Adrenosterona (11-OXO): Una Referencia Integral
1. Identidad, Nomenclatura y Caracterización Química
La adrenosterona, también conocida como sustancia G de Reichstein, así como 11-cetoandrostenediona (11-KA4), 11-oxoandrostenediona (11-OXO) y androst-4-eno-3,11,17-triona, es una hormona esteroidea con un efecto androgénico extremadamente débil, y un intermediario/prohormona de la 11-cetotestosterona. El compuesto se describe además químicamente como un 3-oxo Δ4-esteroide que es androst-4-eno con tres sustituyentes oxo en las posiciones 3, 11 y 17.
La adrenosterona tiene la fórmula molecular C₁₉H₂₄O₃ y está registrada bajo el PubChem CID 223997. Su peso molecular es de 300.39 g/mol. El número de registro CAS de la adrenosterona es 382-45-6. Está registrada por el European Bioinformatics Institute bajo el número de acceso ChEBI CHEBI:2495, y aparece listada en la base de datos NCATS Inxight Drugs de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH).
El compuesto pertenece a la clase de esteroides C19 (19 carbonos), también llamados andrógenos, y se categoriza específicamente entre los esteroides C19 11-oxigenados — un subgrupo estructuralmente distinto caracterizado por la presencia de un sustituyente que contiene oxígeno en la posición 11 del núcleo esteroideo. Su nombre IUPAC es (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,12,13,14,15,16-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-3,11,17(2H)-triona.
Sinónimos Comunes y Nombres Comerciales
- Sustancia G de Reichstein (histórico)
- 11-Cetoandrostenediona (11-KA4)
- 11-Oxoandrostenediona (11-OXO)
- Androst-4-eno-3,11,17-triona
- 4-Androsteno-3,11,17-triona
- 11-OXO (nombre comercial habitual como suplemento)
2. Fuentes Naturales y Presencia
La adrenosterona es una hormona esteroidea aislada de la corteza adrenal. Más específicamente, los esteroides de 19 carbonos (C19) se sintetizan en la corteza adrenal, incluyendo precursores androgénicos, predominantemente dehidroepiandrosterona (DHEA), su sulfato (DHEAS), androstenediona y 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4), además de cantidades menores de andrógenos bioactivos como la testosterona y la 11β-hidroxitestosterona (11OHT). El riñón expresa la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (HSD11B2), que convierte la 11OHA4 y la 11OHT de origen adrenal en 11-cetoandrostenediona (11KA4) y 11-cetotestosterona (11KT), respectivamente.
La adrenosterona se presenta en cantidades traza en humanos, así como en la mayoría de los mamíferos, y en cantidades mayores en peces, donde es un precursor del principal andrógeno, la 11-cetotestosterona. En un estudio que midió las hormonas esteroideas circulantes en hombres jóvenes sanos, los andrógenos 11-oxi estuvieron presentes en la mayoría de los participantes, con la 11-cetoandrostenediona detectada a un nivel medio de 0.764 nmol/L en el 77% de los participantes.
Los esteroides C19 11-oxigenados se originan casi exclusivamente en la corteza adrenal. Por lo tanto, la glándula adrenal es tanto la fuente biosintética primaria de la adrenosterona como el principal impulsor de sus metabolitos posteriores en el cuerpo humano.
3. Descubrimiento Histórico
La adrenosterona fue aislada por primera vez en 1936 a partir de la corteza adrenal por Tadeus Reichstein en el Instituto Farmacéutico de la Universidad de Basilea. El bioquímico polaco-suizo Tadeus Reichstein compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1950 con dos científicos médicos estadounidenses, Philip S. Hench (1896–1965) y Edward C. Kendall (1886–1972), por descubrimientos relativos a la estructura y los efectos de las hormonas de la corteza adrenal.
En 1931, Reichstein completó su investigación sobre el café y hacia 1934 comenzó a trabajar con las glándulas adrenales. Para 1936, había aislado e identificado la adrenosterona, y para 1937, él y sus colegas en Zúrich habían aislado y purificado 9 sustancias cristalinas, una de las cuales denominó corticosterona, que más tarde demostró ser eficaz para aliviar la enfermedad de Addison, resultado de una insuficiencia de las glándulas adrenales. Para 1942, Reichstein y sus colegas habían aislado 27 corticosteroides adrenales distintos en forma cristalina.
