1-Desoxinojirimicina (DNJ): un artículo de referencia integral
1. Identidad y caracterización química
Nombres y sinónimos
La 1-desoxinojirimicina (DNJ, fórmula molecular C₆H₁₃NO₄, peso molecular 163.17 g/mol) es un alcaloide azaazúcar, o iminoazúcar, clasificado como compuesto natural biológicamente activo. Su nombre IUPAC es (2R,3R,4R,5S)-2-(hidroximetil)piperidina-3,4,5-triol. También se conoce como moranolina. Otros sinónimos incluyen duvoglustat.
La estructura química de la DNJ se parece a la de la glucosa, excepto que el átomo de oxígeno del anillo piranósico de la glucosa se reemplaza por un grupo imino (–NH–). El anillo piranósico tiene un resto hidroximetilo (–CH₂OH) y tres grupos hidroxilo (–OH). La DNJ de la morera es, por lo tanto, un análogo de la glucosa con un grupo NH que sustituye al átomo de oxígeno del anillo piranósico.
Clasificación
La 1-desoxinojirimicina es un alcaloide piperidínico natural polihidroxilado que está atrayendo una atención creciente debido a sus importantes funciones biológicas. Los 1-desoxiiminoazúcares son químicamente más estables que los iminoazúcares normales debido a la ausencia de un grupo hidroxilo en la posición C1. Entre los iminoazúcares, los 1-desoxiiminoazúcares de origen natural, como la DNJ, son potentes inhibidores de glicosidasas.
Derivados notables
Diversos derivados de la DNJ incluyen la N-azidopropil-1-desoxinojirimicina, la N-nonil-1-desoxinojirimicina, la 1-desoxinojirimicina-6-fosfato y la N-metil-1-desoxinojirimicina-6-fosfato. La DNJ, el representante más conocido de los alcaloides polihidroxilados, presenta inhibición tanto de α- como de β-glucosidasa, y se ha convertido en dos fármacos aprobados clínicamente: Zavesca® y Glyset®, dirigidos a la enfermedad de Gaucher tipo I y a la diabetes mellitus tipo II, respectivamente.
2. Fuentes naturales y presencia
Fuentes vegetales principales
La DNJ es un compuesto natural biológicamente activo presente en las hojas de morera y en Commelina communis (flor de rocío), así como en varias cepas bacterianas, como especies de Bacillus y Streptomyces. La DNJ es un iminoazúcar con notables propiedades farmacológicas, y la morera (Morus spp.) representa la fuente natural más rica de este compuesto, particularmente en las hojas jóvenes y las raíces.
Entre las especies de Morus, Morus alba L. (morera blanca), Morus nigra L. (morera negra) y Morus rubra L. (morera roja) son las tres especies principales que crecen en todo el mundo. Originalmente, la reducción de la nojirimicina condujo a la síntesis química de la DNJ; posteriormente, la DNJ se encontró en fuentes naturales, es decir, en la raíz del árbol de morera y en especies de Bacillus.
Contenido de DNJ en hojas de morera
El grado de madurez de las hojas de morera afecta significativamente el contenido de DNJ. Las hojas más jóvenes contienen concentraciones más altas de DNJ que las hojas más viejas. Las concentraciones de DNJ en hojas maduras varían entre 132 variedades de morera, de 0.1341 a 1.472 mg/g de hojas secas. El contenido de DNJ en las hojas depende de la variedad y no tiene una relación evidente ni con la especie ni con su lugar de origen. La DNJ constituye solo aproximadamente el 0.11% (p/p) de la hoja de morera.
Fuentes microbianas
La posible demanda intensa de DNJ en el futuro ha impulsado la exploración de otras fuentes de DNJ, incluidas diversas cepas bacterianas como Bacillus, Streptomyces, Actinoplanes y especies de Flavobacterium saccharophilium. La glucosa y la lisina son dos precursores de la biosíntesis de la 1-DNJ en plantas y microbios; sin embargo, las vías biosintéticas precisas aún no se han esclarecido por completo.
