Salidrósido: un artículo de referencia integral
1. Identidad y caracterización química
1.1 Nomenclatura y estructura química
El salidrósido se denomina químicamente 2-(4-hidroxifenil)etil-beta-D-glucósido, con fórmula molecular C17H20O7 y una masa molecular relativa de 300.3. Se clasifica como un glucósido fenólico ampliamente presente en plantas del género Rhodiola. El compuesto también se conoce en la literatura científica por varios sinónimos, incluyendo p-hidroxifeniletil-O-β-D-glucopiranósido y rodioloside. El salidrósido (p-hidroxifeniletil-O-β-D-glucopiranósido) y su metabolito aglicona, el p-tirosol, son dos de los principales fenoles presentes en el género Rhodiola.
La estructura química del salidrósido, como uno de los principales compuestos bioactivos de los extractos de Rhodiola rosea, contiene grupos hidroxilo fenólicos y enlaces insaturados. El salidrósido, un glucósido fenilpropanoide, es el principal componente activo presente en todas las especies de Rhodiola.
1.2 Fuentes botánicas
Rhodiola es un género de planta suculenta perenne de la familia Crassulaceae que produce flores de colores que van del amarillo al rojo. Con más de doscientas especies en total, Rhodiola está muy extendida en lugares de gran altitud, como las regiones montañosas de países asiáticos y europeos. Su hábitat incluye el suroeste de China, India, Pakistán y Corea del Norte, así como Rusia, Europa (especialmente los Alpes) y América.
Las principales fuentes de salidrósido entre las plantas de Rhodiola son Rhodiola sachalinensis, Rhodiola rosea, Rhodiola tibetica y Rhodiola de gran tamaño. También se ha encontrado una gran cantidad de salidrósido en Ligustrum lucidum. Además, se ha identificado salidrósido en las hojas de Salix triandra L. y en la corteza de sauce, en las hojas de Vaccinium vitis-idaea L. y en Veronica minor.
Una distinción práctica clave es que el salidrósido se encuentra en numerosas especies de Rhodiola, mientras que las rosavinas son exclusivas de Rhodiola rosea. El salidrósido puede encontrarse en todas las especies de Rhodiola con concentraciones que van de 1.3 a 11.1 mg/g.
El origen biosintético del salidrósido está bien caracterizado a nivel molecular. La vía biosintética del salidrósido en Rhodiola rosea se describió en 2018. Rhodiola contiene una 4-hidroxifenilacetaldehído (4-HPAA) sintasa dependiente de fosfato de piridoxal que convierte la tirosina en 4-HPAA, la cual se reduce posteriormente a tirosol mediante la 4-HPAA reductasa. La glucosilación posterior del tirosol produce salidrósido.
1.3 Otros constituyentes clave de Rhodiola
El salidrósido es uno de varios marcadores bioactivos reconocidos en Rhodiola rosea. Las muestras de órganos subterráneos de Rhodiola rosea se han evaluado en función del contenido de derivados de tirosol (salidrósido y su aglicona, el tirosol), así como de rosavinas (derivados del alcohol cinámico trans, incluyendo rosavina, rosarina, rosina y alcohol cinámico trans). El amplio espectro de actividad biológica de R. rosea se atribuye a sus principales feniletanos y fenilpropanoides: rosavina, salidrósido, rosina, alcohol cinamílico y tirosol.
1.4 Formas y preparaciones comunes
Los extractos de raíces y rizomas de R. rosea se comercializan principalmente en forma de tabletas o cápsulas para administración oral. En Europa, el Comité de Medicamentos a Base de Plantas (HMPC) proporciona una monografía para R. rosea que exige una relación droga-extracto de 1.5–5:1, utilizando etanol al 67–70% como solvente de extracción. Los productos se estandarizan en función del contenido de salidrósido y rosavina para garantizar la eficacia terapéutica.
Un avance importante en la producción de salidrósido es el surgimiento de formas bioingenierizadas o derivadas de fermentación. Investigaciones in vitro han examinado el salidrósido bioingenierizado, idéntico al natural, en cuanto a su potencial de interacción farmacológica. Estudios que utilizaron Rhodiola rosea, la cual contiene una mezcla compleja de fitoquímicos, reportaron algunos hallazgos de interacción fármaco-fármaco (IFF), y la variación y multiplicidad de los constituyentes presentes en los productos de Rhodiola es motivo de preocupación para evaluar con precisión el riesgo de IFF. Se examinaron los efectos del salidrósido bioingenierizado sobre el potencial de inhibición de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 utilizando microsomas hepáticos humanos, el potencial de inducción sobre las enzimas CYP en hepatocitos humanos criopreservados, el potencial inhibitorio contra la MAO-A y la MAO-B humanas, y el potencial inhibitorio del transporte de captación de OATP utilizando células HEK293 transfectadas.
Se recomienda el material de origen proveniente de plantas cultivadas; el material recolectado en estado silvestre está incluido en el Apéndice II de CITES desde 2023.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Registro etnofarmacológico transcultural
Desde la creencia empírica hasta los estudios de investigación, Rhodiola ha atravesado una larga historia de descubrimiento y se ha utilizado como medicina tradicional en muchos países y regiones para tratar el mal de altura, la anoxia, resistir el estrés o la fatiga, y para promover la longevidad.
