Acetilcolina

Acetilcolina: Artículo de Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Nombres y Estructura Química

La acetilcolina (abreviada ACh) es un catión orgánico de bajo peso molecular clasificado como un compuesto de amonio cuaternario. El nombre "acetilcolina" deriva de su estructura química, ya que es un éster del ácido acético y la colina. Su nombre IUPAC es 2-(acetiloxi)-N,N,N-trimetiletan-1-aminio. A diferencia de la mayoría de los temas de los artículos sobre suplementos dietéticos, la acetilcolina en sí no está disponible directamente como suplemento oral; la acetilcolina no está disponible como suplemento dietético, pero sus niveles pueden elevarse indirectamente mediante la ingesta de colina —un precursor de la acetilcolina— así como con suplementos que inhiben la degradación de la acetilcolina.

Origen Endógeno y Fuentes Naturales

La acetilcolina es una sustancia neuroquímica que tiene una amplia variedad de funciones en el cerebro y otros sistemas orgánicos del cuerpo. Específicamente, es un neurotransmisor que actúa como mensaje químico liberado por las neuronas y que les permite comunicarse entre sí y con otras células especializadas, como los miocitos y las células presentes en tejidos glandulares.

La acetilcolina se sintetiza en las terminales nerviosas a partir de la acetil coenzima A (acetil CoA, que se sintetiza a partir de glucosa) y colina, en una reacción catalizada por la colina acetiltransferasa (CAT). Los pasos limitantes de la velocidad en la síntesis de ACh son la disponibilidad de colina y de acetil-CoA.

La colina es una vitamina hidrosoluble del grupo B, que los seres humanos deben consumir a través de la dieta para mantenerse sanos. La carne, los huevos y el extracto de levadura son excelentes fuentes de colina, un componente esencial de las membranas celulares y también precursor del neurotransmisor acetilcolina. La colina es precursora de diferentes metabolitos, incluidos el neurotransmisor acetilcolina (ACh), los fosfolípidos de membrana fosfatidilcolina (PC) y esfingomielina, y el donante de metilos betaína. La colina puede obtenerse de la dieta y mediante biosíntesis de novo a partir de la metilación de fosfatidiletanolamina (PE) a PC.

Formas Comunes y Preparaciones en Suplementos

Dado que la acetilcolina no atraviesa la barrera hematoencefálica cuando se administra por vía oral, las estrategias de suplementación se centran en aportar precursores que contienen colina. Las principales investigaciones preclínicas y clínicas han evaluado los efectos de diferentes formas de suplementación de colina disponibles actualmente, incluidas la colina alfoscerato (C₈H₂₀NO₆P), también conocida como alfa-glicerofosfocolina (α-GPC, o GPC), el bitartrato de colina, la lecitina y la citicolina, que son compuestos colinérgicos y precursores de la acetilcolina. Las formas principales incluyen:

• Bitartrato de colina — una forma salina de colina de uso común en suplementos dietéticos y estudiada en investigación cognitiva.
• Alfa-GPC (colina alfoscerato) — la colina alfoscerato (alfa-glicerilfosforilcolina, alfa-GPC) es un derivado semisintético de la fosfatidilcolina con acción parasimpaticomimética central.
• Citicolina (CDP-colina) — la citicolina es una forma de colina segura y muy bien tolerada, con buena biodisponibilidad cerebral. Es un precursor en la síntesis de fosfatidilcolina, componente principal de las membranas biológicas, y su producción constituye un paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de fosfolípidos celulares.
• Lecitina (fosfatidilcolina) — un fosfolípido presente naturalmente en la yema de huevo, la soya y otros alimentos, ampliamente utilizado como suplemento dietético y aditivo alimentario.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) identificó a la colina como un nutriente esencial en 1998. Tanto la Academia Nacional de Medicina (NAM) de los EE. UU. como la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) especificaron valores de ingesta adecuada (IA) para la colina.

2. Uso Tradicional e Histórico

Descubrimiento Científico — el Registro Histórico Moderno

La acetilcolina no figura en la medicina herbal o botánica tradicional bajo este nombre, ya que era desconocida hasta principios del siglo XX. Su historia es, por lo tanto, principalmente una historia científica más que una tradición de uso medicinal humano.