Presencia en insectos
La DNJ se encuentra de forma natural en plantas (especialmente en Morus spp.), microbios e insectos, o puede sintetizarse. Debido a que los gusanos de seda (Bombyx mori) se alimentan exclusivamente de hojas de morera, la DNJ también se ha detectado en materiales derivados del gusano de seda, y las larvas de gusano de seda se señalan en sí mismas como una fuente biológica auxiliar.
3. Uso tradicional e histórico
Medicina tradicional china
La morera blanca (Morus alba L.) es una planta que se ha utilizado en la medicina tradicional china durante miles de años debido a sus numerosas propiedades biológicas beneficiosas. La morera (Morus alba L. y otras plantas del género Morus) se ha cultivado tradicionalmente en China, Corea y Japón para usar sus hojas como alimento del gusano de seda (Bombyx mori L.) o como té de hierbas chino según la tradición popular.
Los extractos de hoja de morera se han utilizado posiblemente desde hace unos 4,000 años en la antigua China, y la investigación moderna explora sus efectos sobre el peso corporal y la glucosa en sangre. La morera (Morus alba L.), un arbusto perenne perteneciente a la familia Moraceae, es una planta económicamente muy importante dado que su follaje se utiliza en la sericultura como única dieta del gusano de seda monófago (Bombyx mori), y se ha empleado desde hace mucho tiempo en la medicina tradicional china para tratar enfermedades. Debido a su alto valor nutritivo, su tasa de crecimiento y su adaptabilidad, la morera también se utiliza para otros fines, incluido como fruta y alimento nutritivo.
Preparaciones y usos históricos
Actualmente, las hojas de morera se procesan como tés secos y están disponibles comercialmente como alimentos funcionales en China, Japón, Corea, Tailandia y muchos otros países asiáticos. Además de consumirse como té de hierbas a partir de hojas secas de morera blanca, muchos alimentos funcionales también contienen esta materia prima.
La DNJ de la morera es un componente de alimento funcional ampliamente utilizado en China, Japón, Corea, Tailandia y muchos otros países asiáticos. Las aplicaciones tradicionales de la morera en la medicina de Asia oriental abarcaron usos descritos para la hoja (para eliminar el calor, expulsar el viento y refrescar la sangre), el fruto (como tónico para el hígado y los riñones) y la corteza de la raíz (para afecciones respiratorias). Se han estudiado los efectos sedantes de los frutos de morera y las propiedades antiinflamatorias, diuréticas, antitusivas y antipiréticas de la corteza de la raíz de morera.
Descubrimiento de la DNJ como componente específico
En la era moderna, los beneficios para la salud de los productos de morera se han verificado científicamente, y la DNJ de origen natural, un tipo de azaazúcar, fue aislada por primera vez de sus raíces por Yagi et al. en 1976. Este aislamiento de lo que entonces se denominó "moraolina" a partir de especies de Morus marcó la transición del uso empírico tradicional a la investigación fitoquímica dirigida específicamente a la DNJ.
4. Componentes clave y mecanismos de acción
La DNJ como compuesto activo principal
La 1-desoxinojirimicina (DNJ), que es un conocido agente antidiabético debido a su actividad inhibidora de la α-glucosidasa, es el fitoquímico y compuesto bioactivo más abundante en las hojas de morera. Además de la DNJ, muchos otros compuestos bioactivos, incluidos flavonoides, alcaloides, esteroides y cumarinas, también están presentes en las hojas de morera.
Mecanismo 1: inhibición de la α-glucosidasa
La DNJ ha atraído un interés notable debido a su inhibición eficaz y específica de diferentes enzimas degradadoras de carbohidratos implicadas en una amplia gama de procesos biológicos importantes, incluidos la degradación del glucógeno hepático, el catabolismo lisosómico de los glucoconjugados, la digestión intestinal y la maduración de las cadenas de azúcares en las glicoproteínas.
