3,5-Dimetoxitiramina

3,5-Dimetoxitiramina (4-O-Desmetilmescalina)

1. Identidad y caracterización química

Nombres y clasificación

La 3,5-dimetoxitiramina es un alcaloide de origen natural que pertenece a la clase química de las feniletilaminas. Presenta varios nombres químicos sinónimos en la literatura científica, que reflejan su relación estructural con la mescalina: se designa formalmente como 4-O-desmetilmescalina, y también se registra como 3,5-dimetoxi-4-hidroxifeniletilamina, 4-hidroximescalina, y mediante la designación informal de investigación DESMETHYL. La 4-O-desmetilmescalina, también conocida como 3,5-dimetoxi-4-hidroxifeniletilamina, 4-hidroximescalina, 3,5-dimetoxitiramina o DESMETHYL, es un alcaloide y droga de las familias de las feniletilaminas y las "scalinas" relacionado con la mescalina.

El compuesto pertenece a la subfamilia más amplia de "scalinas" de feniletilaminas sustituidas, un grupo caracterizado por la sustitución 3,5-dimetoxi en el anillo aromático con sustituyentes variables en la posición 4. Es el análogo de la mescalina en el que se ha eliminado el éter metílico del grupo hidroxilo en la posición 4. En otras palabras, mientras que la mescalina (3,4,5-trimetoxifeniletilamina) posee tres grupos metoxi (–OCH₃), la 3,5-dimetoxitiramina tiene solo dos grupos metoxi (en las posiciones 3 y 5) con un grupo hidroxilo (–OH) libre en la posición 4, lo que le confiere el característico hidroxilo similar al de la tiramina que explica el sufijo "tiramina" en su nomenclatura.

Estructuralmente, el compuesto está estrechamente relacionado con la familia más amplia de alcaloides feniletilamínicos de cactus. Los alcaloides de cactus se encuentran en la familia de las cactáceas, particularmente en el género Lophophora, que por sí solo contiene más de 40 compuestos conocidos. Los alcaloides pueden clasificarse en dos grupos, derivados de la feniletilamina y de la tetrahidroisoquinolina, respectivamente.

Además, la 3,5-dimetoxitiramina ha sido identificada en investigaciones farmacológicas como sustrato de la dopamina-β-hidroxilasa, la enzima responsable de convertir la dopamina en norepinefrina en la vía de biosíntesis de catecolaminas. La enzima dopamina-β-oxidasa no solo lleva a cabo la hidroxilación de la dopamina a norepinefrina, sino que acepta como sustratos una amplia variedad de derivados de feniletilamina, como la epinina, la m-tiramina y sus derivados α-metil ramificados, la m-metoxitiramina, que se convierte en normetanefrina, la 3,5-dimetoxitiramina, e incluso, en cierta medida, la mescalina.

Formas y preparaciones habituales

La 3,5-dimetoxitiramina no aparece actualmente como ingrediente independiente de suplementos dietéticos comerciales en el mercado convencional; más bien, se encuentra principalmente como constituyente minoritario dentro de preparaciones crudas derivadas de cactus que contienen mescalina, o como estándar de referencia en investigación analítica y farmacológica. Las feniletilaminas se encuentran en muchas familias de plantas a lo largo del reino vegetal, siendo las familias Cactaceae y Leguminosae particularmente ricas en feniletilaminas con distintas sustituciones. En contextos de investigación, suele encontrarse como aislado analíticamente caracterizado o como estándar de referencia sintético. En el uso etnobotánico tradicional, se consumía como parte de la mezcla completa de alcaloides de los botones de peyote o de preparaciones de cactus, y no en forma aislada.

2. Fuentes naturales y origen botánico

La 3,5-dimetoxitiramina se encuentra de forma natural en múltiples especies de cactus, así como en ciertas plantas leguminosas. El compuesto ocurre naturalmente en diversas especies de cactus, por ejemplo, en los géneros Lophophora, Trichocereus, Opuntia y Stenocereus, entre otros. También se encuentra en ciertas especies de Acacia. Las principales fuentes en términos de importancia histórica y etnofarmacológica son el cactus peyote (Lophophora williamsii) y el cactus San Pedro (Echinopsis pachanoi, anteriormente Trichocereus pachanoi).