La acetilcolina, el primer neurotransmisor descubierto, fue descrita originalmente como "sustancia vagal" por Otto Loewi debido a su capacidad para imitar la estimulación eléctrica del nervio vago. En ese famoso experimento, Loewi colocó dos corazones de rana latiendo, cada uno en su propia cámara de perfusión: una preparación tenía el nervio vago intacto, mientras que la otra estaba denervada. Estimuló el nervio vago que inervaba el primer corazón, provocando que latiera más lentamente. Cuando Loewi aplicó el perfusado del primer corazón al segundo corazón, este también se ralentizó, como si su propio nervio vago hubiera sido estimulado también. Denominó al factor inhibitorio "vagusstoff", que hoy se conoce como acetilcolina.

En 1936, Sir Henry Dale, de Londres, y el profesor Otto Loewi, de Graz, compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo sobre la neurotransmisión química. El trabajo de Dale se extendió desde su descubrimiento de la acetilcolina de origen natural en 1913, hasta las evidencias de su papel como neurotransmisor en los ganglios autónomos, las terminales nerviosas parasimpáticas posganglionares y la unión neuromuscular.

En 1914, Henry Dale descubrió que la acetilcolina generaba estímulos en una parte del sistema nervioso —el sistema nervioso parasimpático— que tiene un efecto amortiguador sobre la actividad cardíaca y otras funciones. Después de que Otto Loewi demostrara la función de la acetilcolina como mensajero entre los nervios y los órganos, Dale y otros investigadores perfeccionaron la comprensión del papel de la acetilcolina en el sistema nervioso.

Uso Tradicional de Alimentos Ricos en Colina

Aunque la acetilcolina como molécula era desconocida para las culturas premodernas, los alimentos ricos en colina —su precursor dietético— han formado parte de las dietas tradicionales en todo el mundo durante milenios. Los huevos, las carnes de órganos como el hígado, el pescado y los lácteos son alimentos básicos ancestrales que aportan colina. La colina se convierte en un neurotransmisor llamado acetilcolina, que ayuda a la contracción muscular, activa las respuestas al dolor y desempeña un papel en las funciones cerebrales de memoria y pensamiento. Tradiciones medicinales como la Medicina Tradicional China y el Ayurveda emplearon carnes de órganos y preparaciones a base de huevo con fines compatibles con el apoyo cerebral y de la memoria, aunque estas tradiciones no identificaron a la colina o a la acetilcolina como los agentes activos.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Colina: El Precursor Dietético Principal

La colina es un nutriente importante, esencial para el funcionamiento adecuado del hígado, los músculos y el cerebro. Es un constituyente principal de las membranas celulares y de los organelos, y desempeña un papel vital en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la transducción de señales, la metilación del ADN y las histonas, y la mielinización nerviosa. Es un precursor del neurotransmisor ampliamente distribuido acetilcolina, y también un precursor de los fosfolípidos de colina, que desempeñan un papel vital en la regulación de la señalización transmembrana. Solo una pequeña fracción de la colina dietética se acetila, catalizada por la actividad de la colina acetiltransferasa.

Acetil-CoA y la Vía de Síntesis

En la terminal presináptica, la acetilcolina se sintetiza a partir de la acetil coenzima A (acetil CoA) y colina mediante la enzima colina acetiltransferasa (ChAT). La presencia de ChAT en una neurona se utiliza como marcador bioquímico de las neuronas que producen acetilcolina. La acetilcolina se empaqueta en pequeñas vesículas para su almacenamiento en la terminal mediante el transportador vesicular de acetilcolina (VAChT), una proteína presente en la membrana de la vesícula sináptica.

Degradación: Acetilcolinesterasa

Tras la despolarización, la ACh sufre exocitosis, alcanzando la hendidura sináptica, donde puede unirse a sus receptores, incluidos los receptores muscarínicos y nicotínicos. La ACh presente en la hendidura sináptica es hidrolizada rápidamente por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), formando acetato y colina, la cual es reciclada hacia la terminal nerviosa presináptica mediante el transportador de colina de alta afinidad (CHT1).

Subtipos de Receptores

Los receptores colinérgicos se subdividen en receptores nicotínicos y muscarínicos, denominados así en honor a ligandos activadores distintos que contribuyeron a su estudio. Los receptores nicotínicos responden al agonista nicotina, mientras que los receptores muscarínicos responden a la muscarina. Los dos receptores difieren en función: son, respectivamente, receptores ionotrópicos con canal regulado por ligando y receptores acoplados a proteína G.

Receptores nicotínicos: El receptor nicotínico tiene dos sitios de unión para la acetilcolina. Cuando la acetilcolina está unida a ambos sitios del receptor, el poro del canal se abre para permitir el movimiento tanto de sodio como de potasio. Este receptor ionotrópico es un ejemplo de mecanismo de acción directo, debido a que el receptor y el canal se localizan en la misma proteína. Las propiedades de los receptores hacen que ingrese más sodio del que sale de potasio, lo que finalmente provoca la despolarización de la membrana. Así, los receptores nicotínicos son siempre excitatorios (producen PEPS) y provocan la despolarización de la célula postsináptica.

