se expresa en superficies epiteliales y endoteliales (riñón, intestino, hígado, pulmón), en linfocitos T activados, y existe como una forma soluble liberada proteolíticamente (sDPP-4) en el plasma.
En el contexto de la suplementación dietética, el término Peptidasa (DPPIV) se refiere específicamente a una preparación exógena de administración oral de peptidasa específica para prolina —típicamente de origen microbiano/fúngico— formulada para replicar la actividad digestiva de la enzima endógena. La DPP-4 endógena (también conocida como CD26) es una serina proteasa anclada a la membrana y soluble que inactiva péptidos regulatorios como GLP-1 y GIP, modula la señalización inmunitaria, y es el blanco farmacológico de la clase de fármacos antidiabéticos inhibidores de la DPP-4 (gliptinas).
La actividad catalítica está definida bajo el número de la Comisión de Enzimas EC 3.4.14.5. La DPP-4 (también conocida como CD26) fue descrita por primera vez en 1966 por Hopsu-Havu y Glenner a partir de su actividad enzimática en hígado de rata. Esta glicoproteína transmembrana de tipo II multifuncional es un miembro de 110 kDa de la familia de las prolil oligopeptidasas, que funciona como una serina proteasa de superficie celular, escindiendo selectivamente dipéptidos de péptidos y proteínas que contienen prolina o alanina en la posición penúltima N-terminal. El antígeno CD26 se vinculó con la actividad de la DPP-4 en la década de 1980, y el gen fue clonado en la década de 1990.
2. Fuentes naturales y producción de DPPIV suplementaria
El moho koji Aspergillus oryzae secreta una prolil dipeptidil peptidasa (DPPIV) cuando el hongo se cultiva en un medio que contiene gluten de trigo como única fuente de nitrógeno y carbono. El gen de la DPPIV de una biblioteca de A. oryzae ha sido clonado y secuenciado. El gen codifica una cadena polipeptídica de 87.2 kDa que se secreta al medio como una glicoproteína de 95 kDa.
Las preparaciones de enzimas proteolíticas de calidad alimentaria producidas mediante fermentación de Aspergillus oryzae bajo las normas de correcta fabricación (GMP) vigentes exhiben una alta actividad de dipeptidil-aminopeptidasa, en contraste con otras preparaciones de proteinasas fúngicas. Estas preparaciones también presentan alta actividad proteinásica, y con este sistema proteolítico combinado es posible hidrolizar diversas proteínas hasta niveles elevados.
Se ha reportado que una cepa específica de Aspergillus oryzae (AO-1), aislada de un alimento fermentado en Japón, produce compuestos relacionados con la DPP-IV. El moho koji amarillo A. oryzae se ha utilizado tradicionalmente en Japón en alimentos fermentados como la salsa de soja, el miso y el sake, por lo que su seguridad para el consumo humano ha sido verificada desde hace mucho tiempo. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) clasificó este hongo como Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS).
Más allá de Aspergillus oryzae, se ha identificado y caracterizado actividad de DPPIV en otras especies microbianas. La β-casomorfina (BCM) de la caseína de la leche, la gluteomorfina (GM) del gluten de trigo y la soymorfina (SM) de la subunidad β de la β-conglicinina de soja son sustratos naturales de la DPPIV. La DPPIV de Lactococcus lactis spp. lactis ha sido purificada y caracterizada mediante espectrometría de masas, lo que demuestra que la enzima aparece en múltiples reinos microbianos.
Para garantizar la seguridad de las enzimas de calidad alimentaria, el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios exige que las enzimas alimentarias derivadas de fuentes fúngicas no contengan cantidades detectables de aflatoxina B1, ocratoxina, esterigmatocistina, toxina T-2 ni zearalenona.
3. Formas y preparaciones comunes
En los suplementos dietéticos comerciales, la actividad de la DPPIV se suele suministrar como parte de una mezcla más amplia de enzimas digestivas en forma de cápsula o tableta oral. Las etiquetas de los suplementos cuantifican la actividad en Unidades DPPIV (DPPIV U), un ensayo estandarizado basado en la hidrólisis del sustrato Gly-Pro-p-nitroanilida. El ensayo utilizado para detectar la actividad de la dipeptidil-aminopeptidasa IV (DPP IV) utiliza GLY-PRO p-nitroanilida, un sustrato hidrolizable. La dipeptidil-aminopeptidasa escinde el enlace p-nitroanilídico, liberando p-nitroanilina, que a su vez absorbe luz de manera lineal a una longitud de onda de 405 nm.
