IngredientesEstructuralmente, los alquilgliceroles son éteres alquílicos del glicerol. Más precisamente, el 1-O-alquilglicerol (AKG) es un glicerolípido de éter caracterizado por una cadena alquílica unida a la posición sn-1 del glicerol mediante un enlace éter. El AKG natural presenta típicamente cadenas alquílicas saturadas (C16:0, C18:0) y monoinsaturadas (C18:1), y en su forma natural existe predominantemente como un éter diacilglicerílico con ácidos grasos esterificados en las posiciones sn-2 y sn-3. También se los denomina en la literatura científica alcoxigliceroles, éteres de glicerilo, lípidos éter o 1-O-alquilgliceroles. En las fuentes naturales, siempre se encuentran esterificados con ácidos grasos.
Los principales alquilgliceroles incluyen los éteres quimílico (hexadecilo), batílico (octadecilo) y selaquílico (octadecenilo). Tres alquilgliceroles naturales importantes obtenidos del tiburón de Groenlandia son el alcohol batílico, el alcohol quimílico y el alcohol selaquílico. Mientras que el alcohol quimílico y el batílico son cadenas saturadas, el alcohol selaquílico contiene un enlace insaturado. Además de estas formas no sustituidas, se han aislado del aceite de hígado de tiburón de Groenlandia los compuestos 1-O-(2-hidroxialquil) gliceroles, 1-O-(2-metoxihexadecil)-glicerol, 1-O-(2-metoxi-4-hexadecenil)-glicerol y 1-O-(2-metoxi-4-octadecenil)-glicerol.
Las fuentes marinas de alquil-Gro, como el aceite de hígado de ciertas especies de tiburón o de la quimera (peces elasmobranquios), contienen niveles elevados de estos compuestos como una mezcla de pocas especies que varían según la longitud e insaturación de la cadena alquílica. Una de las principales fuentes de alquilgliceroles naturales se obtiene del tiburón de Groenlandia, Somniosus microcephalus, que contiene hasta un 50% de alquilgliceroles. Otras fuentes incluyen peces elasmobranquios, como el pequeño tiburón Chimaera monstrosa y la mielga, Squalus acanthias. El aceite de hígado de bacalao y ciertos moluscos son fuentes adicionales de alquilgliceroles.
Productos marinos como el hígado de calamar de aguas profundas y los aceites de hígado de tiburón son las principales fuentes de éter diacilglicerílico, mientras que organismos bentónicos, incluyendo estrellas de mar y pepinos de mar, también exhiben un alto contenido lipídico, que representa entre el 40% y el 70% de sus lípidos totales.
La composición habitual de las cadenas alquílicas del alquil-Gro proveniente del aceite de hígado de tiburón de Groenlandia (Centrophorus squamosus) es: 12:0, 1–2%; 14:0, 1–3%; 16:0, 9–13%; 16:1n-7, 11–13%; 18:0, 1–5%; 18:1n-9, 54–68%; 18:1n-7, 4–6%, y especies minoritarias.
Los alquilgliceroles también se encuentran de forma endógena en el cuerpo humano. El AKG son lípidos éter de glicerol que se producen naturalmente en órganos hematopoyéticos (formadores de sangre) como la médula ósea, el bazo y el hígado, pero también pueden encontrarse en neutrófilos y en la leche humana y de vaca. El calostro humano contiene aproximadamente 0.19% de AKG, mientras que la leche de vaca contiene solo 0.01% de AKG, lo que representa aproximadamente 1/20 de la cantidad presente en la leche humana. La mayor concentración de alquilgliceroles en lípidos neutros se encuentra en la médula ósea humana y en células de cáncer cervical.
La composición del aceite de hígado de tiburón difiere entre especies de tiburones y depende del tamaño del tiburón, la dieta, el sexo, la tasa de crecimiento, la profundidad de natación y la reproducción.