Receptores muscarínicos: Los receptores muscarínicos son receptores acoplados a proteína G involucrados en el sistema nervioso parasimpático. La respuesta de los receptores muscarínicos puede ser excitatoria o inhibitoria. No afectan al músculo esquelético, pero sí influyen en la actividad del músculo liso, las glándulas exocrinas y el sistema de conducción cardíaco. Se han descrito cinco subtipos de receptores muscarínicos (M1–M5); los receptores M2, cuando se activan, inhiben la influencia simpática sobre el corazón, reduciendo la contractilidad y disminuyendo la frecuencia de descarga del nódulo sinoatrial, lo que provoca una disminución general de la frecuencia cardíaca. Los receptores M3 están presentes en estructuras de músculo liso, como los bronquios, el tracto gastrointestinal, las pupilas y los vasos sanguíneos.

4. Mecanismos de Acción

Unión Neuromuscular

Aunque la ACh actúa como neurotransmisor en muchas partes del cuerpo, se asocia con mayor frecuencia con la unión neuromuscular. La unión neuromuscular es el lugar donde las neuronas motoras localizadas en la médula espinal ventral hacen sinapsis con los músculos del cuerpo para activarlos. La ACh tiene acciones excitatorias en la unión neuromuscular, en los ganglios autónomos, en ciertos tejidos glandulares y en el SNC. Tiene acciones inhibitorias en ciertos músculos lisos y en el músculo cardíaco.

Sistema Nervioso Autónomo

En el sistema nervioso autónomo, la acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor de las neuronas preganglionares simpáticas y parasimpáticas. La ACh también es el neurotransmisor de la médula suprarrenal y actúa como neurotransmisor en todos los órganos inervados por el sistema parasimpático.

Neuromodulación del Sistema Nervioso Central

Los diversos efectos de la acetilcolina dependen del sitio de liberación, los subtipos de receptores y la población neuronal objetivo; un tema común es que la acetilcolina potencia las conductas adaptativas frente a estímulos ambientales y disminuye las respuestas a estímulos continuos que no requieren una acción inmediata. La capacidad de la acetilcolina para coordinar la respuesta de redes neuronales en muchas áreas del cerebro convierte a la modulación colinérgica en un mecanismo esencial subyacente a las conductas complejas.

Efectos Cardiovasculares

En el sistema cardiovascular, la ACh, a través de los receptores muscarínicos, determina vasodilatación generalizada; disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo); reducción de la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo); y disminución de la velocidad de conducción en el tejido especializado de los nódulos sinoatrial y atrioventricular (efecto dromotrópico negativo).

Vía Antiinflamatoria Colinérgica

Los estudios han descubierto un mecanismo por el cual el proceso inflamatorio puede regularse mediante la actividad del sistema nervioso parasimpático. Más específicamente, las señales eferentes transportadas por el nervio vago mediante la acetilcolina pueden modular la actividad de los macrófagos residentes y atenuar la inflamación local y sistémica; esta actividad reguladora se ha denominado "la vía antiinflamatoria colinérgica". El nervio vago está finamente ramificado, inervando varios sistemas orgánicos importantes, incluidos el hígado, el corazón, el bazo y el tracto gastrointestinal.

Los linfocitos T CD4+ que expresan el receptor beta-2 adrenérgico captan noradrenalina y liberan acetilcolina. La acetilcolina inhibe la producción de citocinas proinflamatorias en macrófagos que expresan el receptor α7nAChR (receptores nicotínicos de acetilcolina α7). Atenúa significativamente la producción de las citocinas proinflamatorias TNFα, interleucina-1β (IL-1β), IL-6 e IL-18.

Papel en el Sueño

Se considera que la neurotransmisión colinérgica a nivel del SNC regula el sueño, la vigilia y la memoria. La investigación en animales ha caracterizado además la relación temporal entre la ACh y las etapas del sueño: el nivel bajo de acetilcolina durante el sueño NREM contribuye a la consolidación de la memoria motora.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Sistema Nervioso Central — Cognición, Aprendizaje y Memoria

Aunque la neurodegeneración que se produce en la enfermedad de Alzheimer afecta a múltiples neurotransmisores, el sistema colinérgico ha recibido la mayor atención. La acetilcolina es fundamental para la función mnemónica, ya que colabora en la vía septo-hipocampal y facilita la activación cortical. La ACh desempeña un papel en la plasticidad sináptica, incluidos el aprendizaje y la memoria a corto plazo.

