3-Ácido fenilláctico

Otros Nombres

(2R)-2-Hydroxy-3-phenylpropanoic acid(2R)-2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid(2S)-2-Hydroxy-3-phenylpropanoic acid(2S)-2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid(R)-2-Hydroxy-3-phenylpropanoic acid(R)-2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid(R)-3-Phenyl-2-hydroxypropanoic acid(R)-3-Phenyllactic acid(S)-2-Hydroxy-3-phenylpropanoic acid(S)-2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid(S)-3-Phenyllactic acid2-Hydroxy-3-phenylpropanoic acid2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid3-Phenyl-2-hydroxypropanoic acid3-Phenyl-D-lactic acid3-Phenyl-DL-lactic acid3-Phenyl-L-lactic acid3-Phenyllactatealpha-Hydroxy-benzenepropanoic acidalpha-hydroxy-beta-phenyl-propionic acidalpha-Hydroxyhydrocinnamic acidb-Phenyl-D-lactic acidb-Phenyl-L-lactic acidbeta-Phenyllactic acidD-(+)-3-Phenyllactic acidD-(+)-Phenyllactic acidD-beta-Phenyllactic acidD-β-Phenyllactic acidDL-2-Hydroxy-3-phenylpropionateDL-2-Hydroxy-3-phenylpropionic acidDL-3-Phenyllactic acidDL-alpha-Hydroxyhydrocinnamic acidDL-beta-Phenyllactic acidDL-Phenyllactic acidL-(−)-Phenyllactic acidL-3-Phenyllactic acidL-beta-Phenyllactic acidL-β-Phenyllactic acidPLAα-Hydroxybenzenepropanoic acidβ-Phenyllactic acid

Sinopsis

Ácido 3-fenilláctico: una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

1.1 Nomenclatura e identidad química

El ácido 3-fenilláctico (ácido 2-hidroxi-3-fenilpropiónico) (PLA) es un ácido orgánico con actividad antimicrobiana de amplio espectro contra bacterias, mohos y levaduras, lo que lo convierte en un prometedor conservante natural y agente antimicrobiano. El compuesto también es ampliamente conocido bajo los sinónimos ácido β-fenilláctico, ácido α-hidroxihidrocinámico y ácido 2-hidroxi-3-fenilpropanoico. Su fórmula lineal es C₆H₅CH₂CH(OH)COOH y su fórmula empírica es C₉H₁₀O₃.

El PLA es un ácido fenólico orgánico que se encuentra de forma natural en la miel y en los alimentos, y es producido por bacterias ácido-lácticas (BAL). Existe en dos formas isoméricas ópticas conocidas como enantiómeros, d-PLA y l-PLA, y el d-PLA presenta mayor actividad antimicrobiana que el l-PLA. El (S)-ácido 3-fenilláctico es el enantiómero (S) y corresponde a un ácido monocarboxílico (2S)-2-hidroxi. La mezcla racémica (DL) tiene el número CAS 828-01-3, el enantiómero L-(S) tiene el CAS 20312-36-1, y el enantiómero D-(R) tiene el CAS 7326-19-4.

El ácido 3-fenilláctico es un ácido carboxílico que puede someterse a una desracemización mediante resolución cinética catalizada por lipasas, seguida de la racemización del enantiómero no reactivo, como se ha demostrado en procesos de biotransformación. El PLA tiene baja solubilidad cinética en agua, y su pKa se ha medido en aproximadamente 3.46, propiedad con relevancia directa para su mecanismo de acción antimicrobiano.

1.2 Fuentes naturales

El ácido 3-fenilláctico (PLA) es un ácido orgánico ampliamente presente en la miel y en alimentos fermentados por bacterias ácido-lácticas, y puede ser producido por muchos microorganismos, especialmente bacterias ácido-lácticas. El PLA, que se detecta en la miel, es producido por Geotrichum candidum y Bacillus coagulans. También se han reportado algunas bacterias ácido-lácticas (BAL) productoras de PLA, como Lactobacillus, Enterococcus, Leuconostoc y Pediococcus.