La DNJ es un inhibidor de la α-glucosidasa que actúa como agente antihiperglucemiante al ralentizar la velocidad de degradación de los carbohidratos en monosacáridos; puede retrasar la absorción de glucosa y reducir significativamente los niveles de glucosa posprandial. Entre los iminoazúcares, la DNJ es uno de los inhibidores más potentes de la α-glucosidasa, mostrando una inhibición más fuerte de las enzimas sacarasa y maltasa en comparación con análogos sintéticos como el miglitol y el voglibosa.
Estructuralmente similares a los monosacáridos, los iminoazúcares poseen mecanismos de acción únicos que regulan el metabolismo de la glucosa mediante la inhibición competitiva de diversas glicosidasas y enzimas vitales para la digestión de carbohidratos. La inhibición competitiva surge porque la similitud estructural de la DNJ con la glucosa le permite unirse al sitio activo de las enzimas α-glucosidasa en la membrana del borde en cepillo intestinal, bloqueando la hidrólisis de disacáridos y oligosacáridos complejos en monosacáridos absorbibles.
Mecanismo 2: inhibición del procesamiento de glicoproteínas
La DNJ y sus derivados N-alquilados se comportan como glucomiméticos dirigidos al huésped que inhiben las enzimas α-glucosidasa I y II del retículo endoplásmico (GluI y GluII, respectivamente), lo que resulta en una glicosilación inadecuada y en el plegamiento incorrecto de las glicoproteínas virales; esto sustenta su potencial antiviral. Este mecanismo es distinto de la inhibición de la glucosidasa intestinal y opera de manera sistémica tras la absorción.
Mecanismo 3: efectos sobre el metabolismo lipídico
Se ha descubierto que la DNJ influye beneficiosamente en el metabolismo lipídico y la función mitocondrial en el hígado, además de sus propiedades antiobesidad. Estudios en animales han indicado que el grupo con dieta alta en grasas mostró una mayor expresión de ARNm de C/EBPα y CD36 en el hígado, mientras que las expresiones de ARNm de ACC y FAS fueron menores, y la expresión de ARNm de PGC-1β fue mayor, en el hígado del grupo tratado con DNJ en comparación con el grupo con dieta alta en grasas.
Mecanismo 4: vías antiinflamatorias
La DNJ, un alcaloide polihidroxilado singular y el principal componente activo de las hojas de morera, puede presentar propiedades protectoras en la prevención de la angina de pecho estable en pacientes con cardiopatía coronaria al afectar la vía NF-κB. En el contexto clínico, la actividad antiinflamatoria de la DNJ se ha asociado con reducciones en las citocinas proinflamatorias (PCR, IL-6, TNF-α) y cambios en los marcadores de estrés oxidativo.
Mecanismo 5: sensibilización a la insulina
Además de su impacto en el metabolismo de la glucosa, se ha observado que la DNJ mejora la sensibilidad a la insulina, potencialmente mejorando la captación de glucosa y reduciendo la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos.
5. Farmacocinética
Absorción y niveles plasmáticos máximos
La DNJ, un potente inhibidor de la glucosidasa, es un componente característico de la hoja de morera. La DNJ dietética de la morera puede ser beneficiosa para suprimir los niveles anormalmente altos de glucosa en sangre, previniendo así la diabetes mellitus. Aunque ha habido un interés considerable en los efectos de la DNJ de morera, la absorción intestinal y el perfil farmacocinético de la DNJ de morera administrada por vía oral no se habían caracterizado hasta hace poco.
Se ha informado que existe un aumento proporcional en el nivel plasmático de DNJ con el aumento de la dosis de DNJ derivada de morera (1.1, 11 y 110 mg/kg de peso corporal), un fenómeno dependiente de la dosis. Se observó una biodisponibilidad mejorada para la DNJ pura en comparación con el extracto de hoja de morera administrado a ratas. Los niveles plasmáticos de DNJ derivada de morera tras una administración oral única (110 mg/kg de peso corporal) aumentaron rápidamente hasta un nivel máximo de 15 µg/mL, seguido de una disminución rápida del nivel debido a la excreción rápida del organismo, con un valor de Tmax (tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco) de 30 min.