Estudios de las décadas de 1950 y 1960 revelaron que tanto la 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4) como la 11-cetoandrostenediona (11KA4, a menudo denominada adrenosterona en la literatura antigua), que se sabía eran productos de la adrenal humana, tenían una actividad androgénica insignificante. Durante varias décadas, este hallazgo relegó a la adrenosterona al estatus de curiosidad endocrina sin un papel fisiológico apreciable en los humanos.
La adrenosterona no tiene ningún uso tradicional o etnobotánico documentado. No fue identificada en la medicina herbal ni en ningún sistema de curación premoderno, debido a que se trata de una hormona esteroidea endógena de mamíferos y no de un compuesto derivado de plantas. Por lo tanto, su aparición como ingrediente de suplementos dietéticos no tiene contexto tradicional alguno; es enteramente un producto de la endocrinología moderna y de la industria de los suplementos deportivos.
4. Aparición como Suplemento Dietético
La adrenosterona se ha vendido como suplemento dietético desde 2007 como suplemento para la pérdida de grasa y el aumento de masa muscular. La adrenosterona ha sido promocionada como un suplemento dietético capaz de reducir la grasa corporal y aumentar la masa muscular. A pesar del aparente escaso interés en el papel de los esteroides C19 11-oxigenados, la 11KA4 se promueve ampliamente como prohormona en suplementos dietéticos (generalmente denominada 11-oxoandrostenediona u 11-OXO), capaz de reducir la grasa corporal y aumentar la masa muscular.
5. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
Al ser una molécula esteroidea única, la adrenosterona es en sí misma el constituyente activo cuando se consume como suplemento. No hay matriz botánica adicional ni compuestos cofactores presentes de forma natural en las preparaciones comerciales, ya que la adrenosterona se sintetiza químicamente en lugar de extraerse de una fuente vegetal. Los efectos biológicos propuestos del compuesto dependen de su actividad enzimática directa y de su conversión metabólica a esteroides posteriores.
Compuesto Principal
- Adrenosterona (androst-4-eno-3,11,17-triona) — la molécula original, una triona esteroidea con grupos ceto en las posiciones C-3, C-11 y C-17.
Metabolitos Clave Relevantes para la Actividad
- 11-Cetotestosterona (11-KT) — el principal andrógeno posterior generado a partir de la adrenosterona mediante la AKR1C3.
- 11β-hidroxi-androsterona (OHA) y 11β-hidroxi-etiocolanolona (OHE) — los principales metabolitos urinarios detectados tras la administración oral.
- 11-oxo-androsterona (KA) y 11-oxo-etiocolanolona (KE) — metabolitos urinarios adicionales.
El metabolismo humano de la adrenosterona ya había sido abordado en las décadas de 1950 y 1960, y los principales metabolitos urinarios se identificaron como 11β-hidroxi-androsterona (OHA), 11β-hidroxi-etiocolanolona (OHE), 11-oxo-androsterona (KA) y 11-oxo-etiocolanolona (KE).
6. Mecanismos de Acción
6.1 Inhibición de la 11β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 1 (11β-HSD1)
Se propone que la adrenosterona podría funcionar como inhibidor de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), que es la principal responsable de la reactivación del cortisol a partir de la cortisona. Se considera que la adrenosterona es un inhibidor competitivo selectivo de la 11β-HSD1, la cual es responsable de la activación del cortisol a partir de la cortisona.
Comprender la importancia de este mecanismo propuesto requiere entender la enzima en sí. La 11β-HSD1 cataliza la regeneración intracelular de glucocorticoides activos (cortisol, corticosterona) a partir de formas 11-ceto inactivas en el hígado, el tejido adiposo y el cerebro, amplificando la acción local. Los niveles crónicamente elevados de glucocorticoides causan obesidad, diabetes, enfermedad cardíaca, trastornos del estado de ánimo y deterioro de la memoria. Los humanos y roedores obesos muestran un aumento de la 11β-HSD1 en el tejido adiposo.
La 11β-HSD1 interconvierte la cortisona inactiva y el cortisol activo. Aunque es bidireccional, in vivo se cree que funciona como una reductasa que genera glucocorticoide activo a nivel prerreceptor. La 11β-HSD1, altamente expresada en el hígado y el tejido adiposo, convierte la cortisona en cortisol, lo que conduce a una mayor concentración local de cortisol. La inhibición de la 11β-HSD1 previene o disminuye la amplificación tejido-específica de la acción glucocorticoide, confiriendo así efectos potencialmente beneficiosos sobre la presión arterial y el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
La adrenosterona presenta una leve actividad androgénica y una inhibición moderada de la 11β-HSD1 (IC₅₀ ~1–2 μM), reduciendo los niveles de cortisol al bloquear su regeneración a partir de la cortisona. Este valor de IC₅₀ in vitro indica la concentración a la cual la adrenosterona inhibe el 50% de la actividad de la 11β-HSD1 en ensayos basados en células.