El pH óptimo de las preparaciones de DPPIV derivadas de Aspergillus oryzae es de 7.5, con un rango de estabilidad de 5.0 a 8.0. Este rango de pH fisiológico es compatible con la actividad en la luz del intestino delgado, lo que hace que la enzima sea adecuada para la suplementación oral dirigida a la digestión en el intestino delgado.
Los productos comerciales combinan frecuentemente la DPPIV con otras enzimas proteasas para lograr una digestión proteica de amplio espectro. Las mezclas de enzimas disponibles comercialmente suelen contener enzimas proteasas especiales derivadas de una combinación única de A. oryzae y B. licheniformis para proporcionar una digestión completa de todas las proteínas, con enzimas adicionales derivadas de aspergillus, papaya y piña para apoyar la digestión de azúcares, grasas, carbohidratos, almidones y polisacáridos complejos.
Un ingrediente registrado bien conocido es BioCore® DPP IV, suministrado por Deerland Probiotics & Enzymes, Inc., que se incorpora a diversos productos de marca de enzimas digestivas. La DPP IV (dipeptidil peptidasa IV) se describe como una enzima única con actividad específica contra los enlaces de prolina característicos que se encuentran en las proteínas de los cereales, frecuentemente combinada con proteasas y amilasas que abordan otros componentes proteicos y de carbohidratos que suelen coexistir en estos alimentos.
4. Contexto histórico y tradicional
La DPP-IV fue identificada y estudiada a mediados del siglo XX durante los avances en química de proteínas e inmunología. A diferencia de las enzimas digestivas de origen botánico, como la bromelina (de la piña) o la papaína (de la papaya), la DPPIV como suplemento aislado no tiene un uso documentado en sistemas de medicina herbal antigua o tradicional; se trata de un descubrimiento de la bioquímica moderna.
La producción patentada de la Taka-diastasa de A. oryzae, una α-amilasa neutra, como medicamento en 1894 marcó el inicio de la biotecnología enzimática moderna, estableciendo el precedente más amplio para el uso de enzimas fúngicas en aplicaciones de salud. Históricamente, las enzimas usadas como ayuda digestiva eran "en su mayoría de origen fúngico", y las preparaciones de Aspergillus oryzae y Aspergillus niger fueron las más utilizadas debido a su alto contenido de amilasa y proteasa.
La aplicación de suplementos de DPP-IV en la salud natural surgió a principios de la década de 2000, particularmente a través de la investigación sobre el autismo y las poblaciones sensibles al gluten. Se convirtió en un foco de los enfoques biomédicos del autismo, donde se observó que niños con sospecha de "intestino permeable" o sensibilidad a la caseomorfina/gluteomorfina respondían positivamente al apoyo enzimático con DPP-IV. Estas observaciones empíricas precedieron a los ensayos clínicos rigurosos y dieron lugar a un mercado creciente de suplementos de enzimas digestivas que contienen DPPIV.
5. Bioquímica, componentes clave y mecanismos de acción
5.1 Características estructurales
La dipeptidil-peptidasa IV/CD26 (DPP IV) es una proteasa de superficie celular perteneciente a la familia de las prolil-oligopeptidasas. Elimina selectivamente el dipéptido N-terminal de péptidos con prolina o alanina en la segunda posición. La expresión generalizada de la DPP-IV significa que puede acceder e inactivar fácilmente una amplia variedad de péptidos regulatorios biológicos, incluidos GIP, GLP-1, hormona de crecimiento, péptido YY y neuropéptido Y. La DPP-IV tiene una especificidad de sustrato relativamente estricta y principalmente escinde dipéptidos que contienen prolina (Xaa–Pro; donde Xaa es cualquier aminoácido) o alanina (Xaa–Ala) del extremo N-terminal de un polipéptido.