Lophophora williamsii (peyote): El peyote (Lophophora williamsii) es un cactus pequeño y sin espinas que contiene alcaloides psicoactivos, particularmente mescalina. "Peyote" es una palabra en español derivada del náhuatl peyōtl, que significa "capullo de oruga". Es originario del sur de América del Norte, y se encuentra principalmente en matorrales desérticos y zonas ricas en piedra caliza del norte de México y el sur de Texas, particularmente en el desierto de Chihuahua a elevaciones de 100 a 1500 m. El peyote contiene un amplio espectro de alcaloides feniletilamínicos. El principal es la mescalina, cuyo contenido en Lophophora williamsii es de aproximadamente 0,4 % en fresco (sin secar) y del 3 al 6 % en seco. La 3,5-dimetoxitiramina está presente como alcaloide minoritario dentro de este complejo perfil de alcaloides, que abarca más de 40 compuestos identificados. Hasta la fecha, se han aislado más de 40 alcaloides distintos del género Lophophora. De estos, solo se han investigado extensamente las acciones farmacológicas de la mescalina.

Echinopsis pachanoi (cactus San Pedro): Echinopsis pachanoi contiene varios alcaloides, incluida la conocida sustancia química mescalina (desde el 0,053 % hasta el 4,7 % del peso seco del cactus), y también 3,4-dimetoxifeniletilamina, 3-metoxitiramina, 4-hidroxi-3,5-dimetoxifeniletilamina, anhalonidina, anhalinina, hordenina y tiramina. Es importante señalar que "4-hidroxi-3,5-dimetoxifeniletilamina" es el nombre sistemático IUPAC de la propia 3,5-dimetoxitiramina, lo que confirma la presencia del compuesto en esta especie.

Las feniletilaminas se encuentran en muchas familias de plantas a lo largo del reino vegetal, siendo las familias Cactaceae y Leguminosae particularmente ricas en feniletilaminas con distintas sustituciones. Entre las feniletilaminas naturales más comunes se encuentran los derivados para-hidroxilados, la tiramina, la N-metiltiramina y la hordenina, compuestos que aparecen en la mayoría de las familias de plantas.

3. Biosíntesis y papel como intermediario natural

La 3,5-dimetoxitiramina ocupa un lugar importante en la vía biosintética de la mescalina dentro de las Cactaceae. La 4-O-desmetilmescalina puede ser un precursor biosintético de la mescalina en los cactus y también se sabe que es un metabolito minoritario de la mescalina. Esta doble función —tanto como precursor como metabolito posterior— refleja la posición del compuesto en un punto de ramificación crítico dentro de la química de los alcaloides feniletilamínicos de la planta.

La biosíntesis de los alcaloides de cactus comienza a partir del aminoácido tirosina y procede inicialmente mediante la tiramina y la dopamina. En el peyote en particular, la planta es capaz de producir grandes cantidades de alcaloides con actividad psicotrópica, como la β-feniletilamina (clase I) o la tetrahidroisoquinolina (clase II), que se derivan del aminoácido tirosina. El trabajo sobre el transcriptoma de L. williamsii y la caracterización de enzimas recombinantes ha ayudado a esclarecer estos pasos. La conversión de la l-tirosina en tiramina es probablemente el primer paso en la formación de la hordenina, seguido de la di-N-metilación. Los alcaloides de tetrahidroisoquinolina (THIQ) y sus derivados N-metilados probablemente se forman a partir de los intermediarios de la vía de la mescalina, la 3-metoxitiramina y la 3-metoxi-4,5-dihidroxi-PEA, respectivamente.

Las enzimas O-metiltransferasa, utilizando la S-adenosilmetionina (SAM) como donante de grupos metilo, catalizan los pasos de metilación secuencial que convierten los derivados hidroxilados de la tiramina en mescalina. La tiramina sufre una serie de reacciones de metilación en las que se añaden grupos metilo (–CH₃) a los grupos hidroxilo (–OH) presentes en el anillo bencénico. Estas reacciones son catalizadas por enzimas específicas denominadas metiltransferasas y utilizan el compuesto S-adenosilmetionina (SAM) como donante de grupos metilo. Primera metilación: se produce 3-metoxitiramina. Segunda metilación: se forma N-metoxi-3,4-dimetoxitiramina. Tercera metilación: finalmente, se obtiene la 3,4,5-trimetoxifeniletilamina, que es la estructura química básica de la mescalina. La 3,5-dimetoxitiramina se ubica en una vía paralela o de ramificación dentro de esta secuencia, y representa un intermediario hidroxilado que conserva el grupo 4-OH libre que en la mescalina se encuentra metilado. Un estudio de 2023 publicado en The Plant Journal utilizó ensayos bioquímicos con enzimas recombinantes y cepas de levadura modificadas genéticamente para determinar la especificidad de sustrato en los genes biosintéticos del peyote. Se utilizaron ensayos bioquímicos con enzimas recombinantes o análisis funcionales realizados mediante la administración de precursores hipotéticos a cepas de levadura modificadas genéticamente que expresaban genes biosintéticos candidatos del peyote para determinar la especificidad de sustrato, lo que sirvió de base para dilucidar la vía. Además, se identificó una N-metiltransferasa con amplia especificidad de sustrato que da lugar a la producción de derivados de feniletilamina N-metilados, la cual también podría funcionar como un paso temprano en la biosíntesis de los alcaloides de tetrahidroisoquinolina en el peyote.

