8-Prenylnaringenin

8-Prenilnaringenina

Identidad, carácter químico y fuentes naturales

La 8-prenilnaringenina (8-PN; también conocida como flavaprenina, (S)-8-dimetilaliInaringenina, hopeína o sofoflavanona B) es un fitoestrógeno prenilflavonoide. Más precisamente, la 8-prenilnaringenina es una flavanona prenilada — un tipo de flavonoide caracterizado por un esqueleto de naringenina con un sustituyente 3,3-dimetilalilo (prenilo) en la posición 8 —, que posee la fórmula molecular C₂₀H₂₀O₅ y un centro quiral en C-2. El compuesto pertenece estructuralmente al grupo de los flavonoides prenilados y se ha demostrado que es un potente fitoestrógeno.

La 8-prenilnaringenina es un compuesto natural biosintetizado en las glándulas de lupulina de las inflorescencias del lúpulo. Es la sustancia con la mayor actividad estrogénica conocida hasta ahora en el reino vegetal. Este compuesto se deriva principalmente de las inflorescencias femeninas (conos) del lúpulo (Humulus lupulus L.), donde constituye aproximadamente el 0,1% de la materia seca en las glándulas de lupulina, y también está presente en cantidades traza en la cerveza, así como en más de 20 plantas etnomedicinales, incluidas especies de géneros como Sophora y Citrus.

El lúpulo (Humulus lupulus L.) es una enredadera perteneciente al género Humulus de la familia Cannabaceae. El fitoestrógeno más potente conocido hasta ahora es la 8-prenilnaringenina (8-PN), que junto con la 6-prenilnaringenina (6-PN), la 6,8-diprenilnaringenina (6,8-DPN) y la 8-geranilnaringenina (8-GN) son fundamentales para la potente actividad estrogénica del lúpulo.

Existe otro compuesto, la 8-isopentenilnaringenina, también conocida como sofoflavanona B, procedente de Sophora flavescens, que por convención de nomenclatura científica podría llamarse propiamente 8-prenilnaringenina. El principal estrógeno del lúpulo es el racemato 1:1, (±)-8-prenilnaringenina. Este compuesto se conoce en la literatura inglesa sobre el lúpulo como 8-prenylnaringenin o hopein.

Origen biosintético y relaciones con los precursores

El xantohumol se forma en las glándulas de lupulina mediante una rama especializada de la biosíntesis de flavonoides que implica la prenilación y O-metilación del intermediario policetídico chalconaringenina. A través de una isomerización química, da lugar al principal estrógeno del lúpulo, identificado como el racemato 1:1 (±)-8-prenilnaringenina (8-PN), junto con la 6-prenilnaringenina (6-PN) racémica. En humanos se ha demostrado que la 8-PN deriva de la isoxantohumol mediante activación por la microflora intestinal o por las enzimas del citocromo P450 hepático. Por lo tanto, el xantohumol, que carece de actividad estrogénica, posee un potencial estrogénico a través de su conversión en isoxantohumol y luego en 8-PN.

De particular interés es el metabolismo de la isoxantohumol, en especial su biotransformación por la microbiota intestinal en 8-prenilnaringenina (8-PN), un potente fitoestrógeno, lo cual indica la naturaleza compleja de su actividad biológica y sus posibles implicaciones para la salud. La 8-PN puede producirse a partir de su precursor, el xantohumol, por la comunidad microbiana intestinal de algunas personas, pero no de todas, en grandes cantidades, lo que sugiere que incluso un consumo moderado de cerveza podría inducir efectos en la salud debido al aumento de los niveles séricos de 8-PN.

Farmacocinética y biodisponibilidad

Los estudios farmacocinéticos revelaron que estos flavonoides se conjugan rápidamente con ácido glucurónico. El ensayo de biodisponibilidad confirmó que la 8-prenilnaringenina es cinco veces más biodisponible que la 6-prenilnaringenina en seres humanos sanos a quienes se administraron 500 mg de ambos compuestos simultáneamente. Se ha demostrado que los microsomas hepáticos humanos convierten la 8-prenilnaringenina en 12 metabolitos, entre los cuales (E)-8-(4''-hidroxiisopentenil)naringenina (8-PN-OH) y (E)-8-(4''-oxoisopentenil)naringenina (8-PN=O) se encuentran entre los más abundantes. Estos dos metabolitos principales de la 8-prenilnaringenina son en sí mismos estrogénicos in vitro.