Los alquilgliceroles están disponibles comercialmente principalmente como suplementos de aceite de hígado de tiburón (SLO, por sus siglas en inglés). El SLO contiene alquilgliceroles (AKG), escualeno, pristano, vitaminas A y D, ésteres de ácidos grasos, éteres de glicerol, triglicéridos, colesterol y ácidos grasos. El aceite está disponible tanto en preparaciones orales como tópicas. El SLO comercializado bajo el nombre Isolutrol ha sido estudiado en un ensayo clínico sobre acné a una concentración tópica de 0.15 g por 100 mL. La caracterización analítica de estos compuestos utiliza principalmente GC-MS para caracterizar la composición y el contenido total de alquilgliceroles, y LC-MS principalmente para caracterizar las especies moleculares de alquilglicerol esterificado.
El aceite de hígado de tiburón contiene tanto alquilgliceroles (AKG) como escualeno y es un remedio ancestral entre los pescadores de la costa occidental de Noruega y Suecia. Se ha utilizado para la cicatrización de heridas, el tratamiento de irritaciones de las vías respiratorias y del tracto alimentario, y la linfadenopatía.
La medicina popular escandinava utilizaba el aceite de hígado de tiburón para el tratamiento del cáncer y otras dolencias, basándose en la rareza de tumores en los tiburones y su capacidad de resistir infecciones. Los pescadores de la costa occidental de Noruega y Suecia utilizaban tradicionalmente este aceite. En la medicina tradicional escandinava, era una parte esencial de la terapia contra el cáncer. Este enfoque médico tradicional se basaba en observaciones populares tempranas de que los tiburones rara vez sufren de tumores y resisten con éxito numerosas infecciones.
En Japón, el aceite de hígado de tiburón se consumía por su supuesta capacidad de aumentar la vitalidad y proteger contra infecciones.
En 1922, Tsujimoto y Toyama encontraron AKG en el aceite de hígado de tiburón, y Sir Robert Robinson, laureado con el Premio Nobel, los sintetizó por primera vez en 1930.
El descubrimiento de los alquilgliceroles en un contexto clínico se remonta a la década de 1950, cuando la Dra. sueca Astrid Brohult descubrió que la administración de médula ósea de ternero ayudaba en la recuperación de glóbulos blancos en niños sometidos a radioterapia por leucemia. El ingrediente activo aislado fue identificado como alquilgliceroles.
Brohult y Holmberg, utilizando la fracción insaponificable de diferentes grasas de médula ósea, así como preparaciones que contenían ésteres de AKG en leucemia infantil, observaron un efecto de maduración sobre los glóbulos blancos, lo que llevó a experimentos con el uso de AKG en la leucopenia inducida por irradiación. A principios de la década de 1950, Brohult realizó experimentos en niños con leucemia, utilizó extractos aislados de médula de ternero, y observó que estos eran capaces de estimular la producción de glóbulos blancos. Estos hallazgos condujeron, en 1963, a la publicación de una tesis sobre el AKG y su uso en el tratamiento con radiación, la cual mostró que la disminución de glóbulos blancos y plaquetas que habitualmente ocurre durante el tratamiento con radiación es menos pronunciada si se administra AKG.
El uso clínico inicial fue para el tratamiento de leucemias, y posteriormente para prevenir la enfermedad por radiación derivada de la terapia con rayos X contra el cáncer.
Los AKG del aceite de hígado de tiburón incluyen sustancias como el alcohol batílico (AKG18:0), el alcohol quimílico (AKG16:0) y el alcohol selaquílico (AKG18:1). Son precursores de fosfolípidos éter, que participan en las estructuras y funciones de las membranas en ciertas células, como los glóbulos blancos o los macrófagos.
Los estudios indican que la activación de la proteína cinasa C (PKC), un paso esencial en la proliferación celular, puede ser inhibida por los alquilgliceroles. Esta acción sugiere una inhibición competitiva del 1,2-diacilglicerol por parte de los alquilgliceroles. El tratamiento de células con 1-O-dodecil-sn-glicerol resultó en una disminución de la actividad de la PKC asociada a la membrana e inhibió la translocación de la PKC estimulada por ésteres de forbol desde el citosol hacia la fracción de membrana. También se demostró que el alquilglicerol inhibe la actividad de la PKC purificada in vitro cuando está presente en niveles similares a los del activador diacilglicerol.