El compuesto también participa en la biología bioquímica de los mamíferos como sustrato de la dopamina-β-hidroxilasa (también denominada dopamina-β-oxidasa), la enzima que hidroxila el carbono β de sustratos de la clase feniletilamina. Esta enzima acepta una amplia variedad de derivados de feniletilamina, incluida la 3,5-dimetoxitiramina, que de este modo puede convertirse en un producto β-hidroxilado correspondiente. La enzima dopamina-β-oxidasa no solo lleva a cabo la hidroxilación de la dopamina a norepinefrina, sino que acepta como sustratos una amplia variedad de derivados de feniletilamina, incluida la 3,5-dimetoxitiramina, e incluso, en cierta medida, la mescalina.

4. Uso tradicional e histórico

La 3,5-dimetoxitiramina nunca se ha utilizado de forma aislada en ningún contexto cultural tradicional. Su relevancia histórica proviene enteramente de su coexistencia dentro del perfil de alcaloides de los cactus que contienen mescalina —principalmente el peyote—, los cuales han sido utilizados por pueblos indígenas de Norteamérica y Mesoamérica durante milenios.

El peyote entre los pueblos indígenas de Norteamérica: La evidencia arqueológica establece el uso del peyote desde hace al menos cinco a seis milenios. Dos ejemplares arqueológicos de botones de peyote (partes superiores secas del cactus Lophophora williamsii) de la colección del Witte Museum en San Antonio fueron sometidos a datación por radiocarbono y análisis de alcaloides. Se presume que las muestras fueron halladas en la Cueva Shumla n.º 5, en el Río Grande, Texas. La datación por radiocarbono muestra que la edad calibrada de ¹⁴C de la media ponderada de las dos muestras individuales fechadas corresponde al intervalo de tiempo calendárico 3780-3660 a. C. (significancia de un sigma). La datación por radiocarbono de "botones" de peyote recuperados de sitios arqueológicos en esta región sugiere que el peyote se ha utilizado como sacramento religioso por parte de comunidades indígenas durante al menos 5700 años.

Entre las tradiciones indígenas de Norteamérica, el peyote y su conjunto completo de alcaloides —incluida la 3,5-dimetoxitiramina como componente en trazas— se consumían principalmente en contextos ceremoniales y curativos. Durante siglos, los pueblos indígenas de Norteamérica han utilizado la mescalina como medicina y como parte de un sacramento religioso alucinógeno. El uso ceremonial de los alcaloides del peyote ha enmascarado y mitificado el uso potencial del peyote en la medicina moderna. Por ejemplo, algunas de las enfermedades tratadas con peyote por los indígenas mexicanos son la tuberculosis, la neumonía, la fiebre escarlata, los trastornos intestinales, la diabetes, los dolores reumáticos, los resfriados, la gripe, las fiebres y las enfermedades venéreas, razón por la cual el peyote figura oficialmente en la farmacopea mexicana.

Los métodos tradicionales de preparación y consumo incluían la ingesta directa de las coronas secas del cactus ("botones"), la preparación de infusiones y la molienda en polvo. Las personas pueden ingerir mescalina de varias maneras. Comer las coronas secas del cactus peyote, hervir el cactus para hacer una infusión y tomar cápsulas que contienen peyote o mescalina son formas comunes. También existen formas sintéticas de mescalina, que generalmente están disponibles en forma de cápsulas. En estas preparaciones, la 3,5-dimetoxitiramina estaba presente como parte del complejo total de alcaloides, y no como constituyente específicamente buscado.

El significado religioso de estas prácticas persiste entre grupos como la Iglesia Nativa Americana, para quienes el peyote es considerado sagrado, así como entre grupos indígenas como la Iglesia Nativa Americana y el pueblo huichol.