El PLA se identificó por primera vez como compuesto antifúngico en bacterias ácido-lácticas en 2002. Geotrichum candidum excreta ácido D-3-fenilláctico, que fue una de las primeras fuentes naturales caracterizadas que demostró inhibición de Listeria monocytogenes. Entre los alimentos fermentados, el PLA se ha documentado en pan de masa madre, productos lácteos fermentados, kimchi, ensilaje y diversas otras matrices fermentadas por BAL. Se han identificado tres compuestos antifúngicos de Lactobacillus plantarum MiLAB 393, incluyendo el ácido orgánico PLA con una relación de isómeros l/d de aproximadamente 9:1.

En la miel, el PLA desempeña un notable rol antimicrobiano de apoyo. La miel de manuka es conocida por su actividad antibacteriana única, atribuible al metilglioxal (MGO). Los estudios mostraron que la miel difiere en su efecto retardador del crecimiento sobre Bacillus subtilis a pesar de tener el mismo contenido de MGO, lo que indica la presencia de compuestos potencialmente sinérgicos. En estudios con modelos de miel artificial con cantidades variables de MGO y 3-PLA, se demostró que el 3-PLA en concentraciones superiores a 500 mg/kg potencia el efecto bacteriostático de las mieles que contienen 250 mg/kg de MGO o más. Es notable que las dos mieles con mayor contenido de 3-PLA y equivalentes de ácido gálico (GAE) son también las mieles con mayor retraso en el crecimiento de B. subtilis; por ejemplo, la "miel 1", que contiene 734 mg/kg de 3-PLA y 636 mg/kg de GAE, requirió menos MGO para lograr un retraso de crecimiento de cinco en comparación con una miel de menor contenido de 3-PLA.

1.3 Formas y preparaciones comunes

El PLA se encuentra en forma cristalina pura en entornos de laboratorio e investigación, ya que puede cristalizarse a partir de agua, metanol, etanol u otros solventes adecuados. En contextos industriales y de tecnología alimentaria, se produce como metabolito de fermentación de cultivos de BAL, generalmente recuperado a partir de sobrenadantes libres de células. Debido a que el PLA tiene baja solubilidad cinética en agua, son necesarias estrategias para mejorar su solubilidad y así facilitar ciertas aplicaciones de administración. Utilizando cationes biocompatibles, colina y carnitina, los investigadores han logrado transformar con éxito los enantiómeros d y l del PLA cristalino en líquidos iónicos (LI) amorfos de bajo punto de fusión con alta solubilidad en agua. Para aplicaciones de conservación de alimentos, el PLA se ha incorporado en materiales de envasado activo y en películas de nanofibras antibacterianas preparadas mediante electrohilado con gelatina y quitosano.

2. Uso tradicional e histórico

El ácido 3-fenilláctico no cuenta con una historia establecida como compuesto intencionalmente aislado o nombrado en la medicina tradicional premoderna. Más bien, existe como un constituyente natural de preparaciones tradicionales de uso extendido, y su historia documentada está por lo tanto integrada en la historia de los alimentos fermentados y el uso de la miel a través de muchas culturas.

La fermentación como tecnología de conservación de alimentos y promoción de la salud tiene una historia que abarca milenios en culturas de todo el mundo. La fermentación se ha utilizado durante cientos de años para conservar alimentos, y muchas fermentaciones dependen de la actividad metabólica de las bacterias ácido-lácticas. Los alimentos fermentados tradicionales, incluidos el pan de masa madre, los productos lácteos fermentados y diversas fermentaciones vegetales —todos conocidos por contener BAL productoras de PLA— se empleaban históricamente no solo por sus propiedades de conservación, sino también por sus efectos beneficiosos percibidos sobre la digestión y la salud. Las propiedades antimicrobianas de dichos alimentos, atribuibles en parte a lo que hoy se conoce como PLA, contribuyeron a su valor empírico en la seguridad y conservación de alimentos a través de diversas tradiciones agrícolas.

La miel, otra fuente naturalmente rica en PLA, tiene una de las historias terapéuticas más largas y documentadas de cualquier producto natural. Se ha utilizado en el cuidado de heridas, el tratamiento de afecciones orales y gastrointestinales, y como tónico general en las tradiciones médicas del antiguo Egipto, Grecia, Roma, la medicina ayurvédica y la medicina china. Las propiedades antimicrobianas de la miel, a las que el PLA contribuye de forma medible, constituyeron la base racional de muchas de estas aplicaciones tradicionales. Sin embargo, el compuesto en sí no fue caracterizado ni aislado de estas preparaciones hasta la era moderna de la química analítica.