El AKG puede controlar la respuesta inmunitaria, posiblemente mediante la modificación de la producción del factor activador de plaquetas (PAF) y del diacilglicerol (DAG). Su papel en el aumento del precursor del PAF y la amplificación de la producción de PAF podría explicar los efectos relacionados con las actividades del PAF. Estas actividades incluyen la inflamación y las funciones espermáticas, pero también la inmunorregulación.
El AKG y los alquil lisofosfolípidos activan significativamente los macrófagos citotóxicos, lo que conduce a una fagocitosis mediada por el receptor Fc mejorada y a un aumento de la respuesta inmunitaria humoral y de la reacción de hipersensibilidad tardía. Estudios adicionales sobre la acción inmunoestimulante de los alquilgliceroles sugieren una acción primaria sobre el macrófago. El proceso de activación de macrófagos se ha demostrado tanto con alquilgliceroles sintéticos como naturales. Aunque no se ha encontrado el mecanismo exacto, se han propuesto tanto un sistema autocrino como paracrino.
Se ha demostrado que el AKG estimula la hematopoyesis, la eritropoyesis, la trombocitosis y la granulocitosis en animales. Dado que el alquil-Gro se encuentra en órganos hematopoyéticos como la médula ósea, se puede hipotetizar que tiene un papel importante en la hematopoyesis, y podría actuar como precursor del PAF, el cual tiene funciones estimulantes en las líneas celulares de la médula ósea.
Los mecanismos de los efectos antitumorales también podrían estar relacionados con actividades antiangiogénicas, ya que ambos alquil-Gro insaturados redujeron la proliferación endotelial, la cual está involucrada en la neoangiogénesis. Esto se corroboró en modelos animales: un tratamiento de 5 días con alquilgliceroles redujo la presencia en los tumores del factor de von Willebrand, un marcador de células endoteliales. Este resultado sugirió un efecto antiangiogénico de los alquilgliceroles. En resumen, se demostró que los alquilgliceroles disminuyen el crecimiento, la vascularización y la diseminación de los tumores de carcinoma pulmonar de Lewis en ratones.
Varios estudios experimentales han demostrado la capacidad de los alquilgliceroles para abrir la barrera hematoencefálica y facilitar así el acceso de fármacos terapéuticos al sistema nervioso central. De particular interés para la investigación es el aumento del transporte de fármacos a través de la barrera hematoencefálica (BHE) que se ha reportado en presencia de alquilgliceroles. El mecanismo parece implicar las propiedades anfipáticas de estos lípidos actuando sobre las membranas de barrera: las moléculas anfipáticas no iónicas forman vesículas, y esta propiedad se correlaciona con la disrupción de las membranas. Se ha demostrado que altas concentraciones milimolares de ciertos alquilgliceroles de cadena corta provocan un mayor transporte de fármacos al cerebro mediante la disrupción de la barrera hematoencefálica.
Metabólicamente, el AKG se convierte en fosfolípidos alquílicos y alquenílicos, que son componentes clave de la membrana celular y desempeñan funciones esenciales en el mantenimiento de la homeostasis de la membrana y las funciones celulares. Los AKG están involucrados en la síntesis de la 1-O-alquilcerofosfocolina, precursora del factor activador de plaquetas (PAF), y aumentan la producción de análogos éter del DAG en líneas celulares de monocitos. Sin embargo, se ha demostrado que el análogo éter del DAG originado a partir de los AKG tiene actividad inhibidora sobre la PKC en células endoteliales. Así, el mecanismo de acción de los AKG sigue siendo particularmente poco claro.
Los mecanismos de acción de los AG no se comprenden completamente. Varios mecanismos bioquímicos podrían estar involucrados en las múltiples actividades del alquil-Gro.