El cactus San Pedro en las tradiciones andinas: Echinopsis pachanoi, que también contiene 3,5-dimetoxitiramina dentro de su conjunto de alcaloides, es una droga psicodélica y enteógeno, que también se encuentra en algunas otras especies del género Echinopsis y en la especie Lophophora williamsii (peyote). La mescalina induce un estado psicodélico comparable a los producidos por el LSD y la psilocibina, pero con características propias. El San Pedro ha sido utilizado durante milenios por las culturas andinas en ceremonias de curación y adivinación, con la mezcla completa de alcaloides —incluidas cantidades traza de 3,5-dimetoxitiramina— consumida como parte de estas preparaciones.

5. Constituyentes clave, contexto químico y compuestos activos

Dentro de cualquier preparación de peyote o San Pedro, la 3,5-dimetoxitiramina es uno de los muchos alcaloides minoritarios que acompañan al constituyente psicoactivo principal, la mescalina. Comprender la 3,5-dimetoxitiramina requiere situarla en el contexto de este perfil de alcaloides más amplio.

La mescalina (3,4,5-trimetoxifeniletilamina) es el alcaloide cuantitativamente dominante y farmacológicamente mejor caracterizado en estas preparaciones. La mescalina (3,4,5-trimetoxifeniletilamina), que se encuentra principalmente en el cactus peyote (Lophophora williamsii), es uno de los agentes alucinógenos más antiguos conocidos que influyen en el comportamiento humano y animal, aunque sus mecanismos psicoactivos siguen siendo poco conocidos. Sus mecanismos farmacodinámicos de acción se atribuyen principalmente a la interacción con los receptores serotoninérgicos 5-HT2A-C, por lo que los efectos clínicos son similares a los provocados por otras sustancias psicoactivas, como la dietilamida de ácido lisérgico (LSD) y la psilocibina, entre los que se incluyen euforia, alucinaciones, despersonalización y psicosis.

La propia 3,5-dimetoxitiramina se distingue estructuralmente de la mescalina por la presencia de un grupo 4-hidroxilo libre en lugar de un grupo metoxi en esa posición. Dentro de la familia química de las "scalinas", la 3,4,5-trimetoxifeniletilamina (mescalina) es un alcaloide psicodélico presente en el cactus peyote. Se ha informado que feniletilaminas relacionadas con sustitución 4-alcoxi-3,5-dimetoxi (scalinas) y anfetaminas (3C-scalinas) inducen efectos psicodélicos igualmente potentes, por lo que constituyen potenciales terapias novedosas para la terapia asistida con psicodélicos. La relación estructural de la 3,5-dimetoxitiramina con las scalinas es directa: sirve como el andamio "base" 4-hidroxi no alquilado a partir del cual se derivan otras scalinas mediante O-alquilación en la posición 4.

Otros alcaloides minoritarios del peyote incluyen la pelotina (el segundo más abundante en L. williamsii y el alcaloide dominante en L. diffusa), la anhalinina, la hordenina, la tiramina y varios derivados de tetrahidroisoquinolina. El peyote contiene un amplio espectro de alcaloides feniletilamínicos, siendo el principal la mescalina. La pelotina es el segundo alcaloide más abundante en Lophophora williamsii, pero es, por mucho, el alcaloide más abundante en las demás especies de Lophophora, representando entre el 70 % y el 90 % de su contenido total de alcaloides. En esas especies, la mescalina está presente solo en concentraciones traza, no necesariamente lo suficientemente altas para producir efectos farmacológicos tras la ingestión del cactus.

6. Mecanismos de acción

No se han publicado estudios mecanísticos dedicados de la 3,5-dimetoxitiramina de forma aislada a nivel de farmacología clínica o humana revisada por pares, según la bibliografía disponible. Lo que se conoce se deriva de: (1) su relación estructural con la mescalina y las scalinas, (2) sus interacciones enzimáticas y (3) el conocimiento general sobre la farmacología de feniletilaminas 3,5-dimetoxi relacionadas en receptores monoaminérgicos.

Interacciones con receptores de serotonina (inferidas por clase estructural)

La familia de las scalinas, a la que pertenece la 3,5-dimetoxitiramina, se ha estudiado en ensayos de unión a receptores. Se examinaron varias scalinas y 3C-scalinas farmacológicamente no investigadas en objetivos monoaminérgicos clave in vitro. Se evaluó la afinidad de unión a los receptores serotoninérgicos humanos 5-HT₁A, 5-HT₂A y 5-HT₂C, a los receptores adrenérgicos α₁A y α₂A, y al receptor dopaminérgico D₂, así como al receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) de rata y ratón, y a los transportadores de monoaminas humanos, utilizando células transfectadas específicas para cada objetivo. En general, las scalinas y 3C-scalinas se unieron con afinidad débil a moderadamente alta al receptor 5-HT₂A (Kᵢ = 150-12000 nM). No está establecido en fuentes revisadas por pares cuál es la afinidad de unión específica de la propia 3,5-dimetoxitiramina al 5-HT₂A o a otros receptores; los datos disponibles sobre scalinas corresponden a derivados 4-alcoxi y no al compuesto 4-hidroxi.