Ya en el año 200 d.C., Rhodiola fue documentada como planta medicinal en textos médicos tanto tibetanos como chinos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El salidrósido ha sido identificado como uno de los compuestos más potentes aislados de diversas plantas de Rhodiola, las cuales se han utilizado durante mucho tiempo como adaptógenos en la medicina tradicional china.
Rhodiola rosea (Crassulaceae), que crece ampliamente en el norte de Europa, América del Norte y Siberia, se ha utilizado desde la antigüedad para aliviar el estrés, la fatiga y los trastornos mentales y físicos.
2.2 Preparaciones y usos en los sistemas tradicionales
Las especies de Rhodiola son conocidas como medicina tradicional en países de Asia y Europa del Este para mantener la salud general y se consideran una fuente de adaptación a los desafíos ambientales. Se ha utilizado como adaptógeno en personas con trabajo de alta intensidad, así como en algunas profesiones especiales, incluyendo atletas, montañistas, pilotos y astronautas, para mejorar la capacidad del cuerpo de adaptarse a circunstancias adversas.
Rhodiola es una hierba floral perenne, que crece principalmente en el Himalaya, el noroeste de Asia, América del Norte y otras regiones alpinas. Se la conoce como el "ginseng de meseta" (Panax ginseng) por su tenaz vitalidad y su resistencia a las condiciones de hipoxia.
El salidrósido es un constituyente de la planta medicinal tradicional Rhodiola rosea L., que se ha utilizado para aumentar la resistencia física y la resistencia a la depresión, entre otros usos.
2.3 Reconocimiento regulatorio del uso tradicional
Con base en los estudios y datos clínicos acumulados, la monografía comunitaria de plantas medicinales de la EMA sobre Rhodiola rosea L., rhizoma et radix (EMA/HMPC/232091/2011) aprobó su uso para el alivio temporal de los síntomas asociados con el estrés, como la fatiga, el agotamiento y la ansiedad leve, únicamente como uso tradicional. La Agencia Europea de Medicamentos publicó una monografía herbal revisada sobre el rizoma y la raíz de Rhodiola rosea en marzo de 2024 (EMA/HMPC/24177/2023), la cual refleja la evaluación regulatoria más completa realizada hasta la fecha sobre esta planta en Europa.
Rhodiola rosea L. figura oficialmente en la Farmacopea de los Estados Unidos y está incluida en las farmacopeas de varios países de la Unión Económica Euroasiática, como Rusia y Bielorrusia, donde se utiliza en la medicina oficinal.
3. Principales constituyentes y mecanismos de acción
3.1 Actividad antioxidante
La estructura química del salidrósido, que contiene grupos hidroxilo fenólicos y enlaces insaturados, permite que estos compuestos sean eficaces para eliminar las especies reactivas de oxígeno (ROS). El salidrósido es capaz de aumentar la expresión de enzimas antioxidantes (por ejemplo, la glutatión peroxidasa, GPx) y activar las vías del factor nuclear eritroide 2 relacionado 2 (Nrf2) en ratas para proteger contra la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y revertir el daño en el ADN inducido por rayos ultravioleta B en células HaCaT.
3.2 Activación de la vía AMPK
Se ha demostrado que el salidrósido estimula la captación de glucosa en las células del músculo esquelético al activar la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). Un estudio informó que el salidrósido mejoró la resistencia a la insulina mediante la activación de una vía AMPK/PI3K/AKT/GSK3β. Bajo estímulos diabéticos, el salidrósido suprimió la producción de especies reactivas de oxígeno y restauró el potencial de membrana mitocondrial al reducir la expresión de NOX2 e inhibir la cascada apoptótica JNK-caspasa 3, protegiendo así la supervivencia de las células β. El estrés oxidativo asociado a la diabetes también activó FOXO1 y desencadenó la exclusión nuclear de PDX1, lo que resultó en disfunción de las células β. Esto fue revertido por el salidrósido mediante la activación de AMPK-AKT, lo que inhibió FOXO1 y recuperó la localización nuclear de PDX1.
3.3 HIF-1α y vías de hipoxia
El salidrósido puede estimular la acumulación del factor inducible por hipoxia (HIF)-1α en condiciones de hipoxia, disminuir el daño celular inducido por hipoxia y proteger a los cardiomiocitos de la lesión por hipoxia/reoxigenación, lo que indica el potencial del salidrósido en el combate del daño por hipoxia. El salidrósido es un compuesto fenólico ampliamente encontrado y extraído de los rizomas y tubérculos de las plantas de Rhodiola. En comparación con otros adaptógenos de la medicina tradicional, el salidrósido tiene un valor único en la lucha contra la hipoxia, la oxidación y la inflamación. Por ejemplo, el astragalósido y el ginsenósido ejercen un efecto antihipoxia indirecto al mejorar la función inmunitaria del cuerpo y la función cardíaca. El salidrósido puede estimular directamente la producción de eritropoyetina, mejorando así la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre y aliviando eficazmente el daño por hipoxia.