La identificación científica formal del PLA como compuesto antimicrobiano discreto producido por BAL ocurrió en 2002, tras lo cual la investigación sobre sus propiedades, biosíntesis y aplicaciones se aceleró sustancialmente. Antes de ese momento, cualquier efecto terapéutico o conservante atribuible al PLA no se distinguía de la actividad antimicrobiana general de los alimentos fermentados y la miel.

3. Biosíntesis, constituyentes clave y compuestos activos

3.1 Vías biosintéticas

Se conocen dos vías biosintéticas para el PLA en las bacterias ácido-lácticas. En la primera, denominada "vía de novo", la glucosa es el precursor de la biosíntesis de PLA y no requiere la actividad de una aminotransferasa. En la segunda, llamada "vía central", el precursor es la fenilalanina. La fenilalanina se convierte así en ácido fenilpirúvico por la acción de una aminotransferasa. El ácido fenilpirúvico se reduce posteriormente a PLA mediante una deshidrogenasa.

Para la biosíntesis de PLA en las BAL, se reporta que la vía bioquímica más importante es el metabolismo de aminoácidos, que involucra la transaminación de la fenilalanina a ácido fenilpirúvico (PPA) y la posterior reducción del PPA a PLA por la lactato deshidrogenasa (LDH). La fenilalanina puede generarse a partir de la vía de biosíntesis de fenilalanina o de la degradación de proteínas. El fenilpiruvato es uno de los productos intermediarios de la biosíntesis de fenilalanina, y se produce por transaminación de la fenilalanina. El fenilpiruvato puede descarboxilarse, reducirse y oxidarse químicamente, dando lugar a fenilacetaldehído, PLA y benzaldehído, respectivamente.

El paso inicial de conversión de fenilalanina a PPA se considera el paso limitante de la velocidad en la producción de PLA, y esta limitación puede superarse añadiendo PPA como precursor directo. La conversión de PPA a PLA por la LDH ha sido considerada el factor clave en la mejora de la producción de PLA por las BAL.

3.2 Organismos productores

Las bacterias ácido-lácticas productoras de PLA incluyen especies de Lactobacillus, Enterococcus, Leuconostoc y Pediococcus. Entre los productores mejor caracterizados se encuentra Lactobacillus plantarum, que ha sido estudiada extensamente en el contexto de la fermentación de masa madre, el ensilaje y los productos lácteos. Dado que las BAL productoras de PLA se consideran generalmente microorganismos seguros (GRAS), estas cepas están ganando amplia atención. La producción de PLA también se ha documentado en Pediococcus acidilactici, Pediococcus pentosaceus y, en condiciones in vitro seleccionadas, Clostridium sporogenes.

Dado que el PLA se produce en cantidades bajas en alimentos naturales y fermentados, se ha utilizado ampliamente el caldo De Man Rogosa Sharpe (MRS) o el caldo de suero lácteo con suplementación adicional de fenilalanina o PPA para aumentar los rendimientos de producción.

3.3 Características estructurales relevantes para la actividad

Estructuralmente, el PLA tiene un anillo fenílico en lugar del hidrógeno metílico presente en el ácido láctico, lo que lo diferencia de este último. Se sugiere que esto contribuye a la naturaleza anfifílica del PLA y tal vez facilita su interacción con los lípidos y proteínas de la membrana bacteriana. Esta anfifilicidad —al poseer tanto grupos funcionales hidrofílicos (ácido carboxílico, hidroxilo) como hidrofóbicos (anillo fenílico)— se considera central para su potencia antimicrobiana superior en comparación con ácidos orgánicos simples como el ácido láctico.

4. Mecanismos de acción

4.1 Mecanismo de ácido débil y acidificación intracelular

El modo de acción del PLA está relacionado con su forma no disociada (pKa 3.46), que puede atravesar la membrana microbiana. Otros estudios han demostrado que la actividad antimicrobiana de algunos ácidos es atribuible a la capacidad de las formas no disociadas de atravesar libremente la membrana citoplasmática, induciendo daño a la permeabilidad de la membrana. El mecanismo inhibitorio se atribuye en parte a la reducción del pH, que induce la liberación de protones desde las moléculas no disociadas en el citoplasma, provocando una disminución del pH intracelular e inhibiendo reacciones metabólicas microbianas esenciales.