La dopamina-β-hidroxilasa como objetivo metabólico

Como se señaló en un estudio bioquímico fundacional, la 3,5-dimetoxitiramina es reconocida como sustrato por la dopamina-β-hidroxilasa (dopamina-β-oxidasa), la enzima que cataliza la β-hidroxilación de sustratos feniletilamínicos. La enzima dopamina-β-oxidasa acepta como sustratos una amplia variedad de derivados de feniletilamina, incluida la 3,5-dimetoxitiramina. Esto significa que, en tejidos de mamíferos que contienen esta enzima (especialmente la médula suprarrenal y las neuronas noradrenérgicas), la 3,5-dimetoxitiramina podría teóricamente hidroxilarse hacia un derivado β-hidroxi, aunque el significado farmacológico de esta conversión in vivo no ha sido caracterizado en estudios humanos revisados por pares.

Contexto del receptor asociado a aminas traza (TAAR1)

Muchas feniletilaminas sustituidas interactúan con el receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1), un receptor acoplado a proteína G que se expresa en regiones cerebrales dopaminérgicas y serotoninérgicas. El TAAR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que modula indirectamente la neurotransmisión monoaminérgica al afectar el tono dopaminérgico, serotoninérgico y noradrenérgico. No se ha establecido en estudios revisados por pares, como hallazgo experimental concreto, si la 3,5-dimetoxitiramina es un ligando funcional del TAAR1; esto sigue siendo especulativo, basado en la analogía estructural.

7. Evidencia científica por área

7.1 Evidencia directa sobre la 3,5-dimetoxitiramina

La evidencia científica directa sobre la 3,5-dimetoxitiramina como agente farmacológico aislado es extremadamente limitada. No se han identificado ensayos clínicos registrados, revisiones sistemáticas, ensayos controlados aleatorizados ni estudios observacionales bien dimensionados que examinen específica y exclusivamente la 3,5-dimetoxitiramina en sujetos humanos. El compuesto aparece principalmente en la bibliografía como:

• Una entidad química identificada en estudios de alcaloides de cactus (estudios de química analítica que utilizan GC-MS, HPLC y técnicas relacionadas).
• Un intermediario de la vía biosintética en la vía de biosíntesis de la mescalina, estudiado en investigación de bioquímica vegetal y transcriptómica.
• Un sustrato de enzimas de mamíferos (dopamina-β-hidroxilasa), identificado en estudios tempranos de sustratos enzimáticos.
• Un compuesto de referencia en estudios de derivados de la mescalina y series de análogos estructurales (scalinas).

Fuerza de la evidencia: solo preclínica/analítica. No hay evidencia clínica de ningún resultado específico de salud atribuible a la 3,5-dimetoxitiramina de forma aislada.

7.2 Evidencia sobre preparaciones que contienen mescalina (contexto de la matriz vegetal completa)

Debido a que la 3,5-dimetoxitiramina se encuentra dentro de las mismas preparaciones botánicas que la mescalina, la evidencia sobre el peyote y cactus relacionados como preparaciones de planta completa es contextualmente relevante, aunque cabe señalar que cualquier efecto observado se atribuye predominantemente a la mescalina y no específicamente a la 3,5-dimetoxitiramina.

La documentación arqueológica y etnohistórica del uso del peyote es extensa. La datación por radiocarbono muestra que la edad calibrada de ¹⁴C corresponde al intervalo de tiempo calendárico 3780-3660 a. C. La extracción de alcaloides produjo aproximadamente un 2 % de alcaloides. El análisis mediante cromatografía en capa fina (TLC) y cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) permitió la identificación de mescalina en ambas muestras.