5.2 Rol digestivo y proteolítico
Las exopeptidasas son clave para completar la digestión de proteínas, incluidos los péptidos ricos en prolina, y son producidas principalmente por los enterocitos de la membrana del borde en cepillo intestinal. En la enfermedad celíaca, el daño inflamatorio crónico altera este proceso. La DPPIV actúa como una exopeptidasa que escinde progresivamente dipéptidos del extremo N-terminal de fragmentos proteicos ricos en prolina, precisamente el tipo de péptidos que resisten la degradación por parte de las principales endoproteasas pancreáticas (tripsina, quimotripsina, elastasa).
Se han utilizado vesículas de la membrana del borde en cepillo del intestino de ratas adultas para demostrar que los péptidos ricos en prolina y glutamina son excepcionalmente resistentes al procesamiento enzimático, y que la dipeptidil peptidasa IV y la dipeptidil carboxipeptidasa son las enzimas limitantes de la velocidad en su digestión.
Los péptidos opioides derivados de alimentos que se liberan de las proteínas mediante la digestión, la fermentación o los procesos de producción de alimentos pueden generar diversos problemas de salud. Estos opioides son generalmente resistentes a la hidrólisis por parte de las proteasas, excepto por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), debido a su contenido del aminoácido prolina.
5.3 Rol endocrino y metabólico
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una enzima proteolítica ubicua involucrada en la degradación de hormonas incretinas como el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Estas hormonas ayudan en diversos procesos biológicos, como la reducción de los niveles de glucosa plasmática posprandial, el aumento de la síntesis de insulina, la preservación de la función de las células beta pancreáticas, la facilitación de la captación y eliminación periférica de glucosa, la moderación de la tasa de vaciamiento gástrico, el fortalecimiento del metabolismo de la glucosa y la promoción de la saciedad.
La DPP-IV es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagón) in vivo, y ha demostrado actividad proteolítica contra una variedad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro. Se cree que la DPP-IV regula la actividad de múltiples péptidos fisiológicamente importantes, incluyendo, pero no limitado a, GLP1, GIP, GLP2, GRP, péptido intestinal vasoactivo, péptido histidina metionina, PYY, sustancia P, beta-casomorfina, NPY, PACAP38, prolactina y otras moléculas regulatorias.
5.4 Función inmunitaria
Aparte de su actividad catalítica, la DPP IV interactúa con varias proteínas, por ejemplo, la adenosina desaminasa, la proteína gp120 del VIH, la fibronectina, el colágeno, el receptor de quimiocinas CXCR4 y la tirosina fosfatasa CD45. La DPP IV se expresa en un conjunto específico de linfocitos T, donde se regula al alza tras la activación. También se expresa en una variedad de tejidos, principalmente en células endoteliales y epiteliales.
El CD26/DPP4 ha sido implicado en la modulación de la activación y proliferación de células T, y las células T positivas para CD26/DPP4 se caracterizan por notables propiedades antitumorales, lo que las convierte en candidatas interesantes para inmunoterapias basadas en células T. Los datos actuales apuntan a un papel importante del CD26/DPP4 en el mantenimiento de la composición y función linfocitaria, la activación y coestimulación de células T, la generación de células T de memoria y los patrones de emigración tímica durante la inmunosenescencia.
La DPPIV está involucrada en la respuesta inmunitaria y en procesos inflamatorios no específicos, y su actividad reducida generalmente se asocia con un estado inmunitario deteriorado.
5.5 Metabolismo de péptidos opioides
La DPP-IV es la principal enzima responsable de la hidrólisis de ciertos dipéptidos en aminoácidos libres. Es una enzima de superficie celular presente en varios tipos de células, como las células endoteliales y el borde en cepillo de la mucosa intestinal, y está presente en forma soluble en el torrente sanguíneo. La DPP-IV se considera la principal enzima responsable de la escisión de la β-casomorfina-7 (BCM-7), ya que elimina selectivamente el dipéptido que contiene prolina (Pro61) en péptidos N-terminales.