Uso tradicional e histórico

El lúpulo, las inflorescencias resinosas de la enredadera Humulus lupulus L. (Cannabaceae), se utiliza hoy principalmente por sus propiedades amargas y aromáticas en la fabricación de cerveza. Además, las preparaciones de lúpulo se venden en tiendas de alimentos saludables en los EE. UU. para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio, y se venden en farmacias en Europa con fines similares. Se aprecia en fitoterapia por sus efectos sedantes, digestivos, antiinflamatorios, entre otros.

Las recolectoras de lúpulo sufrían alteraciones en sus ciclos menstruales durante las cosechas de lúpulo, y este fenómeno llevó a suponer que el lúpulo ejercía actividades estrogénicas. En aquella época, se aplicaban baños de lúpulo como terapia tradicional para diversas dificultades ginecológicas. A lo largo de los años se ha sugerido reiteradamente que el lúpulo, que se ha utilizado durante siglos como conservante y agente aromatizante en la cerveza, posee una potente actividad estrogénica. Cuando el lúpulo se recolectaba a mano, se informaba con frecuencia de alteraciones menstruales entre las mujeres recolectoras.

Se ha reportado que el extracto de lúpulo es eficaz para reducir los sofocos asociados a la menopausia en mujeres. Además, los baños de lúpulo se han utilizado durante años para el tratamiento de trastornos ginecológicos. Otras aplicaciones tradicionales del lúpulo como remedio estomacal, antibacteriano y antifúngico han sido respaldadas por investigaciones in vivo y/o in vitro.

La actividad estrogénica del lúpulo se atribuyó inicialmente al xantohumol, sin que se reportaran datos científicos. La 8-PN había sido identificada originalmente en el lúpulo ya en 1984, pero fue olvidada posteriormente. La sustancia activa, la 8-PN, responsable del efecto estrogénico, fue identificada de manera definitiva en 1999 por Milligan.

Constituyentes clave y compuestos activos del lúpulo

Humulus lupulus es fuente de diversos compuestos, incluidos aceites esenciales, ácidos amargos y polifenoles, muchos de los cuales ejercen actividades biológicas. La chalcona xantohumol (XH) es el principal flavonoide prenilado en el lúpulo agotado (spent hops). Otros flavonoides prenilados bioactivos menos abundantes pero importantes son la isoxantohumol (IX), la 8-prenilnaringenina (8-PN) y la 6-prenilnaringenina (6-PN).

El xantohumol (3′-[3,3-dimetilalil]-2′,4′,4-trihidroxi-6′-metoxichalcona) es el principal flavonoide prenilado de las inflorescencias femeninas de la planta de lúpulo, ingrediente de la cerveza. El xantohumol se ha caracterizado como un agente quimiopreventivo de "amplio espectro" contra el cáncer en estudios in vitro, mientras que la 8-prenilnaringenina goza de fama como el fitoestrógeno más potente conocido hasta la fecha. El xantohumol también experimenta un metabolismo de fase I in vivo para formar isoxantohumol, 8-PN y 6-PN.

Mecanismos de acción

Unión al receptor de estrógeno y agonismo

En una serie de ensayos in vitro utilizando el receptor de estrógeno (RE) humano recombinante, la 8-PN mostró una afinidad de unión relativa (ABR) de aproximadamente 0,1 hacia los REα y REβ, tomando como referencia el 17β-estradiol. Este valor superó ampliamente la ABR de otros flavonoides derivados del lúpulo, incluida la isoxantohumol, que mostró una interacción con el receptor prácticamente nula. Aún más crítico, se confirmó que la 8-PN actúa como agonista completo, activando promotores sensibles a estrógeno tanto en ensayos con levaduras como en células endometriales humanas Ishikawa.