Farmacocinética y farmacodinamia de la mescalina (estudios en humanos): Un estudio de 2024 publicado en el British Journal of Clinical Pharmacology realizó una evaluación de farmacología de seguridad sobre la administración aguda de mescalina en participantes sanos. La mescalina se aisló por primera vez del peyote en 1896 y se sintetizó por primera vez en un laboratorio en 1919. En psiquiatría y neurología, la mescalina fue el primer psicodélico utilizado para imitar los síntomas de la esquizofrenia y estudiar sus causas y posibles tratamientos. A principios de la década de 1970, los psicodélicos fueron prohibidos y la investigación en humanos disminuyó. En cuanto al metabolismo, la mescalina se metaboliza principalmente en ácido trimetoxifenilacético mediante desaminación oxidativa, pero también se han reportado varios metabolitos minoritarios con posibles repercusiones clínicas y forenses.

Fuerza de la evidencia para preparaciones de peyote/mescalina: Los datos farmacológicos humanos sobre la mescalina se han acumulado desde mediados del siglo XX, aunque los datos de ensayos clínicos controlados siguen siendo escasos. La mayoría de los informes sobre la mescalina se presentaron en total ausencia de confirmación de exposición, ya que el análisis toxicológico no está ampliamente disponible. La adicción y la dependencia son prácticamente inexistentes, y es evidente que la mayoría de las intoxicaciones parecen leves y es poco probable que produzcan síntomas potencialmente mortales, lo que favorece el interés contemporáneo por el potencial terapéutico de los fármacos de esta clase. Esta evidencia se refiere a las preparaciones de planta completa o dominadas por mescalina; la contribución específica de la 3,5-dimetoxitiramina coexistente no puede desagregarse de estos datos.

7.3 Farmacología de receptores de las scalinas (in vitro, la clase estructural más relevante)

Un estudio de 2022 revisado por pares en Frontiers in Pharmacology (Kolaczynska et al.) examinó los perfiles de interacción con receptores de las 4-alcoxi-3,5-dimetoxi-feniletilaminas (scalinas), que son parientes estructurales directos de la 3,5-dimetoxitiramina. Se examinaron varias scalinas y 3C-scalinas farmacológicamente no investigadas en objetivos monoaminérgicos clave in vitro. Se evaluó la afinidad de unión a los receptores serotoninérgicos humanos 5-HT₁A, 5-HT₂A y 5-HT₂C, a los receptores adrenérgicos α₁A y α₂A, y al receptor dopaminérgico D₂, así como al receptor 1 asociado a aminas traza (TAAR1) de rata y ratón, y a los transportadores de monoaminas humanos, utilizando células transfectadas específicas para cada objetivo. Además, se examinó la activación de los receptores humanos 5-HT₂A y 5-HT₂B, y del TAAR1. Esta evidencia in vitro es relevante para la clase farmacológica, pero no caracteriza directamente a la propia 3,5-dimetoxitiramina.

Fuerza de la evidencia: solo in vitro, por analogía estructural. No hay datos humanos sobre el compuesto aislado.

8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Los sistemas corporales y áreas de salud con los que se asocia la 3,5-dimetoxitiramina surgen principalmente de: (a) su papel en la vía biosintética de la mescalina y su coexistencia con alcaloides de cactus farmacológicamente activos, (b) sus interacciones enzimáticas dentro del sistema de catecolaminas, y (c) la farmacología más amplia de sus parientes estructurales.

Sistema nervioso central

Las familias de las feniletilaminas y las scalinas, a las que pertenece la 3,5-dimetoxitiramina, están fuertemente asociadas con la farmacología del sistema nervioso central. La mescalina, el análogo estructuralmente más cercano y más estudiado, actúa principalmente sobre los receptores de serotonina en el cerebro. La mescalina interactúa con los receptores 5-HT₂A en el cerebro, relacionados con la forma en que el cuerpo utiliza la serotonina. Estos receptores también son el objetivo de otros alucinógenos clásicos, como el LSD y los hongos de psilocibina. Probablemente son responsables del "viaje" que experimenta una persona al usar estas sustancias. No se ha investigado en estudios controlados si la 3,5-dimetoxitiramina produce algún efecto central en humanos.

Sistema de catecolaminas / sistema nervioso simpático

A través de su papel como sustrato de la dopamina-β-hidroxilasa, la 3,5-dimetoxitiramina está implicada en la maquinaria enzimática del sistema de biosíntesis de catecolaminas. Como derivado de feniletilamina, los signos y síntomas [de compuestos relacionados] son coherentes con un efecto simpaticomimético. Sin embargo, esta caracterización se basa en la clase de las feniletilaminas en general (y en la mescalina en particular), y no se ha demostrado específicamente para la 3,5-dimetoxitiramina de forma aislada en humanos.