Enfermedad de Alzheimer y la Hipótesis Colinérgica

La hipótesis colinérgica plantea un papel central del déficit de acetilcolina (ACh) en la enfermedad de Alzheimer (EA). Las proyecciones colinérgicas del prosencéfalo basal inervan la neocorteza y el hipocampo, regiones esenciales para el aprendizaje, la memoria y la cognición de orden superior. Uno de los primeros eventos patológicos en la EA es la degeneración de las neuronas sintetizadoras de ACh en los núcleos subcorticales del prosencéfalo basal humano. La pérdida de función colinérgica en la EA se correlaciona con la densidad de los marcadores histopatológicos de la EA, la gravedad de la disfunción cognitiva y la duración de la enfermedad.

Las personas con enfermedad de Alzheimer presentan niveles más bajos de la enzima que convierte la colina en acetilcolina en el cerebro. Esto reduce la influencia neuromoduladora de la acetilcolina sobre las estructuras cerebrales, y el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa —para elevar los niveles de ACh— sigue siendo un tratamiento de primera línea para la enfermedad de Alzheimer.

Sistema Neuromuscular

La implicación de los receptores nicotínicos de acetilcolina de tipo muscular en enfermedades quedó clara con la miastenia gravis, mientras que los nAChR neuronales se consideran objetivos farmacológicos contra la dependencia de la nicotina y las enfermedades neurodegenerativas.

Sistema Autónomo / Cardiovascular

La estimulación del sistema nervioso parasimpático por la acetilcolina ayuda a contraer los músculos lisos, dilatar los vasos sanguíneos, aumentar las secreciones y disminuir la frecuencia cardíaca.

Sistema Gastrointestinal

Los receptores muscarínicos están implicados en el peristaltismo, la micción, la broncoconstricción y varias otras reacciones parasimpáticas. Las señales colinérgicas también controlan la inflamación gastrointestinal y las manifestaciones de enfermedades metabólicas en el íleo posoperatorio experimental, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y las lesiones por isquemia y reperfusión. Una cooperación funcional entre el nervio vago eferente y el nervio esplénico, con liberación de acetilcolina por parte de un subgrupo de células T que contienen colina acetiltransferasa, desempeña un papel mediador importante en el reflejo inflamatorio.

Sistema Inmunitario

El reflejo antiinflamatorio reduce la expresión de CD11b en los neutrófilos, estimula la liberación de mediadores proresolutivos (SPM) y disminuye la secreción de anticuerpos y la migración de linfocitos B. En el intestino, la ACh estimula a las células presentadoras de antígenos, a través de receptores muscarínicos, para favorecer el mantenimiento de las células T reguladoras.

Biología del Desarrollo

La acetilcolina se encuentra en los primeros momentos del desarrollo del sistema ectodérmico (placa neural), ya que su acción es fundamental para la diferenciación de las células neurales. El neurotransmisor actúa como morfógeno. La demanda de colina aumenta particularmente durante el embarazo, ya que es importante para la función placentaria, el crecimiento fetal y el desarrollo cerebral.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Función Cognitiva y Memoria en Adultos Sanos

La colina es un componente dietético y precursor de la acetilcolina, un neurotransmisor crucial para las funciones cerebrales relacionadas con la memoria. En dos experimentos cruzados, doble ciego y controlados con placebo, los investigadores estudiaron si el suplemento alimenticio bitartrato de colina mejoraba la memoria declarativa y la memoria de trabajo en estudiantes jóvenes y sanos, entre una y dos horas después de la suplementación. El estudio no encontró beneficio agudo, lo que representa evidencia de que la suplementación de corto plazo con bitartrato de colina no mejora de manera inmediata la memoria en adultos jóvenes sanos. Aunque algunos estudios observacionales han encontrado que ingestas más altas de colina se asocian con niveles más altos de función cognitiva, como la memoria, los ensayos clínicos no han encontrado que la suplementación con colina mejore significativamente estas medidas cognitivas.

Fuerza de la evidencia: Para adultos jóvenes sanos, la evidencia de beneficio de la suplementación con colina o precursores de la ACh es débil. Existen asociaciones observacionales, pero no se han replicado en ensayos controlados.