4.2 Alteración de la membrana celular

Estudios con microscopía electrónica de barrido sobre el efecto del ácido D-3-fenilláctico en L. monocytogenes mostraron que provocaba cambios en el comportamiento y la estructura bacteriana. Las bacterias formaron agregados y secretaron polisacáridos; sus paredes celulares perdieron rigidez, lo que causó que las células se hincharan. Finalmente, las bacterias se descompusieron por completo y las células se desintegraron.

Un estudio evaluó la actividad antimicrobiana del PLA contra Enterococcus faecalis de origen alimentario y su efecto sobre la membrana celular. La concentración mínima de PLA necesaria para inactivar E. faecalis en caldo de infusión cerebro-corazón fue de 5 mg/mL. Las soluciones de PLA de 5 y 10 mg/mL pudieron inactivar una población de E. faecalis ≥6 log UFC/mL en 60 y 30 minutos, respectivamente. Las membranas celulares de la mayoría de las células de E. faecalis resultaron dañadas tras el tratamiento con PLA, según imágenes de microscopía electrónica de barrido y de transmisión.

4.3 Doble objetivo: integridad de la membrana y ADN genómico

Se realizaron investigaciones para elucidar el mecanismo antibacteriano del PLA contra Listeria monocytogenes y Escherichia coli. El análisis de citometría de flujo con tinción de yoduro de propidio demostró que el PLA podía dañar la integridad de la membrana de L. monocytogenes, mientras que no pudo alterar la de E. coli de la misma manera. La captación de 1-N-fenilnaftilamina (NPN) indicó que el PLA interrumpía la permeabilidad de la membrana externa de E. coli. El estudio propuso dos objetivos antibacterianos dobles para el PLA, concretamente la membrana celular y el ADN genómico.

Varios estudios han señalado el mecanismo dual de acción antibacteriana del PLA, concretamente la alteración de la integridad de la membrana y la estabilidad del ADN genómico mediante intercalación. El ácido fenilláctico puede exhibir actividad antimicrobiana directa al alterar la integridad de la pared celular y la membrana, e interferir con la función del ADN genómico.

4.4 Inhibición del quorum sensing y actividad antivirulencia

Pseudomonas aeruginosa depende de su sistema de quorum sensing (QS) para la producción de factores de virulencia y la formación de biofilms. Los biofilms de P. aeruginosa en la superficie de catéteres permanentes son con frecuencia resistentes a la terapia antibiótica. Se están desarrollando enfoques alternativos que emplean inhibidores del QS solos o en combinación con antibióticos. Los estudios sobre el mecanismo de acción del ácido 3-fenilláctico (PLA), un compuesto inhibidor del QS producido por especies de Lactobacillus, contra P. aeruginosa PAO1 revelaron que el PLA inhibía la expresión de factores de virulencia como la piocianina, la proteasa y los ramnolípidos, involucrados en la formación de biofilms. La motilidad de enjambre (swarming), otro criterio importante para la formación de biofilms, también fue inhibida por el PLA.

4.5 Actividad antibiofilm

El PLA está asociado con mecanismos antibacterianos multifacéticos, tales como el daño a la membrana celular y la intercalación del ADN. Existen reportes emergentes sobre la actividad antibiofilm del PLA contra Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes y Enterococcus faecalis. Por lo tanto, el PLA tiene potencial como candidato antimicrobiano y antibiofilm contra otros microorganismos patógenos.

Los estudios han demostrado que el PLA es eficaz contra Klebsiella pneumoniae con una concentración mínima inhibitoria de 2.5 mg/mL. Además, el PLA inhibió el crecimiento y la formación de biofilm de KP de manera dependiente del tiempo y la concentración.

4.6 Propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras

El PLA puede ser producido por una variedad de bacterias ácido-lácticas, incluidas especies vaginales de Lactobacillus, que son constituyentes saludables del microbioma vaginal con un rol protector contra bacterias y/u hongos patógenos invasores. Además, se ha demostrado que el PLA exhibe propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, lo que en conjunto indica su potencial terapéutico como compuesto de administración intravaginal para la modulación del microbioma vaginal. Los mecanismos moleculares precisos que subyacen a estos efectos antiinflamatorios aún se encuentran bajo investigación y no se han caracterizado en estudios clínicos humanos.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Actividad antibacteriana de amplio espectro

Nivel de evidencia: predominantemente preclínica (in vitro y animal). No se identificaron ensayos clínicos controlados en humanos.