6.2 Conversión de Prohormona a 11-Cetotestosterona
Se ha demostrado que la adrenosterona se convierte en 11-cetotestosterona en humanos, lo que contribuye a los efectos androgénicos de la adrenosterona. Esta conversión es mediada por la enzima AKR1C3. La 11-OHA4 se convierte en 11-cetoandrostenediona (11-KA4) mediante la HSD11B2 en tejidos periféricos, y la aldo-ceto reductasa familia 1 miembro C3 (AKR1C3), presente en varios tejidos incluyendo la glándula adrenal, cataliza la conversión de 11-KA4 a 11-KT.
La eficiencia enzimática de la AKR1C3 es de 8 y 24 veces mayor para la 11-cetoandrostenediona que para los sustratos clásicos androstenediona y 5α-androstanediona, respectivamente. Esta eficiencia enzimática preferencial tiene implicaciones importantes para la potencia de la adrenosterona como prohormona en comparación con los andrógenos clásicos.
La AKR1C3 tiene una eficiencia catalítica aproximadamente 8 veces mayor para la generación de 11-cetotestosterona (11KT) a partir de su precursor 11-cetoandrostenediona (11KA4) que para la generación de testosterona a partir de androstenediona. La 11KT activa el receptor androgénico con una potencia y eficacia similares a las de la testosterona, y es el andrógeno circulante predominante en condiciones de exceso androgénico, incluyendo la hiperplasia adrenal congénita, el síndrome de ovario poliquístico y la adrenarquia prematura.
6.3 Actividad Androgénica Directa
La adrenosterona es una hormona esteroidea con un efecto androgénico extremadamente débil. Actúa como prohormona de la 11-cetotestosterona, exhibiendo una unión débil al receptor androgénico mientras influye en las vías metabólicas y endocrinas. Por lo tanto, la principal acción androgénica atribuida a la adrenosterona deriva principalmente de su conversión periférica a 11-KT, y no de la unión directa del compuesto original al receptor androgénico.
6.4 Interacción con la 11β-HSD1 y la AKR1C3 en el Tejido Adiposo
La aldo-ceto reductasa 1C3 (AKR1C3) es una enzima clave en la activación tanto de los andrógenos clásicos como de los 11-oxigenados. En el tejido adiposo, la AKR1C3 se coexpresa con la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (HSD11B1), la cual cataliza no solo la activación local de los glucocorticoides, sino también la inactivación de los andrógenos 11-oxigenados, y por lo tanto tiene el potencial de contrarrestar a la AKR1C3. Mediante una combinación de ensayos in vitro y modelado in silico, se ha demostrado que la HSD11B1 atenúa la biosíntesis del potente andrógeno 11-oxigenado 11-cetotestosterona por parte de la AKR1C3. Empleando incubaciones ex vivo de muestras de tejido adiposo femenino humano, la inhibición de la HSD11B1 resulta en un aumento de la biosíntesis periférica de 11KT.
Esta relación bidireccional implica que, cuando la adrenosterona inhibe la 11β-HSD1, podría simultáneamente potenciar la conversión impulsada por la AKR1C3 hacia la 11-KT, creando un mecanismo dual: reducción de la regeneración local de cortisol y aumento de la producción local de esteroides androgénicos.
7. Evidencia Científica por Área de Uso
7.1 Composición Corporal (Pérdida de Grasa y Masa Muscular)
La afirmación de que la adrenosterona puede reducir la grasa corporal y aumentar la masa muscular es la principal justificación de su uso como suplemento dietético. Sin embargo, la evidencia científica que respalda esta afirmación es extremadamente débil.
Hasta donde saben los investigadores que revisan este campo, la evidencia del efecto de la 11KA4 sobre la masa muscular proviene de estudios realizados en peces (Lone y Matty, 1982). No se han identificado ensayos clínicos controlados en humanos que establezcan un efecto directo de la suplementación oral con adrenosterona sobre la composición corporal en la literatura revisada por pares.