6.2 Deterioro Cognitivo y Enfermedad de Alzheimer — Alfa-GPC

La colina alfoscerato (alfa-glicerilfosforilcolina, αGPC) es un fosfolípido que contiene colina y que se utiliza frecuentemente como suplemento dietético. La colina atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que se traduce en un aumento de los niveles de colina. La colina es un precursor de la acetilcolina, un neurotransmisor esencial para la memoria y el aprendizaje.

Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 2024, incluyó a 100 sujetos con deterioro cognitivo leve de tipo amnésico (DCL). Tras 12 semanas de tratamiento con αGPC (600 mg), la puntuación de la ADAS-cog disminuyó en 2.34 puntos, cambio significativamente mayor que el observado en el grupo placebo. No se reportaron eventos adversos graves, y ningún sujeto del estudio abandonó la intervención.

Una revisión reciente concluyó que la αGPC, ya sea sola o en combinación con el inhibidor de la colinesterasa donepezilo, puede mejorar la cognición, el estado funcional y el estado conductual en pacientes con EA y otros trastornos de demencia neurológica. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2023 publicado en Frontiers reportó lo siguiente: la alfa-GPC demostró mejoras estadísticamente significativas respecto a la citicolina en las condiciones clínicas generales de los pacientes con demencia, medidas mediante la puntuación de la escala global SCAG después de 90 días de tratamiento. Además, la revisión demostró que la alfa-GPC produjo mejoras significativas en síntomas no cognitivos en comparación con la citicolina, evaluados mediante las puntuaciones SCAG, incluyendo mayores reducciones en las dificultades interpersonales, las alteraciones afectivas y la apatía.

En los ensayos sobre Alzheimer, los pacientes han tomado 400 mg tres veces al día (1,200 mg en total).

Fuerza de la evidencia: Moderada para pacientes con deterioro cognitivo o enfermedad de Alzheimer. Múltiples ensayos controlados muestran mejoras estadísticamente significativas en escalas cognitivas. Los estudios se realizan con frecuencia en poblaciones que ya toman inhibidores de la acetilcolinesterasa, lo que limita la evaluación de la alfa-GPC como terapia independiente. Aún se necesita una replicación independiente en ECA amplios y de largo plazo.

6.3 Deterioro Cognitivo y Demencia — Citicolina (CDP-Colina)

La citicolina se considera la forma de colina con mayor biodisponibilidad cerebral, un nutriente esencial para la función cerebral, y ha sido evaluada clínicamente principalmente en afecciones neurodegenerativas, incluidos el accidente cerebrovascular, la demencia, el traumatismo craneoencefálico y el glaucoma. Los efectos de la citicolina parecen ser menores en comparación con el tratamiento estándar para estas afecciones, y podría ser más eficaz como tratamiento adyuvante.

El estudio IDEALE fue un estudio multicéntrico italiano de tipo abierto que evaluó la eficacia y seguridad de la citicolina oral en personas mayores con deterioro cognitivo vascular leve, realizado en 349 pacientes. El grupo activo (citicolina) estaba compuesto por 265 pacientes con una edad media de 79.9 ± 7.8 años. El estudio demostró que la citicolina es eficaz y segura en el tratamiento del deterioro cognitivo vascular leve. El grupo tratado mostró mejoría en las puntuaciones del MMSE, con un aumento de 0.5 puntos durante el transcurso del estudio.

Estudios en animales sugieren que la CDP-colina podría proteger las membranas celulares acelerando la resíntesis de fosfolípidos. La CDP-colina también podría atenuar la progresión del daño celular isquémico al suprimir la liberación de ácidos grasos libres, y se ha demostrado que aumenta el metabolismo cerebral y los niveles de noradrenalina y dopamina en el sistema nervioso central.

Las dosis varían entre 250 y 1,000 mg/día. Los ensayos en adultos sanos utilizaron típicamente dosis de 500 mg/día, mientras que los ensayos en pacientes con enfermedad neurodegenerativa utilizaron típicamente dosis de 1,000 mg/día.

Fuerza de la evidencia: Moderada pero mixta. La Base de Datos Cochrane ha revisado la CDP-colina para los trastornos cognitivos y conductuales asociados con trastornos cerebrales crónicos en personas mayores (Fioravanti y Yanagi, 2004). Aunque los ensayos clínicos muestran cierto beneficio en escalas cognitivas, hasta la fecha no hay evidencia de que la citicolina pueda prevenir la demencia.