Geotrichum candidum excreta ácido D-3-fenilláctico, que inhibe el crecimiento de Listeria monocytogenes. Se encontró que inhibe una serie de bacterias grampositivas presentes en humanos y alimentos, como Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis, y bacterias gramnegativas de origen humano, como Providencia stuartii y Klebsiella oxytoca. Este estudio de 1998 fue una de las primeras caracterizaciones sistemáticas del espectro antibacteriano del PLA.

El PLA exhibe actividad antagonista efectiva contra bacterias patógenas como Listeria monocytogenes, Salmonella enterica, Escherichia coli O157:H7 y Staphylococcus aureus, y Enterococcus faecalis. Una dosis de 1.5 % de PLA fue eficaz para frenar E. coli O157:H7, O26:H11, O103:H2 y O121:H19, y Salmonella typhimurium DT104, mientras que la misma dosis de ácido láctico resultó ineficaz.

Contra organismos resistentes a fármacos, dado que Klebsiella pneumoniae ha adquirido altos niveles de resistencia a múltiples antibióticos y se considera un patógeno de preocupación mundial, se ha reportado que el ácido 3-fenilláctico presenta actividad antimicrobiana contra esta bacteria transmitida por alimentos. Estudios in vivo (en ratones) mostraron que el PLA podía aumentar significativamente la tasa de supervivencia de los ratones infectados y reducir el daño tisular patológico. Estos datos en animales son prometedores, pero requieren validación clínica en humanos.

En un estudio que utilizó Listeria innocua como organismo modelo, se confirmó que el PLA producido por diversas BAL posee actividad antimicrobiana de amplio espectro. Se estudió el efecto del PLA contra Listeria innocua, y se detectó un comportamiento dependiente del pH, típico de un ácido débil. El efecto antilisterial del PLA se comparó con el producido por el ácido láctico y los ácidos fenólicos (ácidos gálico, cafeico y ferúlico), evaluando la concentración mínima inhibitoria (CMI), la CMB y los parámetros cinéticos de supervivencia. El PLA mostró valores de CMI y parámetros cinéticos de muerte significativamente diferentes de los exhibidos por el ácido láctico y los ácidos fenólicos evaluados. Se plantea la hipótesis de que el mecanismo de acción antilisterial del PLA está asociado con su afinidad por la superficie celular, lo que contribuye al daño celular.

5.2 Actividad antifúngica

Nivel de evidencia: estudios de laboratorio in vitro. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.

Se ha encontrado ácido fenilláctico en cultivos de Lactobacillus plantarum que muestran actividad antifúngica en panes de masa madre. La actividad fungicida del PLA y la inhibición del crecimiento por el PLA se evaluaron mediante una prueba de microdilución y 23 cepas fúngicas pertenecientes a 14 especies de Aspergillus, Penicillium y Fusarium, aisladas de productos de panadería, harinas o cereales. Se requirieron menos de 7.5 mg de PLA por mL para obtener una inhibición del crecimiento del 90 % en todas las cepas, mientras que el PLA mostró actividad fungicida contra 19 cepas a niveles de ≤10 mg/mL.

Las tres cepas productoras de citrinina que se probaron también fueron inhibidas por el PLA (CMI₉₀, 7.5 mg/mL), lo que indica una relevancia potencial no solo para el control de patógenos, sino también para la inhibición de mohos productores de micotoxinas en productos alimenticios. El PLA también es eficaz contra hongos como las especies de Candida y Rhodotorula, así como Fusarium, Aspergillus y Penicillium. Todos los datos antifúngicos identificados provienen de estudios in vitro; no se han identificado ensayos clínicos en infecciones fúngicas humanas.

5.3 Rol como compuesto antibacteriano sinérgico en la miel de manuka

Nivel de evidencia: estudios en modelos in vitro; no existen ensayos clínicos directos en humanos sobre la contribución específica del PLA.