3.4 Señalización neuroprotectora
El salidrósido no solo inhibe el daño oxidativo en el cerebro y alivia la neuroinflamación, sino que también reduce la producción y agregación de Aβ y atenúa la neurotoxicidad y la muerte celular inducidas por Aβ, mejorando así el aprendizaje, la memoria y los déficits cognitivos. Los mecanismos subyacentes pueden involucrar las vías de señalización IR-AMPK-AKT/CREB, MAPK, PI3K-AKT, Nrf2/HO-1, NAMPT-NAD+-SIRT1, TLR4/AKT, NLRP3-ASC-caspasa-1, SIRT1-NF-κB, BACE1 y caspasa-3/caspasa-9.
En modelos de enfermedad de Parkinson, el salidrósido atenuó notablemente la disminución de la viabilidad celular inducida por MPP+/MPTP, acompañada de disminuciones en el contenido de especies reactivas de oxígeno (ROS), malondialdehído (MDA) y 8-hidroxi-desoxiguanosina (8-OHdG), así como de aumentos en los niveles de superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT), glutatión peroxidasa (GSH-Px) y glutatión (GSH). Mejoró considerablemente el desempeño conductual y previno la reducción severa del número de neuronas positivas para TH en la sustancia negra. El salidrósido incrementó la translocación nuclear de DJ-1 y Nrf2 y la translocación mitocondrial de DJ-1, junto con la activación del complejo I.
3.5 Mecanismos antiinflamatorios y antiapoptóticos
El salidrósido puede mejorar la supervivencia celular y la angiogénesis mientras suprime el estrés oxidativo y la inflamación, por lo que se ha considerado un compuesto potencial para el tratamiento de la isquemia y las lesiones isquémicas.
El salidrósido tiene efectos beneficiosos sobre la aterosclerosis a través de múltiples vías. Estas incluyen el efecto regulador del salidrósido sobre la aterosclerosis mediante la protección contra la disfunción endotelial, la supresión de la activación y polarización de macrófagos, la inhibición de la proliferación de células del músculo liso vascular (CMLV), el ajuste del metabolismo lipídico, la atenuación de la agregación plaquetaria y la modulación de la microbiota intestinal.
3.6 SIRT1 y función mitocondrial
En neurociencia, el salidrósido demuestra efectos neuroprotectores, antioxidantes, antiapoptóticos y antiinflamatorios, los cuales se asocian con la mejora de las funciones de aprendizaje y memoria, la protección de sinapsis dañadas, la reducción de la apoptosis neuronal y la preservación de la función mitocondrial.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Adaptación al estrés y efectos antifatiga
Estado tradicional/regulatorio: Como se mencionó anteriormente, el HMPC de la EMA ha reconocido a Rhodiola rosea (la principal fuente de salidrósido) para la indicación de uso tradicional de alivio temporal de la fatiga relacionada con el estrés, el agotamiento y la ansiedad leve. Esta clasificación refleja una designación de uso tradicional en lugar de un uso medicinal bien establecido, lo que significa que los datos clínicos de apoyo, aunque presentes, aún no se consideran suficientes para esta última categoría según la legislación farmacéutica europea.
Evidencia en humanos: Aunque se ha investigado el extracto de Rhodiola rosea y su constituyente clave, el salidrósido, los datos en humanos son limitados. El salidrósido ha demostrado efectos neuroprotectores y anticancerígenos in vitro. Los datos en animales sugieren beneficios sobre la función cognitiva, pero se determinó que la mayoría de los estudios tienen un alto riesgo de sesgo. En humanos, datos preliminares sugieren que la suplementación con rhodiola podría mejorar la resistencia física y el rendimiento mental, y reducir la fatiga y el estrés. Otros estudios pequeños sugieren que podría mejorar los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada y de la depresión leve a moderada.
En el año 2000, V. Darbinyan et al. realizaron un estudio cruzado doble ciego para investigar los efectos de un extracto estandarizado de R. rosea (SHR-5), administrado como tratamiento repetido de dosis baja, sobre el rendimiento mental de médicos sanos durante turnos nocturnos. El experimento duró dos semanas. Los resultados mostraron que las puntuaciones de fatiga se redujeron y que la capacidad cognitiva y el rendimiento mental general mejoraron en comparación con el placebo.
En una prueba de rendimiento de ejercicio de resistencia, 24 voluntarios sanos tratados con 100 mg de extracto de R. rosea (que contenía 3% de rosavina + 1% de salidrósido) mostraron aumentos significativos en el tiempo hasta el agotamiento, VO2, VCO2, la producción máxima de O2 y la producción máxima de CO2.
Nota de limitación: La mayor parte de la evidencia en humanos todavía proviene de extractos de Rhodiola, no de salidrósido aislado. Esta es una distinción crítica: la evidencia clínica del extracto de la planta original —que contiene salidrósido junto con rosavinas y otros compuestos— no puede atribuirse directamente al salidrósido como compuesto aislado. La opinión predominante es que los efectos de Rhodiola surgen de una sinergia de múltiples compuestos en lugar de un único "ingrediente activo". Es probable que los extractos completos de Rhodiola rosea reflejen mejor los efectos combinados de ambos compuestos, mientras que el salidrósido aislado podría actuar a través de mecanismos más limitados.
4.2 Función cognitiva y fatiga mental
El salidrósido proveniente de Rhodiolae Crenulatae Radix Et Rhizoma se utiliza como adaptógeno en el norte de Europa y Rusia, y como hierba tradicional en China. Los estudios han demostrado que puede mejorar la atención en la función cognitiva durante la fatiga.