La 8-PN es el fitoestrógeno más potente conocido hasta la fecha, con una afinidad por el receptor REα solo 70 veces menor que la de la hormona reproductiva femenina endógena 17β-estradiol. La 8-PN no solo es uno de los ligandos del REα de origen vegetal más potentes identificados hasta la fecha, sino que también muestra un perfil hormonal diferente al de las isoflavonas de soja, siendo más de tres veces más potente en la activación del REα que del REβ. La genisteína, la daidzeína y el equol muestran mayores afinidades por el REβ, mientras que la 8-PN tiene mayor afinidad por el REα.

El modelado in silico de la unión al RE sugirió además que la prenilación de la cadena sin un aumento de la longitud molecular, lo que permite que la 8-PN se ajuste al bolsillo hidrofóbico del RE humano, es responsable de la alta actividad agonista de la 8-PN en comparación con la naringenina. Sin embargo, se obtuvieron datos contradictorios en células N46A-B14 de rata derivadas de la región del núcleo del rafe del tronco encefálico, que expresan de forma estable un REβ humano transgénico junto con una construcción RRE-luciferasa. En este sistema de ensayo, el tratamiento conjunto de 8-PN con estradiol (E2) produjo una inhibición leve pero estadísticamente significativa del efecto del E2, lo que sugiere el agonismo parcial como modo de interacción de la 8-PN con el REβ.

Los estudios sobre las propiedades endocrinas de la 8-PN han demostrado que este compuesto es un modulador selectivo natural del receptor de estrógeno (SERM), ya que su espectro de efectos no es completamente idéntico al del estradiol (E2). La actividad estrogénica de la 8-prenilnaringenina in vitro fue mayor que la de fitoestrógenos ya establecidos como el cumestrol, la genisteína y la daidzeína.

Señalización no genómica y celular

En condiciones de crecimiento dependiente de estrógeno, el tratamiento de células de cáncer de mama humano MCF-7 con 8-PN indujo una activación rápida y transitoria de las MAP quinasas Erk-1 y Erk-2, con una cinética similar a la inducida por el 17β-estradiol (E2). La 8-PN pudo desencadenar la vía de las MAP quinasas mediante la activación dual de la quinasa c-Src y su asociación con el REα. El receptor de estrógeno existe en 2 formas, REα y REβ, que presentan múltiples isoformas y exhiben patrones de expresión tisular y funciones distintas. Los dos receptores tienen efectos diferentes sobre la señalización celular en diversos tejidos; por ejemplo, la activación del REα se asocia con la proliferación celular, mientras que la activación del REβ se asocia con la contrarrestación de la proliferación celular estimulada por el REα.

La 8-PN también induce la secreción de prolactina y aumenta otras respuestas estrogénicas. Más recientemente, un estudio de unión con radioligandos mostró aumentos en la actividad del receptor GABAA por la 8-PN. Varios constituyentes del lúpulo son responsables de efectos distintivos vinculados a múltiples objetivos biológicos, incluidas las vías hormonales, metabólicas, inflamatorias y epigenéticas.

Evidencia científica por área de uso

Síntomas vasomotores de la menopausia (sofocos)

La 8-prenilnaringenina (8-PN) ha sido identificada como un potente fitoestrógeno del lúpulo (Humulus lupulus), y existen afirmaciones de que las preparaciones que contienen lúpulo pueden reducir los sofocos. El sitio de acción de la 8-PN fue investigado en un modelo de rata para los sofocos menopáusicos, en el cual la temperatura de la piel de la cola (TST) aumenta tras la retirada de estrógeno inducida por ovariectomía. La administración subcutánea diaria de 17β-estradiol (E2; 4 μg/kg) o de 8-PN (400 μg/kg) redujo significativamente la TST elevada después de 2 días de tratamiento. La coadministración subcutánea de E2 o de 8-PN junto con el antagonista del receptor de estrógeno (RE) ICI 182,780 (200 μg/kg), del cual se considera que no cruza la barrera hematoencefálica, bloqueó por completo el efecto del E2 y de la 8-PN sobre la TST, lo que indica un sitio de acción periférico.