Las gluteomorfinas y caseomorfinas son péptidos bioactivos formados durante la digestión incompleta del gluten y la caseína, respectivamente, y los estudios han demostrado que pueden interactuar con receptores opioides en el cerebro. Investigaciones adicionales indican que estos péptidos bioactivos pueden afectar negativamente al sistema nervioso central, y se han relacionado niveles anómalos con trastornos neurológicos, incluidos el TDA/TDAH, el autismo y la esquizofrenia.
6. Evidencia científica por área de uso
6.1 Apoyo digestivo e hidrólisis de proteínas
El rol más sólidamente establecido a nivel bioquímico para la suplementación exógena con DPPIV es la facilitación de la digestión de proteínas, particularmente de proteínas ricas en prolina como el gluten y la caseína.
El daño inflamatorio al epitelio intestinal en la enfermedad celíaca se asocia con una reducción de la actividad de las exopeptidasas del borde en cepillo, y esta pérdida enzimática probablemente exacerba la acumulación de péptidos de gluten.
La dipeptidil peptidasa IV y la dipeptidil carboxipeptidasa I han sido identificadas como las enzimas limitantes de la velocidad en la descomposición digestiva de los péptidos de gluten inmunodominantes, según se estimó a partir de la estructura peptídica residual y se confirmó mediante la suplementación con peptidasas exógenas. Una conclusión similar surgió también de estudios análogos con membrana del borde en cepillo de una biopsia intestinal humana.
Una revisión de 2025 publicada en una revista con revisión por pares examinó el diseño de terapias enzimáticas con exopeptidasas para la enfermedad celíaca. Se evaluó un enfoque novedoso de terapia enzimática que utiliza una combinación de dos exopeptidasas de acción en tándem (AMYNOPEP) para complementar la actividad enzimática intrínseca de los enterocitos del borde en cepillo intestinal, en cuanto a sus efectos sobre la degradación del péptido inmunodominante de gluten de 33 aminoácidos (33-mer) in vitro e in vivo. En un estudio clínico cruzado, se administraron a voluntarios sanos sin trastornos gastrointestinales péptidos 33-mer marcados con isótopos estables en presencia de diversos sustratos peptídicos y cargas calóricas, con y sin AMYNOPEP. Sin embargo, este estudio involucró una terapia combinada de exopeptidasas en lugar de un suplemento independiente de DPPIV, y los resultados específicos para la DPPIV sola en ensayos clínicos en humanos siguen siendo limitados.
Experimentos in vitro han demostrado que la enzima DPPIV purificada añadida a péptidos opioides derivados de alimentos estándar hidrolizó BCM (33.42% para 2 mM), soymorfina (83.81% para 2 mM) y gluteomorfina (45.73% para 2 mM). Estos son únicamente datos in vitro y no confirman directamente una eficiencia de hidrólisis equivalente en un entorno gastrointestinal humano vivo.
Una digestión más completa de las proteínas dietéticas con enzimas suplementarias que incluyan peptidasas específicas para prolina podría ser beneficiosa para condiciones asociadas con una descomposición proteica incompleta. Sin embargo, esta afirmación está respaldada en gran medida por evidencia in vitro y mecanicista, más que por ensayos clínicos aleatorizados y controlados robustos en humanos.
6.2 Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
Se ha demostrado citoquímicamente que la actividad de la dipeptidilpeptidasa IV (DPP IV) disminuye significativamente en los enterocitos de niños que padecen la enfermedad celíaca. Esta disminución se debe a que se reduce a la mitad el tiempo disponible para que los enterocitos expresen la DPP IV en sus membranas del borde en cepillo durante el desarrollo.
En modelos animales con diferente respuesta a la alimentación con gliadina, las actividades de la DPP IV y la lactasa disminuyeron en crías de rata, ratones nu/nu BALB/c y lechones, en comparación con controles alimentados con albúmina. La actividad de la DPP IV se vio afectada principalmente en el íleon de ratas y lechones alimentados con gliadina desde el nacimiento.