Metabolismo y excreción
No se detectaron metabolitos de la DNJ en el plasma. Estos hallazgos indican que la DNJ de morera administrada por vía oral se absorbe en forma intacta desde el tracto digestivo y luego se excreta rápidamente del organismo. La DNJ administrada por vía oral se absorbe en la sangre y luego se excreta en la orina.
Implicaciones de la eliminación rápida
Estos hallazgos farmacocinéticos concuerdan con el papel de la DNJ como inhibidor de la α-glucosidasa y la sacarasa, retrasando la digestión de carbohidratos y la absorción de glucosa en el intestino delgado. Sin embargo, los efectos son de corta duración, lo que indica una eficacia prolongada limitada de la DNJ debido a su baja biodisponibilidad y su eliminación rápida. La investigación sobre la biodisponibilidad y la farmacocinética de la DNJ indica que, aunque presenta una absorción oral moderada, se están explorando actualmente avances en los métodos de formulación, como la encapsulación y los sistemas de liberación sostenida, para mejorar su absorción y eficacia.
Datos farmacocinéticos en humanos
La DNJ es un potente inhibidor de la α-glucosidasa. Aunque es útil para el tratamiento de la diabetes, la absorción y el metabolismo humanos de la DNJ nunca se habían caracterizado por completo antes del desarrollo de métodos especializados de espectrometría de masas. La evidencia ha sugerido que los iminoazúcares de la hoja de morera poseen perfiles relativamente buenos de absorción y seguridad, lo que respalda su uso prospectivo por vía oral.
6. Evidencia científica por área de salud
6.1 Control glucémico y diabetes
Panorama general
Un metaanálisis de 2024 investigó los efectos de la DNJ derivada de hojas de morera sobre el control glucémico en personas con intolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2. La DNJ redujo significativamente la glucosa plasmática posprandial (PPG) a los 30 min, la insulina plasmática posprandial (PPI) a los 30 min, y tanto el área bajo la curva incremental (iAUC) de glucosa como la de insulina a los 120 min, con una heterogeneidad sustancial entre los estudios.
Ensayos clínicos clave
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, cruzado evaluó los efectos de la ingesta única de extracto de hoja de morera (3, 6 o 9 mg de DNJ) o placebo sobre las concentraciones de glucosa e insulina en sangre durante las 2 horas posteriores a una prueba de carga de carbohidratos (200 g de arroz blanco hervido) en 12 sujetos con glucosa plasmática en ayunas (FPG) en el rango de 100–140 mg/dL. Un segundo estudio fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó la eficacia de la suplementación durante 12 semanas con extracto (6 mg de DNJ, tres veces al día) para el control glucémico a largo plazo en 76 sujetos con FPG en el rango de 110–140 mg/dL.
Un estudio clínico demostró que el polvo de hoja de morera con 12 mg de DNJ mejora la hiperglucemia posprandial, la glucosa plasmática en ayunas y la hemoglobina glucosilada. Otro estudio investigó el efecto de la suplementación a largo plazo (12 semanas) con hojas de morera en personas obesas con prediabetes y en pacientes con diabetes tipo 2 en etapa temprana.
Perfiles lipídicos en humanos
Un estudio humano de etiqueta abierta publicado examinó los efectos del extracto de hoja de morera rico en DNJ sobre los perfiles lipídicos plasmáticos. Se realizó un estudio de etiqueta abierta, de un solo grupo, en 10 sujetos con un nivel inicial de triglicéridos séricos (TG) ≥200 mg/dl. Los sujetos ingirieron cápsulas que contenían extracto de hoja de morera rico en DNJ a 12 mg tres veces al día antes de las comidas durante 12 semanas.
Solidez de la evidencia
La evidencia sobre la reducción aguda de la glucosa posprandial mediante preparaciones de morera que contienen DNJ en humanos está respaldada por múltiples ensayos controlados aleatorizados y un metaanálisis de 2024. La evidencia sobre la reducción de la HbA1c a más largo plazo es más limitada en alcance, con tamaños de muestra más pequeños y duraciones más cortas. Se necesita más investigación futura para profundizar en sus efectos a largo plazo y mejorar su potencial terapéutico. La mayoría de los estudios clínicos sobre la DNJ se centran en su actividad antidiabética y afines.