6.4 Accidente Cerebrovascular Isquémico Agudo — Citicolina

Un estudio fundamental consistió en un ensayo aleatorizado (tres dosis de citicolina frente a una de placebo), controlado con vehículo, doble ciego, realizado en 21 centros de los EE. UU. El tratamiento debía iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al inicio del accidente cerebrovascular y continuarse por vía oral durante 6 semanas. Se incluyeron doscientos cincuenta y nueve pacientes, con aproximadamente 65 en cada uno de los cuatro grupos. El tiempo medio desde el inicio del accidente cerebrovascular hasta el tratamiento fue de 14.5 horas, y no hubo diferencias significativas en las características basales entre los cuatro grupos, excepto en el peso de los pacientes. Se reportó una diferencia significativa a favor de la citicolina en el resultado funcional.

Como fármaco multimodal, la CDP-colina exhibe efectos neuroprotectores integrales y ha demostrado neuroprotección y neurogénesis en diversas condiciones experimentales y clínicas del sistema nervioso central, incluidos el accidente cerebrovascular isquémico agudo y crónico, la hemorragia intracraneal, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.

Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. Múltiples ensayos han evaluado la citicolina en el accidente cerebrovascular; el compuesto parece seguro y posiblemente beneficioso, pero los grandes ensayos definitivos han producido resultados mixtos, y las aprobaciones regulatorias para el accidente cerebrovascular varían según el país.

6.5 Suplementación con Colina en el Embarazo y el Neurodesarrollo

La suplementación con colina en madres de ratas por nacer, así como en las crías durante el primer mes de vida, condujo a un mejor rendimiento en pruebas de memoria espacial meses después de haber suspendido la suplementación con colina. Los datos en humanos son menos concluyentes. Se necesitarían ensayos controlados aleatorizados de suplementación con colina durante todo el periodo periconcepcional para determinar si la colina tiene un efecto protector contra los defectos del tubo neural.

Una ingesta dietética adecuada de colina durante el embarazo favorece el desarrollo fetal adecuado, y a lo largo de la vida respalda las funciones cerebrales, hepáticas y musculares, mientras que la deficiencia de colina se asocia con estados de enfermedad como el hígado graso.

Fuerza de la evidencia: Preliminar en humanos; más sólida en modelos animales. Los datos en animales son convincentes; los ensayos controlados en humanos son limitados.

6.6 Mejora de la Memoria en Poblaciones de Edad Avanzada — Niveles de Colina en Sangre

La investigación en animales y humanos sugiere que ingestas más altas de colina, un precursor de la acetilcolina, podrían potenciar la memoria en personas con problemas de memoria. Un estudio en 2,195 participantes de entre 70 y 74 años encontró que aquellos con niveles más altos de colina en sangre tuvieron un desempeño significativamente mejor en tareas de memoria y aprendizaje que aquellos con niveles bajos.

Fuerza de la evidencia: Observacional; requiere confirmación en ensayos de intervención prospectivos.

6.7 Ansiedad y Salud Mental

Un estudio observacional con más de 5,900 participantes encontró que los niveles bajos de colina en sangre se asociaban con un mayor riesgo de ansiedad, aunque no encontró una relación entre los niveles de colina en sangre y la depresión. Otro estudio en 50 personas con depresión observó que quienes tomaron 200 mg de citicolina diariamente durante 6 semanas junto con citalopram presentaron síntomas depresivos menos graves que quienes solo tomaron su medicación para la depresión.

Fuerza de la evidencia: Preliminar y en gran medida observacional. El estudio de citicolina + citalopram fue pequeño (n=50) y requiere replicación.

6.8 Función Hepática

Cuando se administró colina suplementaria (en forma de lecitina) durante la nutrición parenteral en humanos, los niveles plasmáticos de colina volvieron a la normalidad, y la incidencia de disfunción hepática y esteatosis disminuyó. Los sujetos tratados con placebo no mejoraron. La deficiencia de colina puede causar afecciones médicas graves, como parto prematuro, fibrosis quística y hepatoesteatosis.

Fuerza de la evidencia: Moderada en el contexto específico de la reposición de colina en pacientes con nutrición parenteral y deficiencia confirmada. La evidencia de beneficio en personas sanas es limitada.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Ingesta Adecuada (IA) Dietética de Colina

El criterio principal utilizado para estimar la Ingesta Adecuada (IA) de colina es la prevención del daño hepático, evaluada mediante la medición de los niveles séricos de alanina aminotransferasa. La IA para adultos es de 550 mg/día de colina para hombres y 425 mg/día para mujeres. Para el embarazo y la lactancia, la IA es de 450 mg y 550 mg diarios, respectivamente.

Alfa-GPC

• En un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, para el deterioro cognitivo leve, los sujetos recibieron 600 mg de αGPC (en cápsula blanda) o placebo durante 12 semanas.
• En los ensayos sobre Alzheimer, los pacientes han tomado 400 mg tres veces al día (1,200 mg en total).