Los principales componentes tóxicos del gluten de trigo son una familia de proteínas ricas en Pro y Gln llamadas gliadinas, que son resistentes a la degradación en el tracto gastrointestinal y contienen varios epítopos estimuladores de células T. Se ha propuesto la suplementación peroral con peptidasas como estrategia terapéutica. Se considera que este enfoque ayuda a la digestión completa de péptidos inmunoestimulantes mediante la participación de prolil endopeptidasas bacterianas que tienen amplia tolerancia hacia péptidos que contienen prolina.
La DPP4 escinde péptidos que están sobrerrepresentados en los epítopos de gluten que se unen al haplotipo HLA DR3-DQ2; aunque aún no se ha establecido un vínculo causal directo, la actividad de la DPP4 intestinal disminuye en la fase aguda de la enfermedad celíaca.
Evaluación de la calidad de la evidencia: Si bien el fundamento mecanicista de la suplementación con DPPIV en la sensibilidad al gluten está bien respaldado por datos bioquímicos y en animales, no se han identificado ensayos grandes, aleatorizados y controlados con placebo que evalúen preparaciones de suplementos orales de DPPIV como agente único en la enfermedad celíaca o la sensibilidad al gluten no celíaca en la literatura revisada por pares consultada para este artículo. La evidencia sigue siendo preclínica y mecanicista.
6.3 Trastorno del espectro autista e hipótesis del exceso de opioides
Se sugirió que los péptidos opioides liberados durante la digestión de proteínas dietéticas como la caseína contribuyen al desarrollo del autismo, lo que llevó al planteamiento de la hipótesis del exceso de opioides en el autismo. Esta hipótesis examina el papel de la enzima prolina dipeptidil peptidasa-4 (DPPIV; EC 3.4.14.5) y su sustrato exógeno, la β-casomorfina-7 (BCM7), en la etiología del autismo.
Uno de los péptidos derivados de la leche más biológicamente activos es la β-casomorfina-7 (BCM7; YPFPGPI), liberada de la β-caseína bovina. La BCM7 tiene la capacidad de permear la barrera intestinal y podría inducir efectos biológicos a través de los receptores μ-opioides (MOR) en los sistemas inmunitario y nervioso. Se encontró que las BCM tienen un efecto inflamatorio en el sistema gastrointestinal y podrían contribuir a la etiología de la alergia alimentaria.
Se ha sugerido que la deficiencia de DPPIV y/o su menor actividad enzimática podrían ser posibles causas del aumento del nivel de opioides en pacientes con autismo. Un estudio piloto que midió los niveles plasmáticos de DPPIV encontró que los niveles plasmáticos de DPP IV eran más bajos en sujetos autistas que en los sujetos del grupo control.
Un estudio observacional determinó que la concentración de BCM7 en el suero era significativamente más alta, 1.6 veces, en el grupo con TEA que en los controles (p < 0.0001). También se encontró que la concentración de DPPIV era significativamente más alta en el suero de niños con TEA en comparación con el grupo control (p < 0.01), mientras que no se observaron diferencias significativas en la actividad enzimática de la DPPIV sérica entre los dos grupos de estudio.
A pesar de los hallazgos que sugieren que los péptidos opioides derivados de la leche y la DPPIV son factores potenciales en la determinación de la patogénesis del autismo, los estudios realizados aún son limitados y requieren mayor investigación. Para que los suplementos dietéticos resulten prometedores en la reducción de los efectos adversos de los opioides derivados de alimentos, esto debe estar respaldado por estudios in vivo sobre el uso de DPPIV en el cuerpo humano.
Evaluación de la calidad de la evidencia: La evidencia que vincula la baja actividad de DPPIV con el TEA es inconsistente y preliminar. Si bien algunos investigadores han concluido que los pacientes autistas tienen niveles más bajos de DPPIV plasmática que los controles, otros investigadores no encontraron ningún defecto en la DPPIV en la sangre de niños autistas. No se han identificado ensayos clínicos aleatorizados y controlados rigurosos de suplementación con DPPIV en el TEA con medidas de resultado conductual en las fuentes revisadas por pares consultadas para este artículo. La hipótesis del exceso de opioides en sí misma sigue siendo objeto de debate científico.