6.2 Efectos hipolipemiantes y antiobesidad
Evidencia preclínica
En un estudio controlado en animales, ratones macho C57BL/6 fueron asignados aleatoriamente a una dieta de control normal, una dieta alta en grasas, o una dieta alta en grasas suplementada con DNJ. Después de 12 semanas, el grupo con dieta alta en grasas exhibió un mayor aumento de peso general, peso hepático y peso de varios cojines de grasa que los grupos de control y DNJ.
Mecanismos propuestos (preclínicos)
El grupo con dieta alta en grasas también mostró una mayor expresión de ARNm de C/EBPα y CD36 en el hígado que los grupos de control y/o DNJ. Las expresiones de ARNm de ACC y FAS fueron menores, mientras que la expresión de ARNm de PGC-1β fue mayor, en el hígado del grupo DNJ en comparación con el grupo con dieta alta en grasas.
Solidez de la evidencia
Los iminoazúcares de la hoja de morera han estado ganando cada vez más atención debido a sus efectos beneficiosos para la salud, incluidas actividades antidiabéticas, antiobesidad, antihiperglucemiantes, anti-hipercolesterolémicas, antiinflamatorias y moduladoras de la microbiota intestinal. La evidencia en humanos sobre efectos antiobesidad específicamente atribuibles a la DNJ sigue siendo muy limitada; la mayor parte de la evidencia proviene de modelos animales y estudios mecanísticos.
6.3 Propiedades antivirales
Mecanismos (in vitro y preclínicos)
La N-butil-DNJ (miglustat) inhibe las enzimas α-glucosidasa I y II del retículo endoplásmico, lo que resulta en una glicosilación inadecuada y un plegamiento incorrecto de las glicoproteínas virales; por lo tanto, es un agente antiviral potencial. Se ha estudiado frente a una amplia gama de virus in vitro e in vivo; sin embargo, su utilidad como antiviral no se ha explorado por completo.
La investigación ha demostrado que la DNJ y sus derivados han presentado efectos inhibidores in vitro contra diversos patógenos virales. Los análogos de iminoazúcares N-sustituidos son potentes inhibidores de glucosidasas y glucosiltransferasas con amplias aplicaciones terapéuticas, incluidos efectos antibacterianos y antivirales contra el VIH, el VPH, la hepatitis C, la diarrea viral bovina (BVDV), los virus del Ébola (EBOV) y Marburgo (MARV), la influenza, el Zika y el dengue.
VIH (in vitro)
La investigación ha demostrado que el inhibidor de la α-glucosidasa 1-desoxinojirimicina bloquea la fusión de membrana mediada por la glicoproteína de envoltura del virus de la inmunodeficiencia humana en la etapa de unión al CXCR4. Este es un mecanismo identificado en estudios de cultivo celular.
Hepatitis B (in vitro)
El tratamiento de células infectadas con el virus de la hepatitis B con inhibidores de la α-glucosidasa produce viriones con composición molecular e infectividad alteradas. Estos hallazgos provienen de experimentos de laboratorio basados en células y no se han replicado en ensayos clínicos con la DNJ misma.
Solidez de la evidencia
La evidencia antiviral de la DNJ en sí es predominantemente in vitro o se deriva de estudios con derivados N-alquilados (como el miglustat). Otros congéneres N-alquilados de la DNJ se encuentran en estudios preclínicos y clínicos para diversas infecciones virales. El iminoazúcar N-9′-metoxinonil-1-desoxinojirimicina (MON-DNJ o UV-4) es probablemente el inhibidor más estudiado y potente de α-Glu I y α-Glu II en ensayos clínicos. No se han completado ensayos clínicos antivirales con la DNJ como compuesto principal de estudio.