Numerosos estudios han revelado que el salidrósido exhibe actividades neuroprotectoras, incluyendo efectos antienfermedad de Alzheimer, antienfermedad de Parkinson, antienfermedad de Huntington, antiaccidente cerebrovascular y antidepresivos; también es útil para mejorar la función cognitiva, tratar la adicción y prevenir la epilepsia.
Fortaleza de la evidencia: Ha habido pocos ensayos clínicos sobre el efecto beneficioso del salidrósido en la población general, y la dosis clínica más eficaz no está clara. La mayoría de los hallazgos disponibles sobre la protección cognitiva provienen de modelos preclínicos (in vitro y en animales). La extrapolación a resultados en humanos requiere más ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados con salidrósido como intervención aislada.
4.3 Estado de ánimo y depresión
Estudios pequeños sugieren que las preparaciones de Rhodiola podrían mejorar los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada y de la depresión leve a moderada. La monografía de la EMA cita el uso tradicional para la fatiga relacionada con el estrés y la ansiedad leve.
La evidencia emergente indica que el salidrósido posee un amplio espectro de propiedades farmacológicas, incluyendo actividades sobre el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central, actividades antihipoxia, antifatiga y antienvejecimiento, actividad anticancerígena, actividad antiinflamatoria, actividad antioxidante, actividades antivirales y de estimulación inmune, actividad antidiabética y actividad antiosteoporótica.
Fortaleza de la evidencia: La evidencia para la depresión y la ansiedad sigue siendo preliminar. La mayoría de los datos disponibles provienen de estudios con extractos estandarizados de Rhodiola rosea en poblaciones pequeñas, o de modelos animales. Los datos en humanos específicamente sobre el salidrósido aislado en trastornos del estado de ánimo son escasos.
4.4 Sistema cardiovascular
Según la Materia Médica Práctica Moderna, R. rosea L. tiene los siguientes efectos: efecto inhibitorio central, efecto antifatiga, promoción de la función cardiovascular, efecto antiinflamatorio, efecto hipoglucemiante, efecto antiperoxidante y efecto antirradiación.
Los estudios acumulados muestran que el salidrósido desempeña un papel protector al suprimir los factores de riesgo cardiovascular y el desarrollo de la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular y la hipertensión pulmonar.
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica es actualmente la principal causa de muerte en el mundo. Su base fisiopatológica incluye la disfunción endotelial, la activación de macrófagos, la proliferación de células del músculo liso vascular (CMLV), el metabolismo lipídico, la agregación plaquetaria y los cambios en la microbiota intestinal. El salidrósido tiene efectos beneficiosos sobre la aterosclerosis a través de múltiples vías.
El salidrósido tiene la capacidad de remodelar directamente la microbiota intestinal y también la influye indirectamente al reducir la inflamación, mejorar la integridad de la capa mucosa y del intestino, promover respuestas inmunitarias apropiadas y aumentar la producción de péptidos antimicrobianos.
Fortaleza de la evidencia: El conjunto de evidencia cardiovascular sobre el salidrósido es extenso, pero consiste abrumadoramente en datos de cultivo celular in vitro y de modelos animales. Actualmente no existen ensayos clínicos aleatorizados de gran tamaño en humanos que demuestren una reducción de eventos cardiovasculares con la suplementación de salidrósido. En modelos animales, el salidrósido ha mostrado efectos protectores en la cardiopatía isquémica, la aterosclerosis y la hipertensión pulmonar. Parece reducir el estrés oxidativo en los vasos sanguíneos, mejorar la función endotelial y limitar la muerte celular tras la restricción del flujo sanguíneo. Estas acciones podrían ayudar a preservar el tejido cardíaco después de la isquemia y a retardar el desarrollo de placas en las arterias. Hasta el momento, no hay ensayos clínicos de gran tamaño que demuestren una reducción de eventos cardiovasculares.
4.5 Neuroprotección: enfermedad de Alzheimer y de Parkinson
El salidrósido no solo inhibe el daño oxidativo en el cerebro y alivia la neuroinflamación, sino que también reduce la producción y agregación de Aβ y atenúa la neurotoxicidad y la muerte celular inducidas por Aβ, mejorando así el aprendizaje, la memoria y los déficits cognitivos. Los mecanismos subyacentes pueden involucrar múltiples vías de señalización. El salidrósido ha mostrado un gran potencial como agente adyuvante para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y el deterioro cognitivo, por lo que podría ser un agente terapéutico potencial para el tratamiento o la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
Se ha observado la regulación del eje microbiota-intestino-cerebro por parte del salidrósido en el contexto del modelo de enfermedad de Alzheimer. Ha mostrado eficacia en modelos de enfermedades neurodegenerativas y deterioro cognitivo, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, así como en modelos de depresión y ansiedad.
Las futuras investigaciones deberían centrarse en optimizar los métodos de administración para mejorar la biodisponibilidad en el sistema nervioso central, seguir dilucidando los mecanismos moleculares y llevar a cabo ensayos clínicos bien diseñados para confirmar la eficacia terapéutica y la seguridad en trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos.