El mecanismo propuesto que vincula a la adrenosterona con la pérdida de grasa —la reducción del cortisol local mediante la inhibición de la 11β-HSD1— es biológicamente plausible. Los ratones transgénicos que sobreexpresan la 11β-HSD1 selectivamente en el tejido adiposo reproducen fielmente el síndrome metabólico, y a la inversa, los ratones knockout para la 11β-HSD1 presentan un fenotipo "cardioprotector", cuyos efectos también se observan con los inhibidores de la 11β-HSD1 en roedores. Sin embargo, hasta la fecha no se han reportado efectos metabólicos importantes de la inhibición de la 11β-HSD1 en humanos.
En resumen, la evidencia de los efectos de la adrenosterona sobre la composición corporal en humanos se basa en: (1) datos de inhibición enzimática in vitro; (2) estudios en animales; y (3) extrapolaciones a partir de la literatura más amplia sobre la inhibición de la 11β-HSD1. No se han publicado ensayos controlados aleatorizados en humanos dedicados a la adrenosterona como suplemento para la pérdida de grasa o el aumento de masa muscular en revistas revisadas por pares hasta la fecha.
7.2 Modulación del Cortisol
El papel de los inhibidores de la 11β-HSD1 en la modulación de las concentraciones tisulares locales de cortisol es un área activa de investigación farmacéutica. La inhibición terapéutica de la actividad reductasa de la 11β-HSD1 en pacientes con obesidad y síndrome metabólico, así como en glaucoma y osteoporosis, sigue siendo una perspectiva prometedora. Varios inhibidores farmacéuticos de la 11β-HSD1 han entrado en ensayos clínicos para el síndrome metabólico, aunque ninguno ha logrado aún la aprobación regulatoria.
La reducción de la exposición a glucocorticoides mediante la inhibición de la 11β-HSD1 mostró promesa terapéutica en varios desenlaces cardiometabólicos, incluyendo la reducción del peso, la glucosa sanguínea, la presión arterial y el colesterol; sin embargo, la eficacia variable y los tamaños de efecto inconsistentes han retrasado el progreso clínico.
Si la adrenosterona, a las dosis típicas de suplementación y con su biodisponibilidad oral reportada como limitada, puede alcanzar concentraciones plasmáticas suficientes para inhibir de manera significativa la 11β-HSD1 in vivo en humanos, no se ha establecido en estudios clínicos publicados. El IC₅₀ in vitro de ~1–2 μM representa un referente farmacológico, pero su traducción a una modulación significativa del cortisol in vivo a partir de la suplementación oral sigue sin verificarse en datos humanos revisados por pares.
7.3 Andrógenos 11-Oxigenados en Estados de Enfermedad (Contexto de Investigación)
Aunque no constituye directamente evidencia para la suplementación con adrenosterona, la investigación revisada por pares sobre la clase de andrógenos 11-oxigenados —de la cual la adrenosterona es un miembro— ha producido hallazgos sustanciales de importancia clínica en endocrinología. Estos hallazgos contextualizan el papel endógeno de la adrenosterona.
Las concentraciones de andrógenos 11-oxi están elevadas en varios trastornos de exceso androgénico, incluyendo la adrenarquia prematura, la hiperplasia adrenal congénita y el síndrome de ovario poliquístico, y pueden contribuir a la progresión del cáncer de próstata resistente a la castración.
Durante muchas décadas, el paradigma dominante en endocrinología fue que la testosterona y la 5α-dihidrotestosterona son los únicos andrógenos potentes en el contexto de la fisiología humana. La identificación más reciente de andrógenos 11-oxigenados de origen adrenal, y en particular de la 11-cetotestosterona, ha desafiado estas normas establecidas, impulsando una reevaluación del conjunto de andrógenos, particularmente en mujeres.
Desde que fueron reconocidos como andrógenos genuinos en humanos, numerosos estudios han centrado su atención en comprender el papel de los andrógenos 11-oxigenados en la salud y la enfermedad humanas, y los han implicado como factores participantes en afecciones como el cáncer de próstata resistente a la castración, la hiperplasia adrenal congénita, el síndrome de ovario poliquístico, el síndrome de Cushing y la adrenarquia prematura.