Tras establecer un ensayo adecuado para medir el efecto bacteriostático en cultivo líquido, los investigadores demostraron que la miel difiere en su efecto retardador del crecimiento sobre Bacillus subtilis a pesar de tener el mismo contenido de MGO, lo que indica la presencia de compuestos potencialmente sinérgicos. En estudios con modelos de miel artificial, se demostró que el 3-PLA en concentraciones superiores a 500 mg/kg potencia el efecto bacteriostático de las mieles modelo que contienen 250 mg/kg de MGO o más. Se demostró que el efecto se correlaciona con los contenidos de 3-PLA y polifenoles en muestras comerciales de miel de manuka. Adicionalmente, sustancias aún no identificadas potencian aún más el efecto antibacteriano del MGO en la miel de manuka. Este trabajo, publicado en 2023 (Thierig et al., Foods), utilizó sistemas de miel modelo y muestras comerciales de manuka, no sujetos humanos directos.

5.4 Inhibición del biofilm y del quorum sensing

Nivel de evidencia: estudios de laboratorio in vitro y un modelo animal. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.

La nisina y el ácido 3-fenilláctico en combinación mostraron una excelente actividad antibacteriana combinada contra patógenos transmitidos por alimentos, incluyendo S. xylosus y M. luteus. La posible aplicación en la conservación de alimentos se verificó mediante análisis microbiológico durante el almacenamiento de carne y leche, y la determinación de la tasa de pudrición en fresas. La observación por microscopía electrónica de barrido indicó un modo de acción distintivo del PLA junto con la nisina, que podría dirigirse a la célula en división, contribuyendo a su efecto antibacteriano combinado.

Un estudio dedicado, indexado en PMC, sobre Aggregatibacter actinomycetemcomitans (un patógeno periodontal) mostró que la inhibición del crecimiento celular y de la formación de biofilm, así como la descomposición del biofilm preformado de A. actinomycetemcomitans por el PLA, fueron significativamente mayores que las producidas por el ácido láctico. La CMI para este organismo se determinó en 20 mM, o 3.3 mg/mL. Estos datos preclínicos podrían tener implicaciones para aplicaciones en salud oral, pero no se han identificado estudios clínicos en humanos sobre el PLA en la enfermedad periodontal.

5.5 Modulación del microbioma vaginal

Nivel de evidencia: estudios de citotoxicidad in vitro e investigación mecanicista. No se identificaron ensayos clínicos en humanos.

El PLA es un compuesto antimicrobiano de amplio espectro producido de forma natural, con actividad contra bacterias y hongos. El PLA puede ser producido por una variedad de bacterias ácido-lácticas, incluidas especies vaginales de Lactobacillus, que son constituyentes saludables del microbioma vaginal con un rol protector contra bacterias y/u hongos patógenos invasores. Además, se ha demostrado que el PLA exhibe propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, lo que en conjunto indica su potencial terapéutico como compuesto de administración intravaginal para la modulación del microbioma vaginal.

En un estudio de 2024 publicado en RSC Advances, la visualización microscópica de la morfología celular mediante tinción con cristal violeta y el ensayo de proliferación celular MTT revelaron que los líquidos iónicos (LI) de PLA producen cambios morfológicos mínimos y baja citotoxicidad en células epiteliales cervicales humanas. Se demostró exitosamente que la transformación del PLA en LI mejora eficazmente su solubilidad en agua, y que estas formulaciones no son tóxicas para las células epiteliales humanas. Esta investigación establece las bases para futuras pruebas de los LI de PLA en cuanto a sus propiedades antimicrobianas y su actividad metabólica dentro del microambiente cervicovaginal. Este trabajo representa ciencia de formulación preliminar, más que un estudio de intervención clínica.

5.6 Conservación de alimentos y piensos

Nivel de evidencia: estudios aplicados de ciencia de los alimentos (experimentos controlados en matrices alimentarias). Sin ensayos en humanos con desenlaces clínicos.

Se han analizado aplicaciones de las BAL productoras de PLA en productos lácteos, de panadería, frutas, verduras, carne y pescado, así como en el envasado activo, demostrando su eficacia en el control del deterioro microbiano y de patógenos, preservando al mismo tiempo la calidad sensorial. El PLA ha demostrado ser un compuesto antimicrobiano ideal, con actividad antimicrobiana amplia y eficaz contra bacterias y hongos. Además, podría utilizarse como aditivo para piensos, reemplazando a los antibióticos en la alimentación del ganado. Estos hallazgos se basan en investigación de ciencia de los alimentos y nutrición animal, más que en estudios sobre desenlaces de salud humana.

5.7 Potencial como biomarcador

Nivel de evidencia: datos clínicos observacionales; no constituye una aplicación terapéutica.