Fortaleza de la evidencia: Los datos neuroprotectores sobre el salidrósido en la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson existen principalmente en modelos preclínicos (cultivo celular y roedores). Ningún ensayo clínico en humanos ha confirmado hasta ahora estos efectos para el salidrósido específicamente como compuesto aislado en pacientes diagnosticados.
4.6 Enfermedad isquémica (accidente cerebrovascular, isquemia cardíaca)
El salidrósido puede mejorar la supervivencia celular y la angiogénesis mientras suprime el estrés oxidativo y la inflamación, por lo que se ha considerado un compuesto potencial para el tratamiento de la isquemia y las lesiones isquémicas. La investigación destaca avances del salidrósido en el tratamiento de enfermedades isquémicas, como la isquemia cerebral, la cardiopatía isquémica, la isquemia hepática, la lesión renal aguda isquémica y la isquemia de extremidades inferiores.
El salidrósido ha mostrado potencial como agente neuroprotector para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Se ha comprobado que reduce el infarto cerebral, previene el edema cerebral y mejora la función neurológica. Los efectos neuroprotectores del salidrósido se atribuyen a su capacidad de inhibir la excitotoxicidad, el estrés oxidativo, la inflamación, la apoptosis y el daño a la barrera hematoencefálica.
El salidrósido ejerce potentes efectos terapéuticos sobre el accidente cerebrovascular isquémico en modelos experimentales, tanto in vitro como in vivo, debido a su neuroprotección, disminuyendo significativamente el tamaño del infarto, previniendo el edema cerebral y mejorando la función neurológica. Los mecanismos subyacentes involucran la antioxidación, la antiinflamación y la antiapoptosis mediante la regulación de múltiples vías de señalización y moléculas clave, como NF-κB, TNF-α y la vía PI3K/Akt.
Fortaleza de la evidencia: Limitada a modelos preclínicos. No se han publicado ensayos clínicos en humanos específicamente sobre el salidrósido en el accidente cerebrovascular isquémico o la isquemia cardíaca, según la literatura más reciente.
4.7 Diabetes y enfermedades metabólicas
Existen solo unos pocos informes sobre los efectos hipoglucemiantes del salidrósido, los cuales se centran en mejorar la sensibilidad a la insulina. Por ejemplo, se ha demostrado que el salidrósido estimula la captación de glucosa en las células del músculo esquelético al activar la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). Un estudio informó que el salidrósido mejoró la resistencia a la insulina mediante la activación de una vía AMPK/PI3K/AKT/GSK3β.
En estudios con modelos animales, el salidrósido redujo drásticamente los niveles de glucosa en sangre y de insulina sérica, y alivió la resistencia a la insulina. También se ha demostrado que el salidrósido protege a los cardiomiocitos del daño oxidativo mediante la activación de la vía PI3K/Akt y que estimula la captación de glucosa en las células del músculo esquelético al activar la AMPK.
Fortaleza de la evidencia: Al igual que con la evidencia cardiovascular, los efectos antidiabéticos del salidrósido están establecidos a nivel preclínico (cultivo celular y modelos de roedores). No existen ensayos en humanos a gran escala publicados que demuestren la eficacia glucémica del salidrósido como compuesto aislado.
4.8 Rendimiento físico y ejercicio
Un estudio reciente en humanos, utilizando salidrósido aislado, examinó el rendimiento en ejercicio de resistencia y de alta intensidad. En ese ensayo, adultos activos y sanos tomaron 60 mg/día de salidrósido bioingenierizado durante un período corto. Los resultados sugirieron una mejora en la utilización de oxígeno y una reducción de los marcadores de daño muscular inducido por el ejercicio, sin reportarse eventos adversos graves. Aunque prometedor, un solo ensayo no es suficiente para definir beneficios clínicos amplios.
En una prueba de rendimiento de ejercicio de resistencia diseñada por separado, 24 voluntarios sanos tratados con 100 mg de extracto de R. rosea (que contenía 3% de rosavina + 1% de salidrósido) mostraron aumentos significativos en el tiempo hasta el agotamiento, VO2, VCO2, la producción máxima de O2 y la producción máxima de CO2.
En humanos, datos preliminares sugieren que la suplementación con rhodiola podría mejorar la resistencia física y el rendimiento mental, y reducir la fatiga y el estrés.
Fortaleza de la evidencia: Preliminar en humanos. La evidencia relacionada con el ejercicio existe para extractos estandarizados de Rhodiola (que contienen salidrósido junto con otros compuestos) a nivel de ensayos pequeños. Los estudios que utilizan salidrósido aislado en humanos son muy limitados en número y escala.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
Con base en la investigación preclínica publicada y, en menor medida, en la investigación clínica, los sistemas corporales y las áreas de salud más investigados en relación con el salidrósido incluyen:
- Sistema nervioso central: Neuroprotección, efectos antifatiga y antidepresivos, función cognitiva, protección contra el Alzheimer, contra el Parkinson y contra el accidente cerebrovascular.
- Sistema cardiovascular: Cardioprotección en la isquemia, actividad antiaterosclerótica, efectos antihipertensivos en modelos de hipertensión pulmonar, protección endotelial.
- Sistema endocrino y metabólico: Sensibilización a la insulina, metabolismo de la glucosa, efectos antidiabéticos en modelos preclínicos.