6.4 Salud cardiovascular
Evidencia clínica
Un ensayo clínico incluyó pacientes con angina de pecho estable (SAP) en el contexto de cardiopatía coronaria (CHD) y síndrome de estasis sanguínea. La señalización de NF-κB se citó como asociada con la angina de pecho. Se estudió la DNJ, purificada a partir de hojas de morera mediante una columna de cromatografía de intercambio catiónico pretratada. Un total de 144 pacientes con SAP fueron divididos de forma aleatoria y equitativa en grupos experimental (tratamiento con DNJ) y control (tratamiento convencional). Se evaluaron la ecocardiografía y la elasticidad de la aorta ascendente.
La DNJ de las hojas de morera mejoró la angina de pecho estable en pacientes con cardiopatía coronaria y síndrome de estasis sanguínea al aumentar sus capacidades antioxidantes y antiinflamatorias. Específicamente, redujo significativamente los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad, IL-6, TNF-α, malondialdehído y los niveles de SOD.
Solidez de la evidencia
El único ECA publicado sobre la SAP y la DNJ representa evidencia humana preliminar. Se realizó en un subgrupo específico de pacientes (CHD con síndrome de estasis sanguínea, una categorización de la medicina tradicional china) y no se ha replicado en ensayos multicéntricos más amplios. Otros estudios clínicos sobre la DNJ han incluido su efecto sobre los triglicéridos séricos, la digestión y absorción del almidón, la angina de pecho estable y las lesiones ateroscleróticas. Esta base de evidencia es limitada.
6.5 Actividad antiinflamatoria y antioxidante
La DNJ de morera muestra una alta actividad inhibidora de la α-glucosidasa, además de actividad antioxidante, antimicrobiana y antiinflamatoria. Se han reconocido para la DNJ diversas actividades biológicas, como antihiperglucemiante, hipolipemiante, antitumoral, antiviral y antiinflamatoria. La mayoría de la evidencia antiinflamatoria proviene de estudios in vitro y preclínicos en animales; los datos en humanos sobre resultados antiinflamatorios atribuidos específicamente a la suplementación con DNJ siguen siendo escasos.
6.6 Oncología (solo preclínica)
Las principales propiedades farmacológicas de la DNJ de la morera incluyen actividades antidiabéticas, antiobesidad, cardioprotectoras y anticancerígenas. Otras propiedades de la DNJ son las actividades hepatoprotectoras, neuroprotectoras, antimicrobianas, antiinflamatorias, hipolipemiantes y nefroprotectoras. Estas son designaciones derivadas de investigaciones preclínicas. No se han establecido ensayos clínicos que demuestren la eficacia de la DNJ en el tratamiento o la prevención del cáncer en humanos.
6.7 Trastornos de almacenamiento lisosómico (derivados farmacológicos)
Si bien la DNJ misma no ha sido aprobada para ninguna indicación clínica, sus derivados sintéticos han obtenido la aprobación regulatoria. El miglustat (también conocido como N-butildesoxinojirimicina; nombre comercial Zavesca®) es un fármaco aprobado clínicamente para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y la enfermedad de Gaucher tipo I. El miglitol (N-hidroxietil-DNJ, Glyset®) es un fármaco antidiabético aprobado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Previene la hiperglucemia al reducir la velocidad de digestión de carbohidratos complejos. Además, el migalastat (1-desoxigalactonojirimicina), un medicamento huérfano, se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de Fabry.
7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la DNJ
- Endocrino / metabólico: la DNJ actúa como inhibidor de la α-glucosidasa y la sacarasa, retrasando la digestión de carbohidratos y la absorción de glucosa en el intestino delgado — la aplicación principal y con mejor evidencia.
- Gastrointestinal: la inhibición enzimática ocurre a nivel del borde en cepillo del intestino delgado; este es el sitio principal de la acción farmacológica aguda de la DNJ.
- Hepático: se ha descubierto que la DNJ influye beneficiosamente en el metabolismo lipídico y la función mitocondrial en el hígado.