Asociaciones con la medicina tradicional (complejo del peyote)

Dentro del contexto de la medicina tradicional del uso del peyote, la mezcla de alcaloides de la planta (que incluye la 3,5-dimetoxitiramina) se aplicaba a una amplia gama de afecciones. Algunas de las enfermedades tratadas con peyote por los indígenas mexicanos son la tuberculosis, la neumonía, la fiebre escarlata, los trastornos intestinales, la diabetes, los dolores reumáticos, los resfriados, la gripe, las fiebres y las enfermedades venéreas, razón por la cual el peyote figura oficialmente en la farmacopea mexicana. Estas aplicaciones tradicionales corresponden al complejo de la planta completa y no pueden atribuirse específicamente a la 3,5-dimetoxitiramina.

9. Formas de dosificación y dosis reportadas

No se han establecido, en estudios clínicos o farmacológicos revisados por pares, una dosis específica, un rango de dosis o una forma de dosificación para la 3,5-dimetoxitiramina administrada de forma aislada en humanos. Toda la información sobre dosificación en la bibliografía se refiere a:

• Botones de peyote enteros: los botones secos de peyote se mastican, se consumen como infusión o se muelen en polvo para su encapsulación. En las preparaciones tradicionales de peyote, la parte superior del cactus se corta a nivel del suelo, dejando las grandes raíces principales para que crezcan nuevas "cabezas". Estas "cabezas" se secan luego para formar botones en forma de disco, y los botones se mastican para producir los efectos o se remojan en agua para beber. En la actualidad, los usuarios suelen molerlo en polvo y verterlo en cápsulas de gelatina para evitar el contacto con el sabor amargo del cactus.
• Mescalina (el principal alcaloide aislado): la mescalina se utiliza con fines recreativos, espirituales y médicos, y los efectos psicodélicos se presentan con dosis de 100 a 1000 mg; puede usarse en forma cristalina pura o mediante el extracto crudo de cactus que contienen mescalina. La dosis humana habitual es de 200-400 miligramos de sulfato de mescalina o de 178-356 miligramos de clorhidrato de mescalina. El botón promedio de 76 mm contiene alrededor de 25 mg de mescalina.

Debido a que la 3,5-dimetoxitiramina es un alcaloide minoritario dentro de estas preparaciones, la cantidad real consumida en el uso tradicional o moderno del peyote no ha sido cuantificada en la bibliografía revisada por pares disponible. No se han descrito dosis independientes de suplemento en fuentes autorizadas.

10. Consideraciones de seguridad e interacciones

No se han identificado en fuentes revisadas por pares datos clínicos de seguridad, informes de eventos adversos o estudios de interacción específicos de la 3,5-dimetoxitiramina aislada. Por lo tanto, las consideraciones de seguridad deben inferirse a partir de:

Consideraciones de seguridad a nivel de clase

La adicción y la dependencia son prácticamente inexistentes, y es evidente que la mayoría de las intoxicaciones parecen leves y es poco probable que produzcan síntomas potencialmente mortales. Esta evaluación, procedente de una revisión exhaustiva del peyote y la mescalina, se aplica al complejo de alcaloides de la planta completa y a la mescalina en particular; no puede extenderse directamente a la 3,5-dimetoxitiramina de forma aislada.

Como derivado de feniletilamina, la 3,5-dimetoxitiramina conlleva la consideración a nivel de clase de que este tipo de compuestos puede ejercer efectos simpaticomiméticos. Sus mecanismos farmacodinámicos de acción [de la clase] se atribuyen principalmente a la interacción con los receptores serotoninérgicos 5-HT2A-C. Además, como derivado de feniletilamina, los signos y síntomas son coherentes con un efecto simpaticomimético.

Interacciones como sustrato enzimático

La 3,5-dimetoxitiramina ha sido identificada como sustrato de la dopamina-β-hidroxilasa, lo cual puede ser relevante en personas con metabolismo alterado de catecolaminas o en situaciones de inhibición o inducción enzimática. La enzima dopamina-β-oxidasa acepta como sustratos una amplia variedad de derivados de feniletilamina, incluida la 3,5-dimetoxitiramina. Se desconoce la relevancia de esto para la seguridad humana en un contexto de suplementación.