Primer ensayo controlado y aleatorizado pivotal (Heyerick et al., 2006): Se realizó un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo durante 12 semanas con 67 mujeres menopáusicas, a quienes se administró un extracto de lúpulo estandarizado en 8-PN (100 o 250 μg). Las respuestas se determinaron mediante un índice de Kupperman (IK) modificado y un cuestionario para pacientes. Todos los grupos, incluido el placebo, mostraron una reducción significativa del IK tanto después de 6 semanas como después de 12 semanas. El extracto de lúpulo con 100 μg de 8-PN fue significativamente superior al placebo después de 6 semanas (P=0,023), pero no después de 12 semanas (P=0,086). La administración de un extracto de lúpulo estandarizado en 8-prenilnaringenina (dosis diaria de 100 μg) a mujeres posmenopáusicas durante 6 y 12 semanas redujo las molestias y quejas asociadas a la menopausia. En particular, fue evidente una rápida mejoría en la incidencia de sofocos.

Estudio piloto cruzado (Erkkola et al., 2010): Se realizó un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 16 semanas con 36 mujeres menopáusicas. Las participantes fueron asignadas aleatoriamente a placebo o a tratamiento activo (extracto de lúpulo estandarizado en 100 μg de 8-prenilnaringenina por día) durante un período de ocho semanas, tras el cual se intercambiaron los tratamientos durante otras ocho semanas. El índice de Kupperman (IK), la Escala de Calificación de la Menopausia (MRS) y una Escala Visual Analógica (EVA) multifactorial se evaluaron al inicio y tras ocho y dieciséis semanas.

Estudio con producto combinado (estudio FLAVIE, 2023): Un estudio multicéntrico, prospectivo y abierto incluyó a 44 mujeres posmenopáusicas con sofocos de moderados a graves (≥5 diarios o ≥35 semanales), quienes recibieron 54,4 mg de isoflavonas de soja estandarizadas (incluyendo 24,5 mg de genisteína y 16,3 mg de daidzeína), 100 µg de 8-PN y 1 mg de melatonina una vez al día durante 12 semanas. Los cuatro dominios del cuestionario MENQoL mejoraron significativamente a las 4 semanas (P<0,05) y a las 12 semanas (P<0,001), afectando de manera significativa las esferas vasomotora, psicosocial y física. Debido a que este estudio utilizó un producto combinado sin un brazo placebo, la contribución individual de la 8-PN no puede aislarse de este resultado.

Los resultados de los ECA sobre el flavonoide del lúpulo 8-prenilnaringenina son contradictorios. El número de ensayos clínicos en humanos de alta calidad y gran escala sigue siendo bajo, y la mayoría de los estudios utiliza extracto de lúpulo en lugar de 8-PN pura, lo que dificulta atribuir los efectos únicamente a la 8-PN. En conjunto, la evidencia clínica humana para los síntomas vasomotores es preliminar y prometedora, pero se ve limitada por los tamaños de muestra pequeños, el predominio de diseños de estudio basados en extractos en lugar de compuestos purificados, y la observación de efectos placebo significativos en los ensayos disponibles.

Salud ósea y osteoporosis

In vitro, se demostró que la 8-PN potencia la diferenciación y maduración de los osteoblastos e inhibe la diferenciación de los osteoclastos, con intensidades de respuesta más fuertes que las observadas con las isoflavonas de soja. Varios estudios in vivo demostraron que la suplementación oral con un extracto de lúpulo estandarizado fue capaz de prevenir la pérdida ósea inducida por deficiencia de estrógeno en modelos de roedores osteoporóticos. Además, en ratas ovariectomizadas, la suplementación con 68,4 mg/kg de peso corporal al día de 8-PN durante doce semanas mejoró las propiedades biomecánicas óseas en el mismo grado que 0,7 mg/kg de peso corporal al día de estradiol, mientras que los otros dos fitoestrógenos probados, la genisteína (60 mg/kg de peso corporal al día) y el resveratrol (50 mg/kg de peso corporal al día), no tuvieron un impacto significativo.

La 8-PN se estudió en ratas adultas ovariectomizadas, un modelo animal establecido para imitar la osteoporosis dependiente de hormonas en mujeres menopáusicas. Los resultados demostraron que la 8-PN puede proteger por completo frente a la pérdida ósea inducida por la ovariectomía, mientras exhibe efectos tróficos mínimos e independientes de la dosis sobre el útero y el endometrio. Se estima que, a dosis equivalentes protectoras del hueso de 17β-estradiol y de 8-PN, el fitoestrógeno tiene un efecto estimulante 10 veces menor sobre el útero y el endometrio.