6.4 Péptidos inhibidores de la DPP-IV derivados de alimentos y salud metabólica
Existe un cuerpo de investigación paralelo y distinto sobre péptidos naturales derivados de alimentos que inhiben la actividad de la DPPIV (en contraposición al uso suplementario de la propia enzima DPPIV). En la última década se han desarrollado y comercializado en todo el mundo más de diez fármacos inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). Sin embargo, debido a los efectos adversos reportados de los inhibidores sintéticos de la DPP-IV, se han realizado esfuerzos por encontrar inhibidores de la DPP-IV de fuentes naturales. Se ha sugerido que componentes derivados de alimentos, como los hidrolizados de proteínas (péptidos), son inhibidores potenciales de la DPP-IV que pueden ayudar a manejar los niveles de glucosa en sangre.
Se han descubierto inhibidores de la DPP-IV en alimentos, preparaciones herbales, fuentes naturales y medicinas tradicionales chinas, incluidos compuestos fenólicos de mezclas de vino de mora azul y zarzamora, alcaloides del extracto de semilla de Castanospermum australe, y procianidinas de semilla de uva, todos los cuales han mostrado actividad inhibidora de la DPP-IV.
Un análisis in silico de proteínas de garbanzo identificó 290 y 275 péptidos inhibidores de la DPP-IV codificados en las secuencias completas de las proteínas legumina y provicilina. Tras la hidrólisis enzimática in silico, se liberó un total de 191 péptidos inhibidores de la DPP-IV de legumina y 190 de provicilina. Esta área de investigación es en gran medida in vitro e in silico; la traducción a reducciones clínicamente significativas de la glucosa en sangre en humanos requiere mayor confirmación.
6.5 Metabolismo óseo
La dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) desempeña un papel crucial en la descomposición de diversos sustratos. También tiene efectos en la vía de señalización de la insulina, contribuyendo a la resistencia a la insulina, y participa en procesos inflamatorios como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. Entre los efectos emergentes de la DPP-4 sobre el metabolismo óseo se incluye una relación inversa entre los niveles de actividad de la DPP-4 y la densidad mineral ósea, junto con un mayor riesgo de fracturas.
La influencia de la DPP-4 sobre el metabolismo óseo se produce a través del eje entero-endocrino-óseo, que involucra sustratos gastrointestinales de la DPP-4, incluidos el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y los péptidos similares al glucagón tipo 1 (GLP-1) y tipo 2 (GLP-2). Los estudios sugieren que dosis suprafisiológicas de GLP-2 exógeno tienen un efecto inhibidor significativo sobre la resorción ósea. El GIP destaca por su papel en la formación ósea.
Evaluación de la calidad de la evidencia: Los efectos de la modulación de la actividad de la DPP-4 sobre el metabolismo óseo se estudian principalmente en el contexto de los fármacos inhibidores farmacéuticos de la DPP-4, no de los suplementos enzimáticos dietéticos. Actualmente no se ha establecido evidencia directa de que la suplementación oral con la enzima DPPIV influya en el metabolismo óseo en humanos.
7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la DPPIV
- Sistema gastrointestinal: Sitio principal de acción de la DPPIV suplementaria; la enzima está activa en el borde en cepillo intestinal, facilitando la digestión de péptidos ricos en prolina que de otro modo resisten la descomposición enzimática completa.
- Sistema inmunitario: El CD26/DPP4 se expresa en varios tipos de células inmunitarias, incluidas las células T y NK, las células dendríticas y las células B activadas, desempeñando un papel en la vigilancia y regulación inmunitaria.
- Sistema endocrino/metabólico: El GLP-1 y el GIP desempeñan un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa al estimular la secreción de insulina de las células β pancreáticas e inhibir la liberación de glucagón. La DPP4 es una serina proteasa altamente específica que escinde selectivamente estas hormonas, provocando su inactivación. Así, la DPP4 desempeña un papel fundamental en la degradación del GLP-1 y el GIP, dificultando su capacidad para ejercer efectos hipoglucemiantes.