- Cardiovascular: la DNJ puede presentar propiedades protectoras en la prevención de la angina de pecho estable en pacientes con cardiopatía coronaria al afectar la vía NF-κB.
- Inmune / antiviral: la DNJ y sus derivados inhiben las glucosidasas del retículo endoplásmico implicadas en el procesamiento de glicoproteínas, con efectos demostrados contra múltiples virus in vitro.
- Lisosómico / neurológico: los derivados aprobados de la DNJ (miglustat, migalastat) se utilizan en enfermedades de almacenamiento lisosómico, incluidas la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y la enfermedad de Fabry.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Formas disponibles
La DNJ se encuentra y se administra a través de las siguientes formas, según lo documentado en la literatura científica:
- Té de hoja de morera: consumido como hojas secas de morera blanca en forma de té de hierbas.
- Cápsulas de extracto de hoja de morera estandarizado: utilizadas en múltiples ensayos clínicos, estandarizadas a una cantidad específica de DNJ.
- Polvo de morera de grado alimentario: enriquecido con DNJ para aplicaciones de alimentos funcionales.
- DNJ purificada: utilizada en algunas investigaciones y estudios clínicos.
Dosis reportadas en estudios en humanos
- Estudio cruzado de dosis única: 3 mg, 6 mg o 9 mg de DNJ a partir de extracto de hoja de morera, administrados junto con una prueba de carga de carbohidratos (200 g de arroz blanco hervido) en 12 sujetos con glucosa plasmática en ayunas de 100–140 mg/dL.
- Ensayo a largo plazo: 6 mg de DNJ tres veces al día durante 12 semanas, en 76 sujetos con glucosa plasmática en ayunas de 110–140 mg/dL.
- Estudio lipídico: cápsulas que contenían extracto de hoja de morera rico en DNJ a 12 mg tres veces al día antes de las comidas durante 12 semanas, en 10 sujetos con triglicéridos séricos iniciales ≥200 mg/dL.
- Un estudio utilizó polvo de hoja de morera con 12 mg de DNJ por dosis.
Estatus regulatorio
La DNJ no ha sido aprobada como suplemento alimentario según la literatura actual. Los productos de hoja de morera que contienen DNJ se venden como suplementos dietéticos y alimentos funcionales en diversas jurisdicciones, pero la DNJ como compuesto aislado no tiene una clasificación regulatoria específica como ingrediente alimentario o suplemento en la mayoría de los marcos regulatorios occidentales.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Efectos adversos gastrointestinales
Los eventos adversos reportados en algunos estudios incluyen principalmente síntomas gastrointestinales leves, como distensión abdominal, flatulencia y molestias. Los síntomas gastrointestinales, como la distensión abdominal, la diarrea y la flatulencia, son los eventos adversos más frecuentes de los agentes inhibidores de la α-glucosidasa. Estos síntomas contribuyeron a la alta tasa de abandono de la acarbosa en el ensayo STOP-NIDDM. La ausencia de tales síntomas en algunos ensayos con DNJ sugiere un perfil potencialmente mejor tolerado.
Tolerabilidad general según los estudios disponibles
La evidencia ha sugerido que los iminoazúcares de la hoja de morera poseen perfiles relativamente buenos de absorción y seguridad, lo que respalda su uso prospectivo por vía oral. En el conjunto limitado de ensayos clínicos publicados en humanos, la DNJ en dosis de 6–12 mg por administración fue generalmente bien tolerada.
Riesgo hipoglucémico aditivo
Debido a que la DNJ inhibe las enzimas α-glucosidasa intestinales y reduce la glucosa posprandial en sangre, la coadministración con otros agentes hipoglucemiantes — incluidas sulfonilureas, insulina u otros inhibidores de la α-glucosidasa como la acarbosa o el miglitol — podría, en teoría, potenciar los efectos hipoglucémicos. Un estudio examinó los efectos hipoglucémicos del extracto de hoja de Morus alba sobre los niveles de glucosa e insulina posprandiales en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con agentes hipoglucemiantes de sulfonilurea. El potencial de interacción farmacodinámica aditiva en pacientes que toman medicación antidiabética existente es una preocupación documentada en la literatura.