Estudios recientes han sugerido que los esteroides C19 11-oxigenados, específicamente la 11-cetotestosterona, podrían ser un buen marcador de hiperandrogenismo en el SOP. La investigación en esta área involucra al metabolito posterior de la adrenosterona (11-KT) como biomarcador; la adrenosterona en sí no se está investigando como agente terapéutico en el SOP o la HAC.
Actualmente se discute a los andrógenos 11-oxigenados como biomarcadores para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades asociadas con la producción alterada de andrógenos, incluyendo la HAC, el SOP, la adrenarquia prematura, el síndrome metabólico o la obesidad.
7.4 Investigación sobre el Cáncer de Próstata Resistente a la Castración (CRPC)
La progresión del cáncer de próstata resistente a la castración es impulsada por la conversión intratumoral de precursores androgénicos adrenales en andrógenos potentes. La expresión de la aldo-ceto reductasa 1C3 (AKR1C3), que cataliza la reducción de andrógenos débiles a andrógenos más potentes, está significativamente aumentada en los tumores CRPC. Los precursores androgénicos 11-oxigenados de origen adrenal son el sustrato preferido de la AKR1C3.
Este conjunto de investigaciones —en gran medida in vitro y basadas en animales— destaca que la conversión de la adrenosterona en 11-KT a través de la AKR1C3 podría, en teoría, ser relevante para la progresión del cáncer de próstata. Sin embargo, la suplementación con adrenosterona en el contexto del CRPC no ha sido un enfoque terapéutico; más bien, esta vía se está estudiando para identificar objetivos de inhibición en el tratamiento del cáncer.
7.5 Investigación sobre el Control del Dopaje (Estudios de Administración)
Los datos farmacocinéticos humanos más sistemáticos disponibles para la adrenosterona provienen de la investigación antidopaje y no de estudios de eficacia clínica.
Se investigó el metabolismo urinario de la adrenosterona tras una administración oral única en dos sujetos varones, mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) y cromatografía de gases-combustión-espectrometría de masas de relación isotópica (GC-C-IRMS). Se realizaron estudios de excreción del suplemento dietético adrenosterona (75 mg vía oral) con seis individuos varones.
La administración de 11OXO puede detectarse monitoreando las concentraciones urinarias de sus principales metabolitos humanos, la 11β-hidroxi-androsterona y la 11β-hidroxi-etiocolanolona. Dado que la 11-KT también es un metabolito de la 11OXO, se han probado protocolos de detección de KT para dilucidar su potencial para detectar la administración de 11OXO tras una dosis oral única de 100 mg.
Estos estudios de administración en humanos, realizados con dosis de 75–100 mg, proporcionan la evidencia farmacocinética humana más directamente verificada para la adrenosterona, pero fueron diseñados con fines de detección de dopaje y evaluaron metabolitos urinarios en lugar de desenlaces de eficacia.
8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Adrenosterona
8.1 Sistema Endocrino — Corteza Adrenal
La adrenosterona es un producto endógeno de la corteza adrenal y participa en la cascada más amplia de la síntesis de andrógenos adrenales. Tejidos diana como el tejido adiposo, la próstata, los folículos pilosos y la piel genital son capaces de convertir los precursores androgénicos adrenales androstenediona, 11OHA4 y 11KA4 en andrógenos bioactivos mediante las enzimas 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD17B) y las 5α-reductasas esteroideas (SRD5A).
8.2 Sistema Glucocorticoide — Regulación del Cortisol
A través de su inhibición propuesta de la 11β-HSD1, la adrenosterona está vinculada a la regulación del cortisol a nivel tisular. La 11β-HSD-1 se expresa ampliamente, y sus niveles de expresión particularmente altos se encuentran en el hígado, el cerebro, el pulmón, el tejido adiposo y las células del músculo liso vascular. La inhibición de esta enzima en estos tejidos es el mecanismo propuesto mediante el cual la adrenosterona podría afectar los procesos mediados por el cortisol en los sistemas metabólico y cardiovascular.
8.3 Sistema Metabólico
La conexión entre la 11β-HSD1 y la salud metabólica está bien establecida. Los humanos y roedores obesos muestran un aumento de la 11β-HSD1 en el tejido adiposo, y la inhibición terapéutica de la actividad reductasa de la 11β-HSD1 en pacientes con obesidad y síndrome metabólico sigue siendo una perspectiva de interés. La actividad antiglucocorticoide propuesta de la adrenosterona en el tejido adiposo ha sido citada como la justificación de su uso como suplemento de composición corporal, aunque siguen sin existir datos clínicos humanos que confirmen estos efectos metabólicos.