Citicolina (CDP-Colina)

• Las dosis varían entre 250 y 1,000 mg/día. Los ensayos en adultos sanos utilizaron típicamente dosis de 500 mg/día, mientras que los ensayos en pacientes con enfermedad neurodegenerativa utilizaron típicamente dosis de 1,000 mg/día.
• En el estudio de citicolina + citalopram para la depresión citado anteriormente, las personas tomaron 200 mg de citicolina diariamente durante 6 semanas.

Bitartrato de Colina

En los experimentos que investigaron el suplemento alimenticio bitartrato de colina para la memoria declarativa y de trabajo en estudiantes jóvenes sanos, la suplementación se evaluó entre una y dos horas después de la administración (las dosis específicas utilizadas se evaluaron de forma aguda en el diseño cruzado doble ciego). No se encontró que la dosis aguda utilizada en ese estudio produjera un beneficio cognitivo medible.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Nivel Máximo de Ingesta Tolerable

El Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) de colina para adultos de 19 años o más es de 3,500 mg diarios y se basa en la cantidad que ha demostrado producir efectos secundarios adversos. El efecto adverso crítico de una ingesta elevada de colina es la hipotensión, con evidencia corroborativa de efectos secundarios colinérgicos (por ejemplo, sudoración y diarrea) y olor corporal a pescado. El Nivel Máximo de Ingesta Tolerable (NM) para adultos es de 3.5 g/día.

La administración oral de 10 g/día de cloruro de colina (que equivale a 7.5 g [72 mmol] de colina sola) tuvo un ligero efecto hipotensor en humanos.

Efectos Adversos con Dosis Altas

Con dosis altas, pueden presentarse efectos secundarios gastrointestinales, incluidos molestias abdominales, diarrea y náuseas. El olor corporal a pescado es un efecto secundario reportado. La colina puede provocar olor corporal a pescado en hasta el 1% de la población de los EE. UU. que presenta un defecto genético en el gen FMO3, que altera el metabolismo de la trimetilamina. Una dieta restringida en colina disminuye el olor corporal en esta población.

Otros efectos secundarios reportados con dosis altas incluyen vómitos, sudoración y salivación excesivas, e hipotensión.

Seguridad Cardiovascular — TMAO

La preocupación de seguridad más importante relacionada con la suplementación de colina se refiere al TMAO (N-óxido de trimetilamina), un compuesto producido cuando las bacterias intestinales convierten la colina en TMA, la cual luego se oxida a TMAO en el hígado. El TMAO podría favorecer el avance de la aterosclerosis al reducir la depuración normal del colesterol, y se ha asociado con una mayor inestabilidad de la placa aterosclerótica. Esta preocupación es más prominente con formas que son fácilmente metabolizadas por las bacterias intestinales a trimetilamina, como el cloruro de colina o el bitartrato de colina. La lecitina, un fosfolípido que contiene colina, no presenta riesgo de olor corporal a pescado, ya que genera poca metilamina, dado que la enzima bacteriana no puede escindir el éster.

Señal de Riesgo de Cáncer de Próstata

Un estudio poblacional sugirió una asociación entre una mayor ingesta dietética de colina y el riesgo de cáncer de próstata letal, mientras que un estudio posterior no encontró esta asociación. La evidencia es contradictoria.

Interacciones Farmacológicas

No se conoce que la colina tenga interacciones clínicamente relevantes con medicamentos, según la Oficina de Suplementos Dietéticos de los NIH. Sin embargo, algunas interacciones potenciales merecen consideración: los inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina, galantamina) — los suplementos de colina, en particular la alfa-GPC y la citicolina, podrían potenciar los efectos de estos medicamentos al aumentar aún más los niveles de acetilcolina.

Seguridad de la Citicolina

No se han reportado problemas de seguridad graves con el tratamiento con citicolina. La citicolina es una forma de colina segura y muy bien tolerada, con buena biodisponibilidad cerebral.

Poblaciones con Consideraciones Especiales

Los NM de colina se aplican a niños y adultos sanos, pero no a quienes toman dosis altas de colina bajo supervisión médica. La Junta de Alimentos y Nutrición no pudo establecer NM para lactantes debido a la falta de datos sobre efectos adversos en este grupo de edad. La demanda de colina aumenta particularmente durante el embarazo, ya que es importante para la función placentaria, el crecimiento fetal y el desarrollo cerebral.