Efectos adversos en derivados de la DNJ (referencia contextual)
La información de estudios sobre el derivado N-butílico (miglustat/Zavesca®) es ilustrativa de la clase. Con dosis más altas de N-butil-desoxinojirimicina, los eventos adversos ocurren con mayor frecuencia aún. La escasa especificidad de la N-butil-desoxinojirimicina con respecto a la inhibición de glucosidasas y glucosiltransferasas puede contribuir a estos efectos secundarios no deseados. La N-butil-desoxinojirimicina también es un potente inhibidor de las glicosidasas intestinales, y se postula que este efecto inhibidor es responsable, al menos en parte, de las molestias intestinales de los pacientes. Estos hallazgos se aplican a un derivado farmacéutico en dosis terapéuticas y no son directamente transferibles a la DNJ de grado alimentario.
Incertidumbres de seguridad pendientes
Para comprender el mecanismo subyacente responsable de los efectos terapéuticos de la DNJ, se necesitan más estudios para obtener mayor información sobre la distribución de la DNJ y sus metabolitos en los órganos. Los posibles efectos adversos derivados de la disposición de la DNJ en los órganos también se han convertido en una preocupación importante; se ha señalado la necesidad de una evaluación de seguridad más exhaustiva de la DNJ, en referencia a guías establecidas como los Estudios de Farmacología de Seguridad para Productos Farmacéuticos de Uso Humano. Los datos de seguridad a largo plazo procedentes de ensayos controlados en humanos siguen siendo limitados.
10. Relación con agentes farmacéuticos aprobados
La DNJ es un producto natural que presenta inhibición tanto de la α- como de la β-glucosidasa. Esta molécula se ha convertido en dos fármacos aprobados clínicamente: Zavesca® y Glyset®, dirigidos a la enfermedad de Gaucher tipo I y a la diabetes mellitus tipo II, respectivamente.
El miglustat (N-butil-1-desoxinojirimicina; N-butil DNJ o NB-DNJ, Zavesca®) es el primer fármaco basado en iminoazúcares, utilizado para tratar la enfermedad de Gaucher tipo I y la enfermedad de Niemann-Pick tipo 2. El miglitol fue diseñado a partir del producto natural DNJ. Estos derivados aprobados representan una progresión química a partir del compuesto natural original y demuestran la prueba de concepto farmacológica establecida por la DNJ. La DNJ misma (a veces denominada duvoglustat o AT2220 en contextos de investigación) se conoce en ocasiones como duvoglustat y/o clorhidrato de duvoglustat (AT2220).
11. Estado actual de la investigación y brechas de evidencia
La DNJ es un iminoazúcar naturalmente presente en las plantas de morera y de flor de rocío, así como en varias cepas bacterianas, y ejerce un amplio espectro de actividades biológicas. Se ha reportado que posee un fuerte potencial para combatir la diabetes mellitus y sus complicaciones. La investigación sobre la eficacia de la DNJ en el manejo de la diabetes ha arrojado resultados prometedores tanto en modelos animales como en ensayos en humanos.
A pesar de los datos alentadores, persisten varias brechas de evidencia:
- La mayoría de los efectos antiobesidad, antivirales, anticancerígenos y antiinflamatorios se han demostrado en cultivos celulares o modelos de roedores y no se han probado adecuadamente en ensayos clínicos controlados en humanos.
- Los efectos de la DNJ son de corta duración, lo que indica una eficacia prolongada limitada debido a su baja biodisponibilidad y su eliminación rápida. Se necesita más investigación futura para profundizar en sus efectos a largo plazo y mejorar su potencial terapéutico.
- A pesar de la distribución específica de tejidos de la DNJ en la morera, los mecanismos regulatorios transcripcionales subyacentes a su biosíntesis siguen siendo poco conocidos.
- Actualmente se están explorando avances en los métodos de formulación, como la encapsulación y los sistemas de liberación sostenida, para mejorar su absorción y eficacia.
Referencias
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