- Sistema nervioso central (indirecto): Se ha sugerido que la disminución de la actividad de la DPPIV gastrointestinal es una causa de la digestión inadecuada de caseínas y glutenos, y que las exorfinas resultantes muestran propiedades proinflamatorias. La "permeabilidad" tanto de la barrera intestinal como de la barrera hematoencefálica, observada en algunos pacientes autistas, podría facilitar el acceso de péptidos neuroactivos y antígenos derivados de alimentos al SNC, lo que podría tener consecuencias proinflamatorias y neuroconductuales.
- Sistema musculoesquelético: Los inhibidores de la DPP-4 tienen el potencial de disminuir la resorción ósea, aumentar la formación ósea y reducir la incidencia de osteoporosis y fracturas, aunque esto se estudia farmacológicamente y no a través de la suplementación enzimática.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas
Los suplementos orales de la enzima DPPIV están disponibles en forma de cápsulas y tabletas. La actividad enzimática se mide en Unidades DPPIV (DPPIV U), que reflejan la capacidad de la enzima para escindir el sustrato Gly-Pro-p-nitroanilida en condiciones estandarizadas. Una mezcla enzimática disponible comercialmente se ha formulado para incluir 500 unidades DPPIV por dosis.
El pH óptimo para la DPPIV derivada de A. oryzae es de 7.5, con un rango de estabilidad de 5.0 a 8.0, lo que sugiere que la enzima está activa en el entorno del intestino delgado, pero puede tener actividad reducida en el estómago altamente ácido. Las formulaciones con recubrimiento entérico o las estrategias de encapsulación se utilizan en ocasiones en suplementos enzimáticos para reducir la degradación gástrica, aunque las comparaciones clínicas específicas entre preparaciones de DPPIV recubiertas y sin recubrimiento no están bien establecidas en la literatura revisada por pares.
No se ha establecido una dosis terapéutica estandarizada y consensuada para los suplementos de DPPIV mediante ensayos clínicos aleatorizados. Las dosis citadas en los productos comerciales (típicamente en el rango de 500 Unidades DPPIV por porción, tomadas con las comidas) se basan en especificaciones del fabricante en lugar de estudios clínicos de determinación de dosis. Los investigadores que han evaluado la terapia con enzimas digestivas para la enfermedad celíaca han utilizado combinaciones de exopeptidasas, pero la información específica sobre la dosificación en unidades de DPPIV proveniente de ensayos controlados no está actualmente disponible en la literatura publicada revisada para este artículo.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones potenciales
9.1 Seguridad general de las preparaciones enzimáticas microbianas
El moho koji amarillo A. oryzae se ha utilizado tradicionalmente en Japón en alimentos fermentados como la salsa de soja, el miso y el sake, y su seguridad para el consumo humano ha sido verificada desde hace mucho tiempo. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) clasificó este hongo como Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS).
Existe un riesgo notable por inhalación relacionado con las preparaciones enzimáticas en polvo: la inhalación repetida de aerosoles o polvo de enzimas puede causar reacciones de tipo alérgico en individuos sensibilizados. Este riesgo es principalmente ocupacional (manipulación de polvos enzimáticos a granel), más que una preocupación para los consumidores que toman suplementos encapsulados.
9.2 Enfermedad celíaca — limitación crítica
Las preparaciones suplementarias de la enzima DPPIV no son tratamientos aprobados para la enfermedad celíaca y no deben usarse como sustituto de una dieta estricta sin gluten. Se ha identificado un fragmento relativamente grande de gliadina resistente a la degradación por enzimas digestivas, y la evidencia in vitro actual sugiere que la DPPIV por sí sola es insuficiente para degradar por completo todos los péptidos de gliadina inmunogénicos. La destrucción completa de los epítopos inmunodominantes requiere una combinación de actividades exopeptidasa y endopeptidasa.
9.3 Distinción conceptual importante: suplemento frente a inhibidores farmacéuticos de la DPP-4
En el ámbito farmacéutico, los inhibidores de la DPP-IV (que no deben confundirse con los suplementos enzimáticos) son una clase de fármacos utilizados en el manejo de la diabetes tipo 2. Estos fármacos inhiben la descomposición de las hormonas incretinas, ayudando a regular el azúcar en sangre al aumentar la secreción de insulina y disminuir los niveles de glucagón. Aunque este es un mecanismo diferente al del papel digestivo de la enzima suplementaria, destaca la importancia metabólica más amplia de la DPP-IV. Un suplemento dietético de la enzima DPPIV añade la enzima a la luz intestinal para ayudar en la digestión; no inhibe la enzima endógena. Ambas categorías no deben confundirse.