Esta es el área con la historia clínica más larga y el cuerpo de evidencia humana más sólido, derivado principalmente del grupo de investigación de Brohult en Suecia, aunque los estudios ya tienen décadas de antigüedad y, según los estándares modernos, carecen de cierto rigor metodológico.
En pacientes con cáncer de útero, se demostró que la disminución de glóbulos blancos y plaquetas que habitualmente ocurre durante el tratamiento con radiación es menos pronunciada si se administran alquilgliceroles durante dicho tratamiento. En experimentos con ratas irradiadas, se demostró que los alquilgliceroles o sus ésteres inhiben, hasta cierto punto, la disminución tanto de megacariocitos como de células nucleadas en la médula ósea asociada a la irradiación.
En 1977 se demostró que la incidencia de lesiones tras la radioterapia por carcinoma del cuello uterino disminuyó significativamente cuando los pacientes fueron tratados con alquilgliceroles. En 1979, se demostró que la frecuencia de fístulas graves (rectovaginales y vesicovaginales) se redujo en un 47% cuando se administraban alquilgliceroles antes del tratamiento con radiación.
Cuando se analizaron los resultados de las primeras investigaciones de Brohult, se encontró que los pacientes tratados con alquildiacilgliceroles tenían una tasa de supervivencia más alta que los controles. Después de 3 años, el grupo tratado con alquildiacilgliceroles mostró una tasa de supervivencia más alta que los controles, y después de 5 años la tasa de supervivencia seguía siendo más alta, y la diferencia fue significativa (p <0.05). La tasa de supervivencia fue más alta en todas las etapas tumorales en los pacientes tratados con lípidos éter que en los grupos de control correspondientes.
Dado que la duración del tratamiento con radiación variaba entre dos y once semanas, hubo una variación considerable en la cantidad de alquilgliceroles administrada. Los Brohult aprovecharon esto clasificando a los pacientes del grupo profiláctico según la dosis total recibida y dividiéndolos en dos grupos de igual tamaño, con el subgrupo de dosis alta recibiendo un promedio de 95 gramos y el subgrupo de dosis baja recibiendo un promedio de 65 gramos.
La investigación inicial de la Dra. Astrid Brohult demostró que los alquilgliceroles podían estimular la producción de glóbulos blancos (leucocitos) y plaquetas (trombocitos), y este efecto hematopoyético fue particularmente significativo en el contexto de la radioterapia para el cáncer.
Fuerza de la evidencia: La calidad y cantidad general de la evidencia es limitada. La investigación —principalmente proveniente de estudios en animales y algunos ensayos pequeños en humanos— sugiere que los AKG pueden modular la función inmunitaria. Los estudios de Brohult son investigaciones clínicas históricamente significativas, pero se realizaron antes de los estándares modernos de ensayos controlados y no han sido sustancialmente replicados en ensayos controlados aleatorizados de gran escala.
Se considera que los AKG son factores inmunoestimulantes importantes y son capaces de aumentar el número de leucocitos, linfocitos y plaquetas.
La administración de AG aumentó el nivel de leucocitos y linfocitos en ratas de edad avanzada. El recuento de glóbulos blancos, la IgG y los linfocitos aumentaron significativamente, mientras que los neutrófilos disminuyeron significativamente en pacientes de edad avanzada después de la cirugía y el tratamiento con AG a una dosis de 500 mg dos veces al día durante 4 semanas.
Algunos ensayos clínicos en humanos, en su mayoría de países escandinavos, reportaron efectos positivos de la suplementación con AKG sobre parámetros inmunitarios, como el aumento de los recuentos de leucocitos y la mejora de la recuperación tras la quimioterapia. Sin embargo, estos estudios suelen ser pequeños, carecen de controles rigurosos y no han sido ampliamente replicados ni confirmados en ensayos clínicos más grandes y de alta calidad. A pesar de los datos preliminares prometedores, no existe suficiente evidencia científica sólida para respaldar firmemente el uso de los AKG en el apoyo inmunitario.
En cerdos, el SLO administrado por vía oral aumentó tanto la hematopoyesis como la producción de inmunoglobulinas.