- Sistema musculoesquelético: Efecto antifatiga en el ejercicio, reducción del daño oxidativo inducido por el ejercicio.
- Sistema inmunológico: Actividad inmunoestimulante y antiinflamatoria.
- Oncología (preclínica): Actividad anticancerígena documentada in vitro.
- Respiratorio: Protección contra la fibrosis pulmonar (modelo animal), hipertensión pulmonar.
- Microbiota intestinal: Evidencia emergente sobre la modulación de la composición microbiana intestinal con efectos sistémicos secundarios.
Se han identificado varios mecanismos moleculares potencialmente responsables de la resistencia al estrés, el antienvejecimiento y los efectos anticancerígenos observados de los extractos de Rhodiola rosea y sus compuestos activos, tanto en sistemas de cultivo celular in vitro como en modelos animales in vivo. Los mecanismos biológicos de los compuestos activos individuales presentan tanto similitudes como diferencias respecto a los de los extractos completos de Rhodiola rosea. Los extractos de Rhodiola rosea y su principal compuesto bioactivo, el salidrósido, parecen tener efectos multidireccionales.
6. Farmacocinética
En condiciones normales, el salidrósido se absorbe rápidamente tras su administración oral, alcanzando la concentración máxima dentro de 0.5 a 1 hora, y se distribuye ampliamente en varios órganos del cuerpo humano, se metaboliza principalmente en el hígado y finalmente se excreta a través de los riñones. El tirosol es el metabolito primario del salidrósido en el cuerpo humano, y posee actividades farmacológicas como antiinflamatoria, inmunorreguladora, anticancerígena y neuroprotectora.
El salidrósido se absorbe rápidamente tras su administración oral. Sin embargo, debido a su rápido metabolismo y eliminación, su biodisponibilidad oral es de solo aproximadamente el 20%, lo que limita su aptitud farmacológica.
La absorción del salidrósido está influenciada por vías de transporte, incluyendo la participación del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT1) en el transporte activo. La inhibición competitiva durante el transporte puede limitar la absorción. Se distribuye principalmente en el hígado y en órganos con alto flujo sanguíneo. También se observa una distribución eficiente en tejidos como el graso, el músculo esquelético, el ovario y el testículo. El hígado es el principal sitio de metabolismo del salidrósido, con reacciones de fase I y fase II.
Los glucósidos fenólicos tienen el potencial de sufrir desglucosilación, dando lugar a metabolitos aglicona in vivo. Las formas glucosídicas son hidrolizadas por β-glucosidasas a las formas aglicona en el yeyuno, y las formas aglicona liberadas son absorbidas de forma intacta por el intestino o metabolizadas aún más por la microflora intestinal en varios otros productos antes de la absorción.
En términos farmacocinéticos, aunque muestra una absorción y eliminación rápidas, la biodisponibilidad del salidrósido se eleva bajo ciertas condiciones no fisiológicas. El compuesto y su metabolito (tirosol) son capaces de distribuirse al tejido cerebral, y el tirosol mantiene allí un nivel de concentración más alto.
Estudios farmacocinéticos en ratas han encontrado semividas de eliminación plasmática cortas para el salidrósido. Tras la administración intravenosa de dosis de 7.5, 15 y 30 mg/kg en ratas, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una semivida corta de aproximadamente 1 hora, y los datos sugirieron una farmacocinética lineal entre las tres dosis.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
Es importante señalar que la gran mayoría de la evidencia de dosificación clínica involucra extractos estandarizados de Rhodiola rosea (los cuales están estandarizados en función del contenido de salidrósido) más que al salidrósido aislado. Las dosis de salidrósido aislado en estudios en humanos son muy limitadas.
- Según la monografía comunitaria de plantas medicinales EMA/HMPC, la preparación herbal especificada para Rhodiola rosea es un extracto seco con una relación droga-extracto de 1.5–5:1, utilizando etanol al 67–70% v/v como solvente de extracción, formulado en formas farmacéuticas sólidas de uso oral.
- En un estudio de ejercicio en humanos, se administraron 100 mg de extracto de R. rosea estandarizado para contener 3% de rosavina y 1% de salidrósido a voluntarios sanos.
- En un ensayo en humanos utilizando salidrósido aislado, adultos activos y sanos recibieron 60 mg/día de salidrósido bioingenierizado.
- Una dosis recomendada, reportada por el fabricante, de salidrósido puro (forma bioingenierizada) es de 60 mg/día.
- El contenido de salidrósido puede variar según el tipo de suplemento a base de Rhodiola (entre 0.5 y 3%).
- Se examinó la recuperación tras el ejercicio en sujetos no entrenados tratados con 340 mg de RHODAX (una preparación que contiene 30 mg de las sustancias activas del extracto de R. rosea) dos veces al día durante 30 días antes y 6 días después de un ejercicio físico agotador.
La monografía de la EMA se aplica a extractos estandarizados para uso tradicional; ninguna dosis terapéutica oficial de salidrósido como compuesto único aislado ha sido establecida por un organismo regulador importante. Los regímenes de dosificación identificados en la investigación en humanos siguen basándose en ensayos pequeños o preliminares.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
8.1 Perfil general de seguridad
La evidencia emergente indica que el salidrósido es un fármaco prometedor y adaptado al medio ambiente, con baja toxicidad y pocos efectos secundarios.