Potencial de sustrato de la monoaminooxidasa (MAO)

Las feniletilaminas, incluidas la tiramina y compuestos relacionados, son sustratos bien establecidos de las enzimas monoaminooxidasa (MAO-A y MAO-B). Los análogos estructurales de la 3,5-dimetoxitiramina son metabolizados por la MAO, y las personas que toman inhibidores de la MAO (IMAO) —incluidos ciertos antidepresivos y algunas preparaciones herbales— pueden enfrentar un mayor riesgo de efectos adversos si se exponen a compuestos de la clase feniletilamina, debido a la alteración del catabolismo de aminas. Esta consideración se aplica por analogía estructural; no se han confirmado en fuentes humanas revisadas por pares datos específicos sobre la 3,5-dimetoxitiramina como sustrato de la MAO de forma aislada.

Estatus regulatorio

La 3,5-dimetoxitiramina (4-O-desmetilmescalina) no aparece en la Lista de Sustancias Controladas de la Administración para el Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) como compuesto específicamente clasificado, según los registros disponibles, aunque su estrecha relación estructural y botánica con la mescalina —que es una sustancia controlada de la Lista I en los Estados Unidos— puede generar ambigüedad legal en algunas jurisdicciones. El estatus del compuesto debe considerarse cuidadosamente en el contexto de la jurisdicción aplicable y de la legislación sobre "leyes de análogos".

11. Resumen de la calidad de la evidencia

La 3,5-dimetoxitiramina es un alcaloide de cactus de origen natural minoritario y un intermediario biosintético sin base de evidencia clínica directa en humanos. El compuesto se ha caracterizado químicamente y se ha identificado analíticamente en múltiples especies de cactus, incluidas Lophophora williamsii (peyote), Echinopsis pachanoi (San Pedro) y cactáceas relacionadas, así como en ciertas especies de Acacia. Su papel como precursor y metabolito en la vía biosintética de la mescalina está establecido. Su interacción como sustrato con la dopamina-β-hidroxilasa de mamíferos ha sido documentada en la bibliografía temprana de bioquímica enzimática. La analogía estructural con la familia de las scalinas sugiere posibles interacciones con receptores serotoninérgicos, pero estas no se han confirmado para este compuesto específico en estudios farmacológicos en humanos.

No se han identificado ensayos clínicos, estudios controlados en humanos ni revisiones sistemáticas que examinen la 3,5-dimetoxitiramina como agente aislado. Cualquier caracterización de sus efectos, eficacia o seguridad en humanos sigue siendo extrapolativa, basada en (1) su coexistencia dentro de las preparaciones de peyote, (2) su relación estructural con la mescalina y la serie de las scalinas, y (3) sus interacciones enzimáticas documentadas en investigación preclínica. El conjunto total de evidencia directa sobre este compuesto es preclínico, indirecto y preliminar.

Referencias

• Wikipedia: 4-O-Desmethylmescaline (3,5-Dimethoxytyramine)
• Wikipedia: Peyote (Lophophora williamsii)
• Wikipedia: Mescaline
• Wikipedia: Echinopsis pachanoi (San Pedro Cactus)
• Wikipedia: Cactus Alkaloids
• Dinis-Oliveira RJ, Pereira Lança C, da Silva Dias D. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Aspects of Peyote and Mescaline: Clinical and Forensic Repercussions. Current Molecular Pharmacology. 2019;12(3). PMC6864602.
• Ibarra-Laclette E, et al. De novo sequencing and analysis of Lophophora williamsii transcriptome, and searching for putative genes involved in mescaline biosynthesis. BMC Genomics. 2015. PMC4557841.
• Watkins JL, et al. Elucidation of the mescaline biosynthetic pathway in peyote (Lophophora williamsii). The Plant Journal. 2023.
• El-Seedi HR, et al. Prehistoric peyote use: alkaloid analysis and radiocarbon dating of archaeological specimens of Lophophora from Texas. Journal of Ethnopharmacology. 2005;101(1–3):238–242.
• Creveling CR, Daly JW. Substrates and inhibitors of dopamine-β-oxidase. Biochemical Pharmacology. 1962.
• Kolaczynska KE, Luethi D, Trachsel D, Hoener MC, Liechti ME. Receptor interaction profiles of 4-alkoxy-3,5-dimethoxy-phenethylamines (mescaline derivatives) and related amphetamines. Frontiers in Pharmacology. 2022;12:794254.
• Cassels BK, Sáez-Briones P. The alkaloids from Lophophora diffusa and other "False Peyotes." Journal of Psychoactive Drugs. 2021.
• Klaiber A, et al. Safety pharmacology of acute mescaline administration in healthy participants. British Journal of Clinical Pharmacology. 2024.
• Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Urinary Recovery of Oral Mescaline Hydrochloride in Healthy Participants. PMC12479620.