Fuerza de la evidencia: Si bien existe cierta justificación científica para su uso, la evidencia actual sigue siendo débil a moderada.
El AKG y el escualeno tienen actividad antitumoral que puede basarse en diferentes mecanismos, incluyendo la inducción de apoptosis de células neoplásicas, la supresión de la transducción de señales, la inhibición de la angiogénesis y la promoción del transporte transmembrana de agentes citotóxicos.
En modelos animales: se utilizó un modelo de ratón para investigar los efectos antitumorales del SLO y de los alquilgliceroles purificados de la misma fuente, ambos administrados por vía oral. Tanto los alquilgliceroles puros como el SLO redujeron el crecimiento tumoral de manera similar, lo que sugiere que los alquilgliceroles estaban involucrados en este efecto. En los ratones tratados con alquilgliceroles, la diseminación de metástasis se redujo en un 64 ± 8%, mientras que el efecto del SLO fue del 30 ± 9% por debajo del control.
Las afirmaciones sobre las propiedades anticancerígenas e inmunoestimulantes de los suplementos de aceite de hígado de tiburón se basan principalmente en estudios in vitro o en animales. Sin embargo, algunos autores concluyen que los alquilgliceroles del aceite de hígado de tiburón pueden ser útiles como complemento de los tratamientos convencionales contra el cáncer y como agente profiláctico. Un estudio mostró inhibición del crecimiento tumoral y una disminución en el número de tratamientos de radiación y de lesiones complejas cuando se administró alquilglicerol antes de la radioterapia en pacientes con cáncer cervical.
Durante el siglo pasado, el uso clínico inicial de la mezcla de SLO fue para tratar leucemias y, posteriormente, prevenir la enfermedad por radiación derivada de la terapia con rayos X contra el cáncer. El alcohol selaquílico es uno de los AKG más abundantes en la mezcla de SLO y mostró una fuerte actividad en la reducción del número de metástasis pulmonares en un modelo de tumor injertado en ratones (células de carcinoma pulmonar de Lewis).
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica (in vitro y en animales) es sustancial y plausible desde el punto de vista mecanístico. La evidencia clínica en humanos en oncología se limita principalmente a los estudios históricos de Brohult sobre cáncer cervical y terapia adyuvante con radiación. Estos no fueron ensayos aleatorizados controlados con placebo según los estándares contemporáneos. Las afirmaciones sobre las propiedades anticancerígenas e inmunoestimulantes de los suplementos de aceite de hígado de tiburón se basan principalmente en estudios in vitro o en animales. Sin embargo, algunos autores concluyen que los alquilgliceroles del aceite de hígado de tiburón pueden ser útiles como complemento de los tratamientos convencionales contra el cáncer y como agente profiláctico.
Varios estudios experimentales han demostrado la capacidad de los alquilgliceroles para abrir la barrera hematoencefálica y facilitar así el acceso de fármacos terapéuticos al sistema nervioso central. Esto se ha investigado como una posible estrategia para mejorar la administración de agentes quimioterapéuticos a tumores cerebrales. La evidencia en esta área proviene de estudios en animales e in vitro; no se han reportado ensayos clínicos humanos sólidos que establezcan este efecto en la literatura revisada.
Un estudio ruso indicó mejoras en el estado clínico, los niveles antropométricos, los lípidos y el estado inmunológico en pacientes con cardiopatía isquémica e hipertensión que consumieron SLO. Las dietas enriquecidas con SLO administradas a ratas con cardiopatía isquémica e hipertensión mejoraron los síntomas clínicos, los niveles antropométricos, el perfil lipídico y el estado inmunológico.
Un estudio in vitro encontró que el alquil-Gro inhibió parcialmente la liberación de serotonina inducida por el factor activador de plaquetas en plaquetas de conejo, aunque no se observó impacto en la liberación espontánea de serotonina. Los datos disponibles sobre el uso del SLO en parámetros cardiovasculares en humanos son limitados.