8.4 Sistema Inmunitario
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas activan preferentemente la 11-cetotestosterona en lugar de la testosterona cuando se incuban con precursores de ambas vías de biosíntesis, tanto la clásica como la de andrógenos 11-oxigenados de origen adrenal. Esta actividad es catalizada por la enzima AKR1C3, que reside principalmente en las células asesinas naturales (natural killer), importantes contribuyentes a la defensa inmunitaria antiviral. Esto podría vincular potencialmente la generación intracrina de andrógenos 11-oxigenados con la disminución previamente observada de la citotoxicidad de las células NK y el mayor riesgo de infección en la insuficiencia adrenal primaria.
8.5 Sistema Reproductivo y Tejidos Dependientes de Andrógenos
Los esteroides adrenales de 19 carbonos, incluyendo la adrenosterona y sus metabolitos, se vuelven relevantes a partir de la adrenarquia en niños de ambos sexos y permanecen así a lo largo de la vida en las mujeres. Patológicamente, la producción de andrógenos adrenales es particularmente importante en varios trastornos de exceso androgénico, como la hiperplasia adrenal congénita (HAC) y el síndrome de ovario poliquístico (SOP); en tumores dependientes de andrógenos, principalmente el cáncer de próstata resistente a la castración; y, raramente, en tumores adrenales productores de andrógenos.
9. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
La adrenosterona se ha vendido como suplemento dietético desde 2007. Las preparaciones han incluido cápsulas y tabletas orales, así como formulaciones sublinguales.
Las dosis comúnmente citadas para la adrenosterona como suplemento anabólico son de 300 mg a 900 mg diarios.
En el contexto de la investigación sobre dopaje y los estudios antidopaje en humanos, las dosis utilizadas para la caracterización del metabolismo urinario fueron:
- 75 mg administrados vía oral en estudios de excreción realizados con seis individuos varones.
- 100 mg administrados como dosis oral única en estudios de detección de metabolitos.
Con una vida media corta (~1–2 horas) y una biodisponibilidad oral limitada, la adrenosterona se ha explorado por su potencial en la modulación del cortisol y el manejo de la composición corporal. La limitada biodisponibilidad oral ha llevado a algunas preparaciones comerciales a explorar vías de administración sublingual o bucal, aunque no se han identificado estudios revisados por pares sobre la farmacocinética de estas formas de administración alternativas.
10. Consideraciones de Seguridad y Estado Regulatorio
10.1 Prohibición por la AMA y Estado Antidopaje
En el contexto de los controles de dopaje, la 11OXO pertenece a los compuestos prohibidos para los atletas en todo momento por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA, por su sigla en inglés WADA), y se menciona explícitamente en la Lista de Sustancias Prohibidas de la WADA. La adrenosterona está prohibida en todo momento para atletas en competencia y figura en la Lista de Sustancias Prohibidas de la WADA como un esteroide androgénico anabólico.
10.2 Detección en Controles de Dopaje
Dentro de proyectos de investigación, se reinvestigó el enfoque para detectar su uso indebido mediante un análisis retrospectivo de datos de más de 100,000 muestras de control de dopaje de rutina analizadas en el laboratorio de control de dopaje de Colonia entre los años 2014 y 2018. Si bien las muestras que mostraban concentraciones urinarias elevadas de OHA por encima del umbral establecido de 10,000 ng/mL fueron poco frecuentes, el número de muestras que mostraban una proporción OHA/OHE elevada fue sorprendentemente alto.
De manera paralela al enfoque para la detección del uso indebido de testosterona, las relaciones de isótopos de carbono (CIR, por su sigla en inglés) pueden emplearse para identificar el origen de los esteroides urinarios, es decir, la producción endógena o la administración ilícita. Este método asume que los esteroides exógenos generalmente muestran CIR reducidas en comparación con los esteroides endógenos.
10.3 Efectos Secundarios Androgénicos
Al ser un compuesto que se convierte in vivo en 11-cetotestosterona —un andrógeno con una potencia comparable a la de la testosterona—, la adrenosterona conlleva los riesgos generales de clase asociados con los andrógenos exógenos, incluido el potencial de efectos secundarios androgénicos. La 11-KT y la 11-KDHT son tan potentes como la testosterona y la DHT en la unión y activación del receptor androgénico. No se han publicado estudios de seguridad a largo plazo dedicados específicamente a la suplementación oral con adrenosterona en humanos en la literatura revisada por pares. La potencia androgénica de su metabolito principal implica que no se pueden excluir efectos adversos androgénicos (incluyendo virilización en mujeres, efectos sobre el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, acné y cambios en el perfil lipídico), aunque estos no han sido cuantificados en ensayos controlados en humanos.