Las observaciones clínicas revelan una marcada acumulación de metabolitos microbianos aromáticos específicos en casos de sepsis, independientemente de la etiología, incluyendo el ácido fenilláctico (PhLA), el ácido p-hidroxifenilláctico y el ácido p-hidroxifenilacético. En condiciones fisiológicas, la biosíntesis de metabolitos aromáticos ocurre principalmente en el entorno intestinal, donde las comunidades microbianas procesan compuestos intermedios, y solo cantidades mínimas de los metabolitos finales ingresan a la circulación sistémica. La evidencia experimental confirma una elevación estadísticamente significativa de las concentraciones de PhLA en muestras de patobiota intestinal obtenidas de pacientes con sepsis, en comparación con controles de normobiota (p = 0.002). Este hallazgo observacional posiciona al PLA como un posible biomarcador derivado del microbioma en ciertos estados de enfermedad, pero no establece un rol terapéutico ni causal.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Gastrointestinal y microbioma intestinal: el PLA es un metabolito producido de forma natural por especies de BAL residentes en el intestino. Su presencia en el contexto del microbioma intestinal se ha estudiado en relación con alteraciones de la patobiota en la sepsis, y contribuye al entorno antimicrobiano mantenido por las poblaciones comensales de BAL en el intestino humano.
Microbioma vaginal/urogenital: el PLA puede ser producido por especies vaginales de Lactobacillus, que son constituyentes saludables del microbioma vaginal con un rol protector contra bacterias y/u hongos patógenos invasores.
Salud oral: la evidencia preclínica muestra actividad antibiofilm contra Aggregatibacter actinomycetemcomitans, un patógeno periodontal clave. No existen estudios clínicos.
Vías inmunes e inflamatorias: se ha demostrado que el PLA exhibe propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, lo que indica un potencial terapéutico. Los mecanismos exactos y su relevancia clínica aún deben establecerse en ensayos en humanos.
Seguridad alimentaria y agrícola: el área de aplicación más documentada a fondo es la bioconservación de alimentos, donde el PLA contribuye al control de organismos de deterioro, mohos y patógenos transmitidos por alimentos en diversas matrices alimentarias.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis y concentraciones son las reportadas en la literatura científica citada anteriormente; no constituyen recomendaciones de dosificación clínica para uso humano, ya que no se han identificado estudios de dosificación clínica del PLA como suplemento dietético o producto farmacéutico.

Concentración mínima inhibitoria (CMI) contra Enterococcus faecalis: la concentración mínima de PLA necesaria para inactivar E. faecalis en caldo de infusión cerebro-corazón fue de 5 mg/mL.
CMI contra Klebsiella pneumoniae: el PLA fue eficaz contra KP con una concentración mínima inhibitoria de 2.5 mg/mL.
CMI contra Aggregatibacter actinomycetemcomitans: se determinó una CMI de 20 mM (aproximadamente 3.3 mg/mL) en experimentos de inhibición de biofilm con sobrenadante libre de células.
CMI antifúngica (mohos de panadería): se requirieron menos de 7.5 mg de PLA por mL para obtener una inhibición del crecimiento del 90 % en las 23 cepas fúngicas probadas; se mostró actividad fungicida contra 19 cepas a niveles de ≤10 mg/mL.
Sinergia bacteriostática en sistemas modelo de miel: el 3-PLA en concentraciones superiores a 500 mg/kg potencia el efecto bacteriostático de las mieles modelo que contienen 250 mg/kg de MGO o más.
Dosis de conservación alimentaria (E. coli y Salmonella): una dosis de 1.5 % de PLA fue eficaz para frenar múltiples cepas de E. coli O157 y Salmonella typhimurium DT104.
Rendimiento de producción por fermentación: partiendo de 0.6 g/L de fenilalanina, el PLA se acumuló de forma continua, alcanzando una cantidad máxima de 4.25 ± 0.18 mM tras 158 horas de fermentación en lote alimentado.

8. Consideraciones de seguridad

8.1 Origen natural y contexto GRAS de los organismos productores de PLA

Las bacterias ácido-lácticas productoras de PLA, como Lactobacillus, Enterococcus, Leuconostoc y Pediococcus, se consideran generalmente microorganismos seguros (GRAS), y las cepas de BAL productoras de PLA están ganando amplia atención. El PLA se considera un ácido orgánico natural y respetuoso con el medio ambiente, y su actividad antimicrobiana se considera segura y eficaz. La designación GRAS se aplica formalmente a los organismos productores y a su uso en la producción de alimentos; el PLA en sí, como ingrediente aislado puro, actualmente no figura en la lista GRAS de la FDA como aditivo alimentario independiente.