Primer gran ECA en humanos sobre hueso (2023): En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 100 mujeres posmenopáusicas con osteopenia recibieron suplementos de calcio y vitamina D3 (CaD) junto con un extracto de lúpulo (EL) estandarizado en 8-PN (n=50) o un placebo (n=50) durante 48 semanas. La densidad mineral ósea (DMO) y el metabolismo óseo se evaluaron mediante mediciones de DXA y biomarcadores óseos plasmáticos. Además de los suplementos de CaD, 48 semanas de suplementación con EL aumentaron la DMO corporal total (1,8 ± 0,4% frente al valor basal, p<0,0001). También se investigó la calidad de vida de las participantes (SF-36), la composición del microbioma intestinal y los niveles de ácidos grasos de cadena corta (AGCC).

Sin embargo, en un estudio con un modelo de rata, la 8-PN a una dosis segura desde el punto de vista oncológico no produjo mejoras fundamentales en huesos osteoporóticos, lo que ilustra que los resultados entre modelos animales y regímenes de dosis no son totalmente consistentes. El ECA en humanos de 2023 representa la evidencia clínica más sólida hasta la fecha en cuanto a un beneficio óseo, pero se realizó con un contexto combinado de CaD y estuvo parcialmente afiliado a la industria; se necesita una replicación independiente.

Actividad anticancerígena

En un estudio in vitro, la 8-PN y derivados sintéticos demostraron propiedades anticancerígenas. La 8-PN no solo es uno de los ligandos del REα de origen vegetal más potentes identificados hasta la fecha, sino que muestra un perfil hormonal diferente al de las isoflavonas de soja, siendo más de tres veces más potente en la activación del REα que del REβ. El tratamiento de células de cáncer de mama humano MCF-7 con 8-PN indujo una activación rápida y transitoria de las MAP quinasas Erk-1 y Erk-2. La 8-PN pudo desencadenar la vía de las MAP quinasas mediante la activación dual de la quinasa c-Src y su asociación con el REα.

La prenilación en el carbono 8 aumentó la citotoxicidad (IC50 <10 µM/L) de nuevos productos derivados de la naringenina, la hesperidina y la quercetina en células cancerosas HeLa, HCC1954 y SK-OV-3 in vitro. Con la 8-prenilnaringenina se observó una buena captación celular y un efecto anticancerígeno potenciado en células de glioblastoma humano en comparación con la naringenina no prenilada. A diferencia de la naringenina, la 8-prenilnaringenina es un potente compuesto estrogénico derivado del lúpulo, lo que resalta la importancia del grupo prenilo para la actividad hormonal.

Toda la evidencia anticancerígena de la 8-PN proviene actualmente de manera exclusiva de estudios in vitro (cultivo celular). No existen ensayos clínicos en humanos que evalúen la 8-PN para la prevención o el tratamiento del cáncer. La mayoría de los efectos de la 8-PN requieren concentraciones tan altas que no pueden alcanzarse mediante la exposición dietética normal, sino solo de forma farmacológica; por lo tanto, también pueden surgir efectos adversos. Estos hallazgos son, por lo tanto, preliminares y requieren una investigación adicional sustancial antes de poder extraer conclusiones clínicas.

Actividad en el receptor GABA_A y neuroprotección

Un estudio de unión con radioligandos mostró aumentos en la actividad del receptor GABAA por la 8-PN. Las propiedades sedantes más amplias de las preparaciones de lúpulo han sido reconocidas en la medicina tradicional europea y la fitoterapia, aunque la actividad sedante aún se encuentra en investigación con el fin de reconocer los principios activos responsables de los efectos neurofarmacológicos observados en animales de laboratorio, y su mecanismo de acción. Si la 8-PN media específicamente los efectos sedantes del lúpulo, en contraste con otros constituyentes del lúpulo como el metilbutenol, sigue sin resolverse en la literatura científica. La evidencia se limita a estudios de unión in vitro y datos en animales.