Fuerza de la evidencia: Preliminar, basada principalmente en estudios en animales y datos observacionales humanos muy limitados. No se documentan ensayos clínicos de gran escala en esta área.
El aceite de hígado de tiburón se ha utilizado para ayudar a tratar el cáncer, afecciones cutáneas y dolencias respiratorias, así como para reducir la estomatitis aftosa recurrente y prevenir la enfermedad por radiación. Sin embargo, los datos clínicos disponibles son limitados.
El SLO comercializado bajo el nombre Isolutrol ha sido estudiado en un ensayo clínico sobre acné a una concentración tópica de 0.15 g por 100 mL. También se ha destacado la acción protectora del SLO frente a infecciones bacterianas y fúngicas, y se ha recomendado para pacientes que padecen dermatitis atópica. Estos reportes se basan en evidencia limitada y requieren estudios controlados adicionales.
La investigación ha destacado la acción protectora del SLO frente a infecciones bacterianas y fúngicas, recomendándolo para pacientes que padecen dermatitis atópica. Esta evidencia proviene en gran medida de datos observacionales y en animales, sin ensayos aleatorizados controlados sustanciales en humanos identificados en la literatura revisada.
El AKG exhibe varias actividades biológicas, incluyendo efectos anticancerígenos, la mejora de la motilidad espermática y la estimulación del sistema inmunológico y de la hematopoyesis. Los datos en animales sugieren que el SLO puede mejorar la fertilidad. No se documentan ensayos clínicos en humanos en esta área en las fuentes revisadas.
La administración de AG aumentó el nivel de leucocitos y linfocitos en ratas de edad avanzada, y de linfocitos en un modelo de estrés crónico en ratas (200 mg/kg durante 6 semanas). El mayor aumento en el número de leucocitos se obtuvo con el uso separado de AG o de AG en combinación con AGPI n-3. En contraste, los linfocitos mostraron una respuesta más fuerte a una dieta enriquecida con AG. Por lo tanto, los AG deben ser sustancias con vías directas e indirectas que participan en los procesos asociados con la inmunidad. Estos hallazgos provienen de estudios en animales y series pequeñas en humanos, y se consideran preliminares.
Los alquilgliceroles están disponibles principalmente en forma de aceite de hígado de tiburón, tanto en preparaciones orales (cápsula o líquido) como tópicas. Se han reportado las siguientes dosis en las fuentes:
No existe una dosis estandarizada para los alquilgliceroles.
Se han reportado pocos efectos tóxicos. Los suplementos de SLO pueden tener un sabor y/u olor desagradable.
Se han reportado casos de neumonía inducida por SLO en humanos y cerdos. Esto se refiere a la neumonía lipoidea (lipoidea exógena), un efecto adverso conocido de las sustancias oleosas cuando se aspiran en lugar de ingerirse correctamente. Este es un riesgo documentado y factual con los suplementos oleosos en general.
No se observaron reacciones adversas ni efectos sobre la mortalidad en ratas que recibieron dosis a corto y largo plazo de un extracto de fluido supercrítico de SLO en dosis de 100 a 200 veces la del consumo humano normal.
Falta información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.
No se han identificado contraindicaciones. No hay interacciones farmacológicas bien documentadas. Sin embargo, dada su modulación de las vías de la PKC y el PAF —ambas involucradas en la función plaquetaria y la señalización inflamatoria— las interacciones con medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios son biológicamente plausibles, aunque no se han estudiado sistemáticamente en humanos.
El SLO contiene vitaminas A y D entre sus componentes, y debido a que el SLO se toma junto con otros suplementos, existe un riesgo teórico de hipervitaminosis A con el uso prolongado a dosis altas, aunque esto no está específicamente documentado en la literatura revisada.
Dosis altas o prolongadas de aceite de hígado de tiburón pueden asociarse con acné o piel grasa en individuos sensibles. Esto se menciona en las fuentes revisadas, pero sin documentación clínica rigurosa que establezca la causalidad o los umbrales de dosis.
Condiciones de salud que Alquilgliceroles puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Alquilgliceroles puede ayudar a apoyar.
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