La seguridad del extracto de R. rosea se ha evaluado en ratas, ratones, perros y humanos. Rhodiola rosea tiene un nivel de toxicidad muy bajo. La DL50 tras la inyección intraperitoneal del extracto líquido en ratones fue de 28.6 mL/kg, equivalente a aproximadamente 3,360 mg/kg, y la dosis equivalente en un humano de 70 kg sería de aproximadamente 235 g.
Los estudios indican que el salidrósido es una sustancia segura, sin reacciones adversas evidentes reportadas en ensayos preclínicos y clínicos.
8.2 Interacciones fármaco-fármaco mediante la modulación de enzimas CYP
Un estudio en ratas que utilizó un cóctel de cinco fármacos sonda mostró que el salidrósido no tuvo un efecto significativo sobre la actividad de CYP2D6, pero pudo inducir las actividades de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4. Esto sugiere que el salidrósido podría acelerar las tasas de biotransformación de los fármacos sonda de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4, y reducir su concentración plasmática farmacéutica y sus efectos clínicos.
Las interacciones hierba-fármaco mediadas por enzimas CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 y CYP3A4) entre el salidrósido y otros fármacos deben tratarse con alta prioridad para evitar la aparición de reacciones adversas. Es de interés seguir investigando la relevancia clínica en futuros estudios.
Sin embargo, un estudio in vitro más reciente, utilizando salidrósido bioingenierizado a concentraciones clínicamente relevantes, llegó a una conclusión diferente: a concentraciones menores de 2 µM (basadas en una dosis oral de 60 mg), el salidrósido no mostró riesgo de interacción fármaco-fármaco por enzimas CYP450, enzimas MAO ni proteínas transportadoras de fármacos OATP.
La variación y multiplicidad de constituyentes presentes en los productos de Rhodiola es motivo de preocupación para evaluar con precisión el riesgo de interacción fármaco-fármaco (IFF). Esta advertencia es importante: el riesgo de IFF observado en extractos complejos de Rhodiola podría no ser atribuible específicamente al salidrósido.
8.3 Interacciones farmacocinéticas en condiciones de hipoxia
Todavía falta llegar a conclusiones claras de investigación sobre si el entorno hipóxico (relevante dado el uso tradicional del salidrósido en altitud) afectará aún más los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción del salidrósido al alterar vías como la actividad de las enzimas metabólicas en el cuerpo, el flujo sanguíneo de los órganos o la expresión de transportadores de membrana.
8.4 Consideraciones sobre poblaciones específicas
El salidrósido se considera generalmente seguro, pero se recomienda precaución durante el embarazo y cuando se usa junto con otros medicamentos debido a posibles interacciones fármaco-fármaco. La monografía del HMPC de la EMA restringe la indicación de uso tradicional a adultos de 18 años o más, dada la falta de datos clínicos en poblaciones pediátricas.
8.5 Riesgos de conservación y adulteración
La demanda global de plantas medicinales como la raíz de R. rosea y su compuesto salidrósido ha contribuido a que la especie se vuelva escasa y amenazada en algunas regiones, agotando un recurso natural importante para la salud humana. Ante el agotamiento de recursos y la destrucción ambiental, R. rosea y R. crenulata se están convirtiendo en especies en peligro, lo que las hace más valiosas económicamente para recolectores e intermediarios, y también aumenta el riesgo de adulteración y baja calidad. Los productos de Rhodiola han sido objeto de adulteración. La adulteración y la sustitución de especies en productos comerciales significan que el contenido declarado de salidrósido podría no reflejar el contenido real en todas las preparaciones.
9. Resumen de la fortaleza de la evidencia
- Estrés y fatiga (mediante extractos de Rhodiola): Evidencia humana moderada a nivel de ensayos pequeños; reconocida como uso tradicional por la EMA. La evidencia sobre el salidrósido específicamente como principio activo es inferencial, no demostrada directamente mediante ensayos con el compuesto aislado.
- Rendimiento cognitivo bajo fatiga: Evidencia preliminar en humanos proveniente de ensayos con extractos estandarizados; los datos preclínicos sobre el salidrósido aislado son extensos, pero no validados en ensayos grandes en humanos.
- Neuroprotección (Alzheimer, Parkinson): Solo evidencia preclínica; sin ECA confirmatorios en humanos.
- Enfermedad cardiovascular e isquémica: Sólida evidencia preclínica (celular y animal); sin evidencia de ensayos clínicos grandes en humanos.
- Diabetes/enfermedades metabólicas: Evidencia preclínica (cultivo celular y roedores); sin evidencia de ensayos clínicos grandes en humanos.
- Rendimiento físico: Evidencia preliminar y a pequeña escala en humanos proveniente de ensayos con extractos; un pequeño estudio en humanos con salidrósido aislado a 60 mg/día.
- Anticancerígeno: Solo evidencia in vitro y en animales en etapas tempranas; sin datos de ensayos clínicos.
Referencias
- Zhang X. et al. (2019). The sources of salidroside and its targeting for multiple chronic diseases. Biomedicine & Pharmacotherapy. ScienceDirect.