8.2 Baja citotoxicidad en células humanas

Debido a su baja citotoxicidad, el PLA se utiliza con frecuencia como conservante natural y agente antimicrobiano en la industria del procesamiento de alimentos. En el contexto de la investigación sobre administración intravaginal, la visualización microscópica de la morfología celular mediante tinción con cristal violeta y el ensayo de proliferación celular MTT revelaron que los líquidos iónicos de PLA producen cambios morfológicos mínimos y baja citotoxicidad en células epiteliales cervicales humanas.

8.3 Vacíos regulatorios y toxicológicos

Los datos clínicos deberían complementarse con estudios de la cinética metabólica del PLA en humanos y con la evaluación de la toxicología animal, con el fin de posibilitar el uso regulado del PLA como aditivo alimentario. Esta evaluación publicada refleja el estado actual de la evidencia: si bien el PLA ha acumulado datos sustanciales in vitro e in vivo (en animales) que confirman su baja toxicidad en células de mamíferos a las concentraciones utilizadas en la ciencia de los alimentos, aún no se ha completado un perfilado toxicológico formal exhaustivo en humanos, y el PLA aún no ha obtenido aprobación como aditivo alimentario independiente en las principales jurisdicciones regulatorias.

8.4 Dependencia del pH y consideraciones de formulación

La eficacia antimicrobiana del PLA depende del pH debido a su carácter de ácido débil (pKa ~3.46). El modo de acción del PLA está relacionado con su forma no disociada, que puede atravesar la membrana microbiana. A valores de pH más altos, el compuesto se disocia más y, en consecuencia, resulta menos eficaz como antimicrobiano. Esta es una consideración de formulación en cualquier contexto de aplicación.

8.5 Limitación de solubilidad en agua

El PLA tiene baja solubilidad cinética en agua. Por lo tanto, son necesarias estrategias para mejorar la solubilidad del PLA que faciliten su administración intravaginal o en otras aplicaciones sistémicas. Esta propiedad afecta la biodisponibilidad en entornos biológicos acuosos y constituye un área activa de investigación en formulación.

8.6 Ausencia de datos sobre interacciones farmacológicas

No se identificaron estudios publicados en humanos que caractericen interacciones entre el ácido 3-fenilláctico y fármacos, suplementos dietéticos o afecciones médicas específicas en humanos. Todos los datos disponibles relevantes en materia de interacciones corresponden a efectos antimicrobianos combinatorios con otros agentes (por ejemplo, nisina) en contextos de ciencia de los alimentos.

9. Resumen del panorama de la evidencia

La literatura científica sobre el ácido 3-fenilláctico se concentra en los campos de la microbiología alimentaria, la biotecnología de la fermentación y la conservación de alimentos. El PLA es un ácido orgánico ampliamente presente en la miel y en alimentos fermentados por bacterias ácido-lácticas, y puede ser producido por muchos microorganismos. Ha demostrado ser un compuesto antimicrobiano ideal, con actividad antimicrobiana amplia y eficaz contra bacterias y hongos. Sus mecanismos se caracterizan cada vez mejor a nivel molecular, e implican la alteración de la membrana celular, la intercalación del ADN genómico y la inhibición del quorum sensing.

Es notable que no se han identificado ensayos clínicos controlados aleatorizados en humanos para el PLA como agente terapéutico o suplemento dietético en esta revisión. La base de evidencia está compuesta principalmente por estudios microbiológicos in vitro, un número menor de estudios en animales y experimentos aplicados en matrices alimentarias. El trabajo exploratorio en ciencia de formulación para administración vaginal y en la caracterización de su rol en la acción antimicrobiana de la miel representa la frontera de la investigación traslacional. Las futuras direcciones de investigación destacadas por los expertos incluyen complementar los datos clínicos con estudios de cinética metabólica del PLA en humanos y completar las evaluaciones de toxicología animal.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que 3-Ácido fenilláctico puede ayudar a apoyar.

No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que 3-Ácido fenilláctico puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.