10.4 Ausencia de Datos de Seguridad Clínica
No se han identificado ensayos controlados aleatorizados, estudios de seguridad clínica de fase I, ni revisiones sistemáticas de eventos adversos específicamente para la suplementación oral con adrenosterona en la literatura revisada por pares. Los datos humanos disponibles se limitan a estudios de excreción urinaria de muestra pequeña (n = 2–6) realizados con fines antidopaje, los cuales no incluyeron un monitoreo formal de seguridad.
10.5 Estado Regulatorio en los Estados Unidos
La adrenosterona es un esteroide anabólico y se encuentra dentro de la clase de sustancias cubiertas por la Anabolic Steroid Control Act en los Estados Unidos. La inclusión de esteroides anabólicos —incluyendo prohormonas como la adrenosterona— en productos de suplementos dietéticos no está permitida bajo la legislación federal estadounidense. El compuesto no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como fármaco ni como sustancia generalmente reconocida como segura (GRAS).
10.6 Potencial de Estados Androgénicos Elevados
Se ha observado un aumento en la abundancia de esteroides C19 11-oxigenados, incluyendo la 11-cetotestosterona, la 11-cetoandrostenediona, la 11β-hidroxitestosterona y la 11β-hidroxiandrostenediona, en varios trastornos de exceso androgénico, incluyendo la adrenarquia prematura y la hiperplasia adrenal congénita, así como en estados de alta lipodistrofia y resistencia a la insulina. Esto subraya que la elevación farmacológica de los andrógenos 11-oxigenados mediante la suplementación exógena con adrenosterona podría, en principio, contribuir al exceso androgénico en individuos susceptibles.
10.7 Consideraciones sobre el Riesgo de CRPC
La expresión de la AKR1C3, que cataliza la reducción de andrógenos débiles a andrógenos más potentes, está significativamente aumentada en los tumores CRPC. Dado que la adrenosterona es un sustrato preferido de la AKR1C3, su suplementación en hombres con cáncer de próstata no diagnosticado o predisposición genética al CRPC representa una preocupación teórica. Este riesgo no ha sido cuantificado en estudios humanos.
11. Resumen de la Calidad de la Evidencia
La siguiente tabla resume la solidez general de la evidencia para los usos y mecanismos propuestos de la adrenosterona:
- Producción y metabolismo endógenos en humanos: Bien establecido — los estudios en humanos documentan su origen adrenal, su metabolismo periférico y su perfil de metabolitos urinarios.
- Conversión a 11-cetotestosterona mediante la AKR1C3: Establecido in vitro y confirmado en la orina humana tras la administración oral.
- Inhibición de la 11β-HSD1 in vitro: Demostrada con valores de IC₅₀ en el rango micromolar bajo; el mecanismo es bioquímicamente plausible.
- Reducción del cortisol in vivo en humanos tras la suplementación: No establecida — no existen ensayos clínicos humanos revisados por pares.
- Reducción de la grasa corporal en humanos: No establecida — no existen ensayos clínicos controlados en humanos; solo datos en animales/peces.
- Aumento de la masa muscular en humanos: No establecido — no existen ensayos clínicos controlados en humanos.
- Utilidad clínica como biomarcador en HAC/SOP/CRPC: Se investiga activamente su metabolito 11-KT como marcador diagnóstico; la adrenosterona en sí no es un objetivo terapéutico en estas enfermedades.
En conclusión, la adrenosterona es un esteroide endógeno bien caracterizado con propiedades bioquímicas establecidas y mecanismos de acción plausibles. Sin embargo, existe una profunda brecha entre las afirmaciones propuestas para su uso como suplemento y la evidencia clínica humana existente. La literatura revisada por pares caracteriza de manera sólida la endocrinología de la adrenosterona, pero no incluye ensayos clínicos controlados que demuestren efectos significativos sobre la composición corporal, el metabolismo o el rendimiento en humanos sanos a partir de la suplementación oral. Su prohibición por parte de la WADA y su clasificación como esteroide androgénico anabólico reflejan el consenso regulatorio sobre su perfil farmacológico.
Referencias
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