9. Resumen de la Fuerza de la Evidencia

• Enfermedad de Alzheimer / demencia (alfa-GPC, citicolina): Evidencia moderada proveniente de múltiples ECA para ralentizar el deterioro cognitivo en personas ya diagnosticadas, particularmente cuando se combina con inhibidores de la colinesterasa. No está establecida como intervención preventiva.
• Deterioro cognitivo leve (alfa-GPC): Evidencia emergente de ECA recientes; mejora estadísticamente significativa en la ADAS-cog con 600 mg/día.
• Accidente cerebrovascular isquémico (citicolina): Evidencia clínica moderada para uso adyuvante; los resultados entre ensayos son mixtos.
• Adultos jóvenes sanos (suplementación con colina para la cognición): Sin beneficio consistente en ensayos controlados, a pesar de las asociaciones observacionales.
• Embarazo / neurodesarrollo: Datos sólidos en animales; faltan ensayos de intervención en humanos.
• Enfermedad hepática relacionada con la deficiencia de colina: Evidencia moderada de beneficio de la reposición en pacientes con deficiencia clínica (por ejemplo, aquellos con nutrición parenteral total).
• Ansiedad / depresión (citicolina): Preliminar; estudios muy pequeños, requiere replicación.
• Vía antiinflamatoria colinérgica: Bien establecida a nivel mecanístico en modelos preclínicos; la traducción clínica (por ejemplo, en EII, sepsis) aún está en investigación.

Referencias

• Physiology, Acetylcholine — StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH)
• Acetylcholine — Neuroscience, NCBI Bookshelf (NIH / Purves et al.)
• Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior — PMC/NIH
• Physiology, Cholinergic Receptors — StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH)
• Physiology, Muscarinic Receptor — StatPearls, NCBI Bookshelf (NIH)
• Tansey EM. Henry Dale and the discovery of acetylcholine. C. R. Biol. 2006 — PubMed
• Otto Loewi (1873–1961): Dreamer and Nobel laureate — PMC/NIH
• Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936 — Nobel Prize Official Site
• Kansakar U et al. Choline supplements: An update. Front Endocrinol. 2023 — PMC/NIH
• Choline: Human Requirements and Effects — NCBI Bookshelf (NIH)
• Choline — Dietary Reference Intakes, NCBI Bookshelf (NIH / Institute of Medicine 1998)
• Choline — NIH Office of Dietary Supplements Health Professional Fact Sheet
• Choline — The Nutrition Source, Harvard T.H. Chan School of Public Health
• Lippelt DP et al. No Acute Effects of Choline Bitartrate Food Supplements on Memory in Healthy, Young, Human Adults. PLoS ONE. 2016 — PMC/NIH
• Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic mild cognitive impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial — PubMed
• Efficacy and safety of choline alphoscerate for amnestic MCI: RCT — PMC/NIH (full text)
• Sagaro GG, Traini E, Amenta F. Activity of Choline Alphoscerate on Adult-Onset Cognitive Dysfunctions: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis. 2023 — PMC/NIH
• Comparison of the effects of choline alphoscerate and citicoline in patients with dementia disorders: systematic review and meta-analysis. Front Neurol. 2025
• Alpha-GPC (choline alfoscerate) & Your Brain — Alzheimer's Drug Discovery Foundation
• Citicoline (CDP-choline) — Alzheimer's Drug Discovery Foundation Cognitive Vitality Report
• Cotroneo AM et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clin Interv Aging. 2013 — PMC/NIH
• Citicoline Stroke Study Group. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology. 1997 — PubMed
• Alzheimer's disease: Targeting the Cholinergic System — PubMed
• The cholinergic deficit in Alzheimer's disease: impact on cognition, behaviour and function — PubMed
• New perspectives on the basal forebrain cholinergic system in Alzheimer's disease — PubMed
• Lifelong choline supplementation ameliorates Alzheimer's disease pathology and associated cognitive deficits — PMC/NIH
• Role of the Cholinergic Anti-Inflammatory Reflex in Central Nervous System Diseases — PMC/NIH
• Vagus nerve stimulation: from epilepsy to the cholinergic anti-inflammatory pathway — PubMed
• Neuro-immune interactions: Exploring the anti-inflammatory role of the vagus nerve — PubMed
• Therapeutic Potential of Vagus Nerve Stimulation for Inflammatory Bowel Diseases — PMC/NIH
• Choline — An Essential Nutrient with Health Benefits and a Signaling Molecule — PMC/NIH 2025
• Acetylcholine and Acetylcholine Receptors: Textbook Knowledge and New Data — PMC/NIH
• Choline — Linus Pauling Institute, Oregon State University