Efectos cardiovasculares y lipídicos

Estas actividades biológicas sugieren que los prenilflavonoides del lúpulo tienen potencial de aplicación en programas de prevención del cáncer y en la prevención o tratamiento de los "sofocos" (post)menopáusicos y la osteoporosis. Algunos datos preclínicos y exploratorios sugieren efectos cardiovasculares relacionados con el estrógeno, consistentes con la farmacología más amplia de los agonistas del REα, pero se han estudiado intensamente numerosos beneficios para la salud asociados con un amplio espectro de actividades biológicas, incluidas las propiedades estrogénicas, anticancerígenas, neuroprotectoras, antiinflamatorias y antimicrobianas, con posibles aplicaciones como alternativa a la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Por el momento, no se han reportado en la literatura revisada por pares ensayos clínicos en humanos dedicados específicamente a evaluar desenlaces cardiovasculares con la 8-PN.

Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Las mujeres mayores tienden a tomar suplementos botánicos como el lúpulo como alternativas naturales a la terapia hormonal tradicional para alivio de los síntomas menopáusicos. En especial, los extractos de lúpulo agotado (spent hops), el material vegetal que queda tras la elaboración de la cerveza, están enriquecidos en flavonoides prenilados bioactivos que se correlacionan con los beneficios para la salud de la planta.

• Extracto de lúpulo estandarizado (oral, síntomas menopáusicos): Un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo durante 12 semanas utilizó un extracto de lúpulo estandarizado en 8-PN a dosis de 100 µg o 250 µg por día.
• Extracto de lúpulo estandarizado (oral, ensayo cruzado): Se examinó un extracto de lúpulo estandarizado en 100 μg de 8-prenilnaringenina por día para el alivio de las molestias menopáusicas.
• Suplemento combinado: Un estudio multicéntrico utilizó 100 µg de 8-PN combinados con 54,4 mg de isoflavonas de soja estandarizadas y 1 mg de melatonina una vez al día durante 12 semanas.
• Modelo animal (hueso): En ratas ovariectomizadas, se utilizó una suplementación de 68,4 mg/kg de peso corporal al día de 8-PN durante doce semanas para la evaluación biomecánica ósea.
• Modelo animal (sofocos): En un modelo de rata, la administración subcutánea diaria de 8-PN a 400 μg/kg redujo significativamente la temperatura elevada de la piel de la cola.
• Estudio de biodisponibilidad en humanos: En seres humanos sanos, se administraron simultáneamente 500 mg tanto de 8-prenilnaringenina como de 6-prenilnaringenina en un estudio comparativo de biodisponibilidad.
• Recomendación clínica (Sociedad Española de Menopausia, 2025): Se identificó un extracto de lúpulo que contiene 100 µg de 8-PN (8-prenilnaringenina) como un equilibrio entre eficacia y efectos secundarios, lo que lo convierte en un posible tratamiento como alternativa a la TRH.

Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la 8-PN

• Sistema reproductivo y endocrino: La presencia de 8-prenilnaringenina en el lúpulo podría explicar los relatos de alteraciones menstruales en las trabajadoras del lúpulo. Como estrógeno, la 8-PN tiene el potencial de interactuar con los sistemas de señalización estrogénica dentro del cuerpo, incluido el sistema reproductivo.
• Sistema vasomotor y termorregulador: Los mecanismos subyacentes a los sofocos menopáusicos se comprenden poco, aunque generalmente se asume que resultan de alteraciones en los centros termorreguladores del hipotálamo. Los datos animales y clínicos respaldan un papel de la 8-PN en la modulación de la actividad del receptor de estrógeno periférico para reducir los aumentos de temperatura de la piel.
• Sistema esquelético: La 8-prenilnaringenina es el fitoestrógeno con la mayor afinidad por el receptor de estrógeno-α (REα), necesario para mantener la densidad mineral ósea (DMO).
• Sistema nervioso central: Tanto la actividad gabaérgica como las posibles propiedades neuroprotectoras se han investigado en modelos preclínicos, aunque falta evidencia clínica.
• Tejido mamario: Los prenilflavonoides del lúpulo, incluida la 8-PN, son ingredientes de algunos suplementos para el aumento del busto, aunque no existe evidencia de su eficacia para este fin.
• Microbioma intestinal: Se investigaron la composición del microbioma intestinal y los niveles de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) en el contexto de la suplementación con 8-PN, y la conversión microbiana de la isoxantohumol en 8-PN tiene implicaciones directas para la variabilidad individual en la respuesta biológica.

Consideraciones de seguridad

Actividad uterotrófica

Una fuerte estimulación del útero por la 8-PN podría asociarse con la aparición de efectos adversos (p. ej., sangrado) y podría aumentar el riesgo de carcinogénesis. Los datos en animales demuestran que la 8-PN puede proteger por completo frente a la pérdida ósea inducida por la ovariectomía mientras exhibe efectos tróficos mínimos e independientes de la dosis sobre el útero y el endometrio. Se estima que, a dosis equivalentes protectoras del hueso de 17β-estradiol y de 8-PN, el fitoestrógeno tiene un efecto estimulante 10 veces menor sobre el útero y el endometrio. Sin embargo, este hallazgo proviene de modelos animales; los datos de seguridad uterina clínica en humanos provenientes de estudios a largo plazo aún no están establecidos.

Metabolitos estrogénicos y exposición acumulada

Se ha sugerido el uso de la 8-prenilnaringenina y de preparaciones que la contienen para aplicaciones medicinales y cosméticas, como el reemplazo hormonal o el aumento del busto. Sin embargo, la seguridad de su aplicación sigue siendo objeto de un considerable debate. Los microsomas hepáticos humanos convierten la 8-prenilnaringenina en 12 metabolitos, de los cuales dos principales son estrogénicos in vitro por sí mismos. Estos resultados representan una pieza de información importante para la discusión sobre la seguridad del uso de preparaciones que contienen 8-prenilnaringenina.

Riesgo de cáncer de mama

En ensayos competitivos de unión al ligando del receptor de estrógeno (RE), la 8-PN mostró una alta afinidad de unión relativa hacia ambos RE, con preferencia por el REα, y tuvo el efecto mitótico más fuerte sobre las células MCF-7 entre las sustancias probadas. Dado su potente agonismo del REα y el papel establecido del REα en la promoción de la proliferación del tejido mamario sensible al estrógeno, todos los tratamientos requieren un monitoreo cuidadoso tanto en términos de seguridad como de eficacia, no menos importante porque también deben considerarse otras bioactividades (no estrogénicas) de la 8-PN y de los compuestos derivados del lúpulo asociados.

Limitaciones de dosis-concentración

La 8-PN ha demostrado ser uno de los fitoestrógenos más potentes in vitro conocidos hasta la fecha, y en los últimos 20 años la investigación ha revelado nuevos efectos desencadenados por ella en sistemas biológicos. Sin embargo, la mayoría de los efectos de la 8-PN requieren concentraciones tan altas que no pueden alcanzarse mediante la exposición dietética normal, sino solo de forma farmacológica; por lo tanto, también pueden surgir efectos adversos. La 8-PN puede detectarse en la cerveza, pero los niveles son bajos y no deberían constituir motivo de preocupación.

Variabilidad interindividual en la conversión a partir de la isoxantohumol

La 8-PN puede producirse a partir de su precursor, el xantohumol, por la comunidad microbiana intestinal de algunas personas, pero no de todas, en grandes cantidades, lo que significa que dos personas que consumen cantidades equivalentes de lúpulo o extracto de lúpulo pueden alcanzar niveles séricos de 8-PN sustancialmente diferentes según la composición de su microbioma intestinal. Esto tiene implicaciones tanto para predecir el efecto terapéutico como para evaluar el riesgo de exposición estrogénica.

Estado regulatorio y de clasificación

La legislación actual impide que el lúpulo se clasifique como medicamento herbal, debido a que no existe evidencia suficiente de su uso medicinal durante el período requerido. Las preparaciones de extracto de lúpulo se venden actualmente como suplementos, lo que dificulta el control de las dosis utilizadas y, por lo tanto, aumenta la aparición de autotratamiento no controlado.

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