Se ha reportado que los fármacos inhibidores sintéticos de la DPP-IV tienen algunos efectos adversos, incluidos efectos adversos gastrointestinales, reacciones alérgicas, efectos secundarios relacionados con la piel y trastornos musculoesqueléticos. Estos efectos adversos son propiedades de los fármacos inhibidores farmacéuticos y no son directamente aplicables a los suplementos enzimáticos digestivos orales.
9.4 Consideraciones sobre la modulación inmunitaria
El CD26/DPP4 desempeña un papel integral en el sistema inmunitario, particularmente en la activación de células T. La inhibición de la DPP4 podría, por lo tanto, representar un arma de doble filo: además del beneficio metabólico, los efectos inmunológicos asociados de la inhibición prolongada de la DPP4 sobre procesos regulatorios como la homeostasis y maduración de las células T son motivo de preocupación. Esta consideración se aplica principalmente a los inhibidores farmacéuticos de la DPP-4 a concentraciones sistémicas de fármaco, más que a los suplementos enzimáticos orales que actúan localmente en la luz intestinal. No obstante, los amplios roles sistémicos del sistema enzimático endógeno DPP-4/CD26 subrayan la complejidad biológica de este blanco.
9.5 Biología del cáncer — conocimiento contextual
La DPP-4 se caracteriza como un antígeno de diferenciación de células T (CD26) y desempeña un papel multifuncional mediante su acción enzimática y no enzimática. La DPP-4 escinde muchas sustancias, no solo hormonas incretinas; los inhibidores de la DPP-4 potencialmente aumentan muchos factores de crecimiento y quimiocinas que podrían inducir la progresión del cáncer. La DPP-4 tiene numerosos roles fundamentales en la función inmunitaria, la inflamación y la respuesta antioxidante. Los efectos pleiotrópicos de los inhibidores de la DPP-4 no siempre serían favorables, especialmente en pacientes con cáncer. Nuevamente, estas preocupaciones son específicas de la inhibición farmacológica de la DPP-4 sistémica, no de la suplementación enzimática digestiva oral.
9.6 Vacíos en la evidencia
Hasta donde indican las fuentes revisadas para este artículo, no se dispone de datos de seguridad exhaustivos provenientes de ensayos clínicos aleatorizados que evalúen específicamente los suplementos enzimáticos orales de DPPIV, incluido su potencial para afectar la actividad sistémica de la DPPIV, el metabolismo de las incretinas o la función inmunitaria. La mayoría de los supuestos de seguridad para las preparaciones suplementarias de DPPIV se basan en el estatus GRAS de Aspergillus oryzae como fuente de fermentación y en el historial general de seguridad de las preparaciones de enzimas digestivas administradas por vía oral.
10. Resumen de la calidad de la evidencia
- Bien establecido (bioquímica/preclínico): La especificidad enzimática de la DPPIV por los péptidos que contienen prolina; su papel como enzima limitante de la velocidad en la digestión de gluten/caseína; sus roles fisiológicos endógenos en el metabolismo de las incretinas y la señalización inmunitaria.
- Respaldado por datos observacionales e in vitro: Reducción de la actividad intestinal de DPPIV en la enfermedad celíaca; reducción de la DPPIV plasmática en algunas cohortes de autismo; hidrólisis in vitro de péptidos opioides derivados de alimentos por la DPPIV suplementaria.
- Preliminar / únicamente mecanicista: El beneficio clínico de la suplementación oral con la enzima DPPIV para la enfermedad celíaca, la sensibilidad al gluten, el TEA o la salud metabólica; faltan ensayos clínicos aleatorizados y controlados robustos.
- No establecido para la suplementación enzimática: Efectos óseos, efectos inmunitarios sistémicos, o reducción directa de la glucosa a partir de preparaciones dietéticas de DPPIV (distintas de los inhibidores farmacéuticos).
Referencias
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