Amentoflavona: Una referencia integral
1. Identidad y caracterización quÃmica
Nombres y clasificación
La amentoflavona (también abreviada como AMF o AME) pertenece a la clase de los biflavonoides y poliflavonoides. Se encuentra abundantemente en Selaginella tamariscina (familia Selaginellaceae), posee la fórmula molecular C30H18O10, y tiene un peso molecular de 538.46 g/mol. Su nombre IUPAC es 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-hydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one. El número de registro del Chemical Abstracts Service (CAS) es 1617-53-4.
La amentoflavona es un biflavonoide común que se encuentra de forma natural en muchas plantas y también se considera un dÃmero de apigenina unido por un enlace covalente C3′–C8″. Por ello, también se le conoce por el sinónimo 3′,8″-biapigenina y como didemetil-ginkgetina. Su PubChem CID es 5281600.
La amentoflavona posee un dÃmero de dos unidades de apigenina con seis grupos hidroxilo ubicados en las posiciones C5, C7, C4′, C5″, C7″ y C4‴. Se considera una molécula lipÃdica flavonoide y es un compuesto muy hidrofóbico, prácticamente insoluble en agua (0.0072 g/L a 25 °C), pero fácilmente soluble en alcohol y DMSO.
BiosÃntesis en plantas
Se han identificado los ortólogos de CYP90J como las enzimas clave en la biosÃntesis de biflavonoides; las CYP90J especÃficas de gimnospermas catalizan la formación de enlaces C–C intermoleculares en la biosÃntesis de estos productos naturales biarÃlicos. El análisis filogenético revela que la subfamilia CYP90J evolucionó a partir de CYP90E de licofitas y se encuentra exclusivamente en gimnospermas. Las simulaciones de dinámica molecular muestran que la dimerización regioselectiva de apigenina a amentoflavona está impulsada por restricciones espaciales e interacciones de apilamiento π–π.
2. Fuentes botánicas
La amentoflavona es un compuesto flavonoide que se encuentra en más de 120 plantas. Se ha comprobado que más de 120 plantas contienen este componente bioactivo, pertenecientes a familias que incluyen Selaginellaceae, Cupressaceae, Euphorbiaceae, Podocarpaceae y Calophyllaceae.
El género Selaginella, que comprende 21 especies, es la fuente más prevalente de amentoflavona. Otras familias botánicas importantes que contienen este compuesto incluyen Cupressaceae, Euphorbiaceae y Clusiaceae. Entre las fuentes vegetales nombradas se incluyen Ginkgo biloba, Chamaecyparis obtusa (hinoki), Biophytum sensitivum, Selaginella tamariscina, Hypericum perforatum (hierba de San Juan) y Xerophyta plicata.
Entre las fuentes vegetales adicionales documentadas se incluyen Celaenodendron mexicanum, Cupressus funebris, Garcinia multiflora, Rhus succedanea y Cupressocyparis leylandii. Por lo general, la amentoflavona se extrae de las hojas, las partes aéreas y las plantas enteras.
Extracción y preparación
Los principales métodos para extraer amentoflavona incluyen la extracción asistida por ultrasonido, la extracción asistida por microondas, la extracción con disolventes orgánicos y la extracción semibiónica. La amentoflavona incluso figura como el marcador quÃmico de Selaginellae Herba ("Juanbai" en chino, que representa las plantas enteras de Selaginella tamariscina o Selaginella pulvinata) para la evaluación de calidad en la Farmacopea China.
Para superar la insolubilidad en agua y la baja biodisponibilidad, los investigadores han desarrollado sistemas de administración de fármacos como micelas poliméricas de monoéster de N-vinilpirrolidona-maleato-alcohol de Guerbet, dispersiones sólidas amorfas con polivinilpirrolidona K-30 (PVP K-30), y micelas mixtas de amentoflavona con vitamina E polietilenglicol succinato (TPGS)/soluplus. Estos sistemas de administración han mejorado eficazmente la solubilidad y biodisponibilidad de la amentoflavona. Se han preparado con éxito nanomicelas mixtas de TPGS/soluplus con un tamaño de partÃcula de 67.33 ± 2.01 nm y un potencial Zeta de −0.84 ± 0.04 mV, logrando una eficiencia de encapsulación de 99.18 ± 0.76% y una carga de fármaco de 2.47 ± 0.01%.
3. Uso tradicional e histórico
Medicina tradicional china
La amentoflavona, como compuesto biflavonoide natural, se utiliza ampliamente en la medicina tradicional china. En China, la planta de origen Selaginella tamariscina (conocida como "Juan bai") figura en la Farmacopea. En Corea del Sur, el uso de esta planta ("Kwon Baek") se menciona en el libro Dongui-Bogam (Heo Jun, 1613), en el origen de la medicina Hyungsang.
La potencia terapéutica de los extractos de Selaginella tamariscina está vinculada a la presencia de biflavonoides, principalmente amentoflavona, y compuestos fenólicos del tipo selaginelina. Los extractos alcohólicos estándar de S. tamariscina nativa se emplean para tratar enfermedades inflamatorias y cánceres, mientras que los extractos de la planta carbonizada (S. tamariscina carbonisatus) se emplean para tratar hemorragias.
Sistemas tradicionales indio, africano y americano
La amentoflavona se ha aislado de casi 120 plantas utilizadas en la medicina tradicional por chinos, indios, africanos y americanos. Las plantas que contienen amentoflavona se han utilizado como fitomedicinas populares durante mucho tiempo, incluyendo Calophyllum inophyllum y Selaginella bryopteris en la medicina tradicional india, Byrsonima intermedia en la medicina tradicional americana, y Cnestis ferruginea y Drypetes gerrardii en las medicinas tradicionales africanas.
Aislamiento histórico
La amentoflavona es un compuesto fenólico activo que se ha aislado de Selaginella tamariscina desde hace más de 40 años. Fue aislada inicialmente de las hojas de Selaginella tamariscina, Selaginella rupestris y Ginkgo biloba por Okigawa et al. (1971), Chakravarthy et al. (1981) y Lobstein-Guth et al. (1988), respectivamente.
4. Principales componentes activos y mecanismos de acción
Base estructural de la actividad
Los biflavonoides, incluida la amentoflavona, representan una subclase única de flavonoides con una actividad clÃnica superior en comparación con sus contrapartes monoméricas, ofreciendo beneficios terapéuticos distintivos al actuar sobre múltiples vÃas. Sin embargo, el mecanismo exacto de la dimerización de flavonoides en las plantas sigue siendo objeto de investigación. La amentoflavona es un dÃmero de apigenina con múltiples dobles enlaces y grupos hidroxilo en su estructura molecular. El doble enlace C2–C3 es susceptible de hidrogenación, mientras que los grupos hidroxilo son propensos a la sustitución por grupos metoxi.
Mecanismos antiinflamatorios
La amentoflavona desempeña un papel clave en el equilibrio oxidante/antioxidante al suprimir la producción de mediadores inflamatorios (NO, COX-2) y citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IL-6), y al inhibir la activación de las vÃas de señalización de NF-κB in vitro y/o in vivo.
En macrófagos RAW264.7 estimulados con LPS, la amentoflavona suprimió de manera dependiente de la dosis la producción de óxido nÃtrico y prostaglandina E2. Suprimió la translocación nuclear de c-Fos, una subunidad de la proteÃna activadora (AP)-1, e inhibió la actividad de la cinasa reguladora de señales extracelulares (ERK), que media la translocación de c-Fos. También suprimió la formación de un complejo molecular que incluye ERK y c-Fos.
Mecanismos antioxidantes
La amentoflavona, aislada de Garcinia brasiliensis, mostró efectos inhibitorios sobre la producción de anión superóxido y especies reactivas de oxÃgeno totales en neutrófilos humanos estimulados con acetato de forbol 12-miristato 13 (PMA). En eritrocitos humanos, también inhibió la hemólisis oxidante y la peroxidación lipÃdica.
La amentoflavona activa la señalización de Nrf2 dependiente de AMPK, promