IngredientesLas acetogeninas de Annonaceae son agentes antitumorales y pesticidas prometedores que se encuentran únicamente en la familia botánica Annonaceae. Químicamente, son derivados de ácidos grasos de cadena larga. Más precisamente, las acetogeninas de Annonaceae son una serie de derivados de ácidos grasos aparentemente originados por la vía de los policétidos que poseen anillos de tetrahidrofurano y una γ-lactona metilada (a veces reorganizada en una metil ceto-lactona) con diversos grupos hidroxilo, acetoxilo y/o cetoxilo a lo largo de la cadena hidrocarbonada.
Las acetogeninas de Annonaceae son una clase única de metabolitos secundarios de C35 o C37 derivados de la vía de los policétidos. La mayoría de las acetogeninas son derivados céreos blancos de ácidos grasos de cadena larga (C32 o C34), y el ácido carboxílico terminal se combina con una unidad de 2-propanol en la posición C-2 para formar una α,β-γ-lactona insaturada sustituida con metilo. Una de sus características estructurales interesantes es un sistema de tetrahidrofurano (THF) o tetrahidropirano (THP) único, adyacente o no adyacente, con uno o dos grupos hidroxilo flanqueantes en el centro de una larga cadena hidrocarbonada. Biogenéticamente, se ha sugerido que los núcleos de THF o THP se generan mediante poliepoxidación de un polieno no conjugado seguida de ciclaciones en cascada.
Se ha aislado una nueva clase de policétidos, las acetogeninas de Annonaceae, a partir de plantas de esta familia que crecen en regiones tropicales y subtropicales. Annonaceae es una familia numerosa que abarca una amplia variedad de especies importantes a nivel comercial y etnobotánico. Las fuentes más estudiadas incluyen:
En 1982, Jolad et al. aislaron la uvaricina, un nuevo agente antitumoral, a partir de las raíces de Uvaria acuminata (Annonaceae), una lactona de ácido graso bis-tetrahidrofuranoide relacionada con los policétidos o acetogeninas. Contenía una serie de características estructurales originales, en particular una acetogenina lineal, un patrón bis-tetrahidrofurano flanqueado por hidroxilos y una lactona insaturada terminal. Trabajos posteriores describieron nuevos productos que presentaban las mismas características estructurales; dado que estos productos formaban una nueva clase de compuestos naturales, y solo se encuentran en especies pertenecientes a la familia Annonaceae, comúnmente se les denomina acetogeninas de Annonaceae.
Desde el aislamiento de la primera acetogenina, la uvaricina, se han encontrado y caracterizado más de 400 miembros de la familia. De los 532 compuestos revisados en un estudio exhaustivo, se agregaron 115 acetogeninas de Annonaceae no descritas previamente a la lista de compuestos aislados entre 2005 y mayo de 2019.
Las acetogeninas se clasifican según el número y la disposición de sus sistemas de anillos oxigenados centrales. La potencia relativa de las acetogeninas puede categorizarse como bis-THF adyacente > bis-THF no adyacente > mono-THF > THF lineal. Los principales miembros nombrados de cada clase estructural incluyen:
Entre las ACG bis-THF adyacentes, la asiminocina, la asiminecina, la asiminacina y la asimina son los compuestos más activos, con una actividad in vitro (DE50) en el rango de 10−9 a 10−12 μg/mL.
Los frutos de A. muricata se utilizan ampliamente para preparar jarabes, dulces, bebidas, helados y batidos. En el mercado de suplementos, las preparaciones que contienen acetogeninas se venden como polvo de hoja seca (en forma de cápsulas), extractos estandarizados de ramillas de Asimina triloba, extractos líquidos, tés y jugos de fruta. Los productos que contienen extractos de ramillas de pawpaw (Asimina triloba, Annonaceae) son medicinas alternativas anticancerígenas ampliamente consumidas. En el ámbito agrícola, se extrajeron y fraccionaron diversas partes de la planta del pawpaw para concentrar la mezcla de acetogeninas en un extracto pesticida estandarizado (F005). Se utilizó un bioensayo con larvas de camarón de salmuera para determinar las potencias relativas de los diversos extractos; las ramillas pequeñas (0–0,5 cm de diámetro) produjeron el extracto más potente (CL50 = 0,04 ppm).
Annona muricata es un miembro de la familia Annonaceae y es un árbol frutal con una larga historia de uso tradicional. A diferentes partes de A. muricata se les atribuye una amplia gama de actividades etnomedicinales, y las comunidades indígenas de África y América del Sur utilizan ampliamente esta planta en su medicina popular.
La planta produce fruta comestible durante todo el año y se utiliza ampliamente como medicina tradicional para enfermedades de la piel, enfermedades respiratorias, fiebre, infecciones bacterianas, diabetes, hipertensión y cáncer. Más específicamente, las semillas combaten las infecciones parasitarias; el fruto se usa para el tratamiento de la artritis, los trastornos nerviosos y la diarrea; y las hojas se usan para tratar la cistitis, los dolores de cabeza, el insomnio y el cáncer.
El uso tradicional se extiende a múltiples regiones:
Numerosas investigaciones han corroborado estas actividades, incluidas las actividades anticancerígena, anticonvulsivante, antiartrítica, antiparasitaria, antipalúdica, hepatoprotectora y antidiabética. Es importante señalar que el uso tradicional precedió a cualquier conocimiento de la clase de constituyentes de las acetogeninas; las plantas se usaban empíricamente durante siglos, y las acetogeninas en sí solo se identificaron y nombraron formalmente a partir de 1982.
A. muricata contiene sustancias químicas como acetogeninas (anomuricinas y anonacina), alcaloides (coreximina y reticulina), flavonoides (quercetina) y vitaminas, que se predice que son responsables de la actividad biológica de A. muricata.
La fracción de acetogeninas en sí contiene numerosos compuestos individuales. Las principales acetogeninas nombradas identificadas en la literatura científica incluyen:
Se acepta generalmente que el modo de acción de las acetogeninas es la inhibición de la NADH-ubiquinona oxidorreductasa (complejo I) en las mitocondrias. La inhibición suprime la producción de ATP, especialmente en las células cancerosas con niveles metabólicos elevados, lo que conduce a la apoptosis.
Biológicamente, las acetogeninas exhiben sus potentes bioactividades mediante el agotamiento de los niveles de ATP a través de la inhibición del complejo I de las mitocondrias y la inhibición de la NADH oxidasa de las membranas plasmáticas de las células tumorales. De este modo, contrarrestan los mecanismos de resistencia impulsados por el ATP.
Se propuso que las acetogeninas inhiben el paso terminal de transferencia de electrones del complejo I mitocondrial entre el grupo Fe-S N2 y el pool de ubiquinona. El resto de γ-lactona podría unirse al sitio de unión de quinona del complejo I.
Las acetogeninas de Annonaceae son los inhibidores más potentes conocidos del complejo I mitocondrial de corazón bovino. Estos inhibidores actúan en el paso terminal de transferencia de electrones de la enzima, de manera similar a los inhibidores habituales del complejo I, como la piericidina A y la rotenona; sin embargo, no son evidentes similitudes estructurales entre las acetogeninas y estos inhibidores conocidos del complejo I.
Los estudios sobre el mecanismo inhibitorio de las acetogeninas, los inhibidores más potentes del complejo I mitocondrial (NADH-ubiquinona oxidorreductasa), son útiles para dilucidar las características estructurales y funcionales del paso terminal de transferencia de electrones de esta enzima. Estudios previos de la relación estructura-actividad revelaron que, salvo el espaciador alquílico que une los dos toxóforos (es decir, el anillo de THF hidroxilado y los anillos de γ-lactona), ninguno de los múltiples grupos funcionales de estos inhibidores es esencial para una inhibición potente.
Se sugiere que el grupo funcional relacionado con su actividad antineoplásica es el anillo de tetrahidrofurano mono o bis, acompañado de dos o más grupos hidroxilo.
Más allá de la inhibición del complejo I, los mecanismos de acción antitumorales se producen a través de acciones apoptóticas, regulación negativa del factor de crecimiento tumoral y genotoxicidad. Algunas acetogeninas funcionan como toxinas de la ADN topoisomerasa I, impiden que las células cancerosas entren en su fase G1, activan vías vinculadas a Bax-Bak y caspasa-3, y bloquean la NADH-ubiquinona oxidorreductasa en las mitocondrias.
Se encontró que tres acetogeninas que contienen tetrahidrofurano (THF) tienen actividad antiproliferativa potente y selectiva contra líneas celulares de carcinoma nasofaríngeo (CNF) humano y sus contrapartes resistentes al metotrexato. Las acetogeninas que contienen THF indujeron la detención de la fase G2/M, daño mitocondrial y apoptosis, y aumentaron el Ca2+ citosólico y mitocondrial en las CNF. El análisis de microarreglos de células de CNF tratadas con escuamostatina A demostró una mayor respuesta de estrés del retículo endoplasmático (RE).
El extracto crudo (EC) de pawpaw y las acetogeninas purificadas inhibieron las vías de señalización hipóxica mediadas por el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1) en las células tumorales. En células T47D, el EC de pawpaw y las acetogeninas 10-hidroxiglaucanetina (1), anonacina (2) y anonacina A (3) inhibieron la activación de HIF-1 inducida por hipoxia con valores de CI50 de 0,02 μg/mL, 12 nM, 13 nM y 31 nM, respectivamente. Esta inhibición se correlaciona con la supresión de la inducción hipóxica de los genes diana de HIF-1 VEGF y GLUT-1.
Algunas acetogeninas muestran actividad inhibitoria del crecimiento contra células cancerosas multirresistentes a fármacos (MDR). Varias acetogeninas, como la bulatacina, la motrilina, la asimicina, la trilobacina, la anonacina, la gigantetronenina y la escuamocina, son eficaces para suprimir la proliferación de las células MCF-7/Adr MDR. Esta actividad contra las células MDR se atribuye al mecanismo de agotamiento del ATP, ya que las células con bombas de eflujo dependientes de ATP sobreexpresadas (glicoproteína P) son preferentemente vulnerables a los agentes que bloquean la síntesis de ATP.
Evidencia in vitro (extensa; predominantemente basada en líneas celulares):
Hasta la fecha se han descrito más de 500 acetogeninas de Annonaceae; estos compuestos se caracterizan por una larga cadena alifática con un anillo de γ-lactona α,β-insaturada y de 0 a 3 anillos de tetrahidrofurano (THF), y han mostrado actividad citotóxica contra diferentes líneas celulares de cáncer humano, incluidas las de pulmón, mama, colon, riñón, páncreas, próstata e hígado.
Una revisión exhaustiva documentó 133 compuestos de acetogeninas para los cuales se ha documentado actividad antitumoral en la literatura, recopilando y estudiando su estructura química, así como su actividad biológica anticancerígena in vitro e in vivo.
Estas acetogeninas mostraron citotoxicidad contra las líneas celulares de carcinoma pulmonar A-549, carcinoma mamario MCF-7 y adenocarcinoma de colon HT-29. Se ha reportado que la escuamotacina, la acetogenina de la corteza del anón, posee una citotoxicidad extremadamente alta contra la línea celular de tumor de próstata humano (PC-3). Dos acetogeninas de semillas, las escuadiolinas A y B, mostraron alta citotoxicidad contra células de carcinoma hepatocelular humano (HepG2) y células de cáncer de mama humano (MDA-MB-231).
Evidencia in vivo (modelos animales; sin ensayos completados en humanos):
Los estudios in vivo indican que compuestos como la bulatacina, la desacetiluvaricina, la bulatalicina y la anonacina han demostrado una actividad significativa en modelos murinos, exhibiendo así potencial para el desarrollo como candidatos a fármaco anticancerígeno.
La fracción de cloroformo del extracto metanólico de semillas de Annona muricata presentó actividad contra el cáncer de mama triple negativo, tanto in vitro como in vivo, lo cual estaría asociado con la presencia de acetogeninas, principalmente muricatacina.
Como resultado de una búsqueda bibliográfica sistemática, se encontró que las AA son compuestos citotóxicos que pueden inducir apoptosis, detención del ciclo celular y autofagia in vitro, además de exhibir inhibición del crecimiento tumoral in vivo.
Limitación en la traducción clínica:
Durante las últimas tres décadas, numerosos estudios han dilucidado los efectos antiproliferativos de las acetogeninas con la esperanza de desarrollar una nueva clase de agentes anticancerígenos clínicos. Sin embargo, los mecanismos de acción claros y definitivos de las acetogeninas se han clarificado menos. Fundamentalmente, es poco probable que las acetogeninas sean agentes terapéuticos eficaces a menos que una alteración química pueda preservar la actividad apoptótica al tiempo que reduce la neurotoxicidad. Según la literatura disponible, no se han publicado ensayos clínicos en humanos de fase II o III completados sobre acetogeninas aisladas como agentes anticancerígenos. La base de evidencia permanece en el nivel de estudios in vitro y en animales.
Antipalúdica: Las acetogeninas exhiben una amplia gama de actividades biológicas potentes, entre ellas citotoxicidad, actividad antitumoral, antipalúdica, antimicrobiana, inmunosupresora, antialimentaria y pesticida. Los efectos antipalúdicos se han demostrado in vitro y en modelos animales, pero no han avanzado a ensayos clínicos en humanos.
Antiparasitaria: Asimina triloba contiene acetogeninas de Annonaceae que exhiben efectos antitumorales, pesticidas, antipalúdicos, antihelmínticos, piscicidas, antivirales y antimicrobianos, lo que sugiere numerosas aplicaciones potencialmente útiles.
La evidencia de actividad anti-infecciosa proviene predominantemente de bioensayos in vitro y modelos in vivo limitados. No existen ensayos controlados en humanos para ninguna de estas aplicaciones.
Esta es una de las áreas de aplicación mejor documentadas en términos de evidencia de bioensayos. Se extrajeron y fraccionaron diversas partes de la planta del pawpaw (Asimina triloba Dunal, Annonaceae) para concentrar la mezcla de acetogeninas en un extracto pesticida estandarizado (F005). Se utilizó un bioensayo con larvas de camarón de salmuera para determinar las potencias relativas; las ramillas pequeñas (0–0,5 cm de diámetro) produjeron el extracto más potente (CL50 = 0,04 ppm).
Los frutos verdes, las semillas, la madera de raíz, la corteza de raíz y la corteza del tallo fueron notablemente potentes y, en general, produjeron >2% de su peso seco en forma de F005. Se han investigado extractos estandarizados de ramillas de pawpaw como insecticidas botánicos, incluyendo su evaluación contra varias especies de plagas agrícolas, aunque los productos biopesticidas registrados formalmente han enfrentado desafíos relacionados con la disponibilidad de biomasa y la aprobación regulatoria.
De 49 artículos de investigación obtenidos entre 1981 y 2021, se demostró que las actividades de A. muricata incluyen anticancerígena (25 %), antiulcerosa (17 %), antidiabética (14 %), antiprotozoaria (10 %), antidiarreica (8 %), antibacteriana (8 %), antiviral (8 %), antihipertensiva (6 %) y cicatrizante de heridas (4 %).
Estas actividades farmacológicas están documentadas predominantemente en estudios preclínicos (basados en células y en animales) sobre extractos de planta entera de A. muricata. La medida en que las acetogeninas específicamente —a diferencia de otros constituyentes como los flavonoides y alcaloides— contribuyen a estos efectos no se ha establecido de manera concluyente en estudios en humanos.
La inducción de la proteína VEGF secretada representa un evento clave en la angiogénesis tumoral inducida por hipoxia. Tanto el extracto de pawpaw como las acetogeninas purificadas bloquearon la actividad estimulante de la angiogénesis de las células T47D hipóxicas in vitro. El extracto de pawpaw y las acetogeninas inhibieron la activación de HIF-1 al bloquear la inducción hipóxica de la proteína HIF-1α nuclear. Este es un hallazgo in vitro; no se ha validado en entornos clínicos.
No se ha establecido una dosis clínica estandarizada para ningún compuesto de acetogenina aislado, ya que ninguna acetogenina ha sido aprobada como agente farmacéutico. Las dosis referenciadas en la literatura científica son las utilizadas en modelos experimentales u observadas en estudios de exposición dietética.
Los productos de suplementos basados en extractos de ramillas de pawpaw o de hoja de guanábana no tienen dosis establecidas farmacopeicamente. Ningún estudio publicado de escalada de dosis de fase I ha definido un rango de dosis seguro para ninguna acetogenina purificada en humanos.
La preocupación de seguridad más ampliamente documentada con las acetogeninas es su asociación con enfermedad neurodegenerativa. En Guadalupe, los datos epidemiológicos han vinculado el parkinsonismo atípico con frutas y tés de hierbas de plantas de la familia Annonaceae, particularmente Annona muricata.
En un estudio experimental clave, la anonacina inhibió el complejo I en homogeneizados cerebrales de manera dependiente de la concentración y, cuando se administró sistémicamente, ingresó al parénquima cerebral y disminuyó los niveles de ATP cerebral en un 44 %. En ausencia de toxicidad sistémica evidente, se observaron anomalías neuropatológicas en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico. Los recuentos celulares estereológicos mostraron una pérdida significativa de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra (−31,7 %), y de neuronas colinérgicas (−37,9 %) y GABAérgicas (−39,3 %) en el cuerpo estriado, acompañada de un aumento significativo de astrocitos (35,4 %) y células microgliales (73,4 %). La distribución de las lesiones fue similar a la observada en pacientes con parkinsonismo atípico.
Como indicación de su toxicidad potencial, se estima que un adulto que consume una fruta o una lata de néctar al día ingiere en 1 año la cantidad de anonacina que indujo lesiones cerebrales en ratas que recibieron anonacina purificada mediante infusión intravenosa.
Las ACG podrían estar involucradas en la patogénesis de ciertos trastornos neurodegenerativos, como en el caso de la alta prevalencia de parkinsonismo atípico que se presenta en Guadalupe, en algunas partes de la región afrocaribeña y entre la población india que reside en Londres y Nueva Caledonia. Esto podría explicarse parcialmente por el alto consumo de suplementos dietéticos y productos de frutas que contienen material vegetal de Annonaceae.
En Guadalupe, el parkinsonismo atípico es anormalmente frecuente, y representa el 75 % del parkinsonismo progresivo, mientras que la enfermedad de Parkinson representa solo el 25 %, un porcentaje invertido en comparación con Europa. El té de hierbas elaborado con hojas de Annonaceae (que contienen benciltetrahidroisoquinolinas, tetrahidroprotoberberinas y acetogeninas —potentes inhibidores del complejo I mitocondrial—) se usa comúnmente en Guadalupe.
Estudios in vitro e in vivo indicaron que la anonacina puede causar el desarrollo de signos asociados con tauopatías, como la hiperfosforilación de tau, el transporte mitocondrial retrógrado, la redistribución de tau desde el axón hacia el cuerpo neuronal, y la muerte celular. La acetogenina en A. muricata se reconoce como una neurotoxina con el potencial de causar trastornos neurodegenerativos. La acetogenina provoca un aumento en la fosforilación de tau, que se asocia con la tauopatía neurodegenerativa.
Un estudio in silico encontró que casi todas las acetogeninas son compuestos liposolubles que atraviesan la barrera hematoencefálica e inhiben CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4; además de tener un potencial tóxico agudo y subcrónico. Esta lipofilicidad y penetración de la BHE es consistente con los efectos neurotóxicos observados experimental y epidemiológicamente.
Los estudios in silico encontraron que todas las acetogeninas examinadas mostraron alta absorción cutánea e intestinal, permeabilidad moderada en células de riñón canino Madin-Darby y Caco2, se unieron fuertemente a las proteínas plasmáticas, atravesaron libremente la barrera hematoencefálica, inhibieron CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4, y tienen afinidad por el CYP3A4, siendo metabolizadas por este. La inhibición de CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4 plantea una preocupación teórica sobre interacciones con fármacos metabolizados por estas mismas enzimas (por ejemplo, anticoagulantes, inmunosupresores, muchos fármacos de uso común), aunque estas interacciones no se han caracterizado sistemáticamente in vivo en humanos.
El modelado de toxicidad in silico encontró que todos los compuestos de acetogenina examinados fueron tóxicos en al menos un modelo. Por lo tanto, es poco probable que las acetogeninas sean agentes terapéuticos eficaces a menos que una alteración química pueda preservar la actividad apoptótica al tiempo que reduce la neurotoxicidad. Esta observación resume el desafío central que enfrenta el desarrollo de fármacos a base de acetogeninas: la misma inhibición del complejo I que produce citotoxicidad contra las células tumorales también pone en riesgo a las neuronas no cancerosas y a otros tejidos dependientes de energía.
No se han identificado datos clínicos sobre la seguridad de las acetogeninas en el embarazo, la lactancia o poblaciones pediátricas en la literatura revisada por pares. Dado el perfil neurotóxico documentado en modelos preclínicos, el uso de preparaciones concentradas de acetogeninas en estas poblaciones conllevaría un riesgo no caracterizado.
En las últimas décadas, las acetogeninas de Annonaceae se han convertido en metabolitos secundarios de plantas ampliamente estudiados en términos de su aislamiento, dilucidación estructural, síntesis, evaluación biológica, mecanismo de acción y toxicidad. Los compuestos se consideran biológicamente en términos de su citotoxicidad para líneas celulares cancerosas, neurotoxicidad, efectos pesticidas y actividades diversas.
Las acetogeninas no solo han ofrecido un objetivo desafiante para la síntesis total, sino que también son compuestos líder fascinantes para el desarrollo de nuevos agentes antitumorales. A pesar de décadas de trabajo preclínico, la transición a evidencia clínica en humanos sigue siendo incompleta. La base de evidencia para el uso anticancerígeno consiste casi en su totalidad en datos de líneas celulares y modelos animales. No se ha publicado ningún ensayo controlado aleatorizado en humanos de un compuesto de acetogenina aislado para ninguna indicación. La preocupación sobre la seguridad neurológica —específicamente el vínculo epidemiológico y experimental con el parkinsonismo atípico— representa un obstáculo significativo para el desarrollo terapéutico que no se ha resuelto.
La versatilidad de la bioactividad de las AA las convierte en agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, resulta evidente que vale la pena seguir examinando la naturaleza para ayudar en el descubrimiento de terapias más eficaces, precisas y menos dañinas en la lucha contra el cáncer.
Condiciones de salud que Acetogenina puede ayudar a apoyar.
Las acetogeninas de especies de Annona (Graviola/guanábana) inhiben potentemente el complejo mitocondrial I de parásitos en el rango nanomolar contra Leishmania, Trypanosoma y helmintos in vitro. Las bases de datos de Caringsunshine catalogan la acetogenina como un compuesto antiparasitario documentado.
Sistemas corporales que Acetogenina puede ayudar a apoyar.
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