- Wiegant F.A.C. et al. (2018). Rhodiola rosea L.: an herb with anti-stress, anti-aging, and immunostimulating properties for cancer chemoprevention. PMC / Current Pharmacology Reports.
- Panossian A. et al. (2018). Assessing the Quality and Potential Efficacy of Commercial Extracts of Rhodiola rosea L. PubMed / Phytomedicine.
- Marchetti F. et al. (2023). Phenolic Compounds of Rhodiola rosea L. as the Potential Alternative Therapy in the Treatment of Chronic Diseases. PMC.
- Shao D. et al. (2022). Therapeutic potential and molecular mechanisms of salidroside in ischemic diseases. PMC / Frontiers in Pharmacology.
- Gryszczyńska A. et al. (2018). Antioxidant and Antibacterial Activity of Roseroot (Rhodiola rosea L.) Dry Extracts. PMC / Molecules.
- Galambosi B. et al. (2020). Variability of Major Phenyletanes and Phenylpropanoids in 16-Year-Old Rhodiola rosea L. Clones in Norway. PMC / Molecules.
- Wang M. et al. (2024). Salidroside: An Overview of Its Promising Potential and Diverse Applications. PMC / Pharmaceuticals.
- Zhong Z. et al. (2018). Pharmacological activities, mechanisms of action, and safety of salidroside in the central nervous system. Drug Design, Development and Therapy. Dove Medical Press.
- Wang D. et al. (2017). Salidroside, A Natural Antioxidant, Improves β-Cell Survival and Function via Activating AMPK Pathway. PMC / Frontiers in Pharmacology.
- Zheng T. et al. (2015). Salidroside ameliorates insulin resistance through activation of a mitochondria-associated AMPK/PI3K/Akt/GSK3β pathway. PMC / British Journal of Pharmacology.
- Zhao G. et al. (2019). Salidroside Protects Dopaminergic Neurons by Preserving Complex I Activity via DJ-1/Nrf2-Mediated Antioxidant Pathway. PMC / Frontiers in Neuroscience.
- Li X. et al. (2017). Salidroside Protects against MPP+-Induced Neuronal Injury through DJ-1-Nrf2 Antioxidant Pathway. PMC / Oxidative Medicine and Cellular Longevity.
- Zheng J. et al. (2023). Effect of salidroside on neuroprotection and psychiatric sequelae during the COVID-19 pandemic: A review. Biomedicine & Pharmacotherapy. ScienceDirect.
- Fei S.F., Tong D.B., Jia F. (2023). Antiatherosclerotic Effect and Molecular Mechanism of Salidroside. PMC / Reviews in Cardiovascular Medicine.
- Wang Y. et al. (2024). Effects of salidroside on atherosclerosis: potential contribution of gut microbiota. PMC / Frontiers in Pharmacology.
- Gao C. et al. (2020). Antioxidant Effects of Salidroside in the Cardiovascular System. PMC / Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.
- Fan F. et al. (2020). Salidroside as a potential neuroprotective agent for ischemic stroke: a review of sources, pharmacokinetics, mechanism and safety. Biomedicine & Pharmacotherapy. ScienceDirect.
- Zhang X. et al. (2021). Salidroside: A review of its recent advances in synthetic pathways and pharmacological properties. PubMed / Chemico-Biological Interactions.
- Glyn T. et al. (2023). In Vitro Evaluation of the Potential for Drug Interactions by Salidroside. MDPI / Nutrients.
- Chen J. et al. (2018). Effects of salidroside on rat CYP enzymes by a cocktail of probe drugs. PMC / Chinese Journal of Natural Medicines.
- Guo N. et al. (2014). Pharmacokinetics, tissue distribution, and excretion of salidroside in rats. PubMed / Pharmaceutical Biology.
- Li Y. et al. (2018). Simultaneous Determination of Salidroside and Its Aglycone Metabolite p-Tyrosol in Rat Plasma by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. PMC / Molecules.
- Liang X. et al. (2026). Pharmacokinetic changes and mechanisms of salidroside in hypobaric hypoxic environment. Journal of Ethnopharmacology. ScienceDirect.
- European Medicines Agency / HMPC. (2012). Community herbal monograph on Rhodiola rosea L., rhizoma et radix. EMA/HMPC/232091/2011.
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center. (2026). Rhodiola – Integrative Medicine reference monograph. MSKCC.
- Ren H. et al. (2023). Mechanism of salidroside against coronary artery disease by network pharmacology analysis. PMC / BMC Complementary Medicine and Therapies.
- Greger V. et al. (2021). A supercritical fluid workflow for the quality assessment of herbal drugs and commercial preparations from Rhodiola rosea. PMC / Phytochemical Analysis.
- Skała E. et al. (2015). Biotechnological approaches to enhance salidroside, rosin and its derivatives production in selected Rhodiola spp. in vitro cultures. PMC / Engineering in Life Sciences.
- Borsini F. et al. (2026). Rhodiola rosea L. roots powder strongly reduces anxiety and corticosterone level induced by chronic stress in a murine model. Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences.
- Sun Y. et al. (2024). Salidroside rescues hypoxic cardiomyocytes by regulating the EGLN1/HIF-1α pathway. PMC / Molecular Medicine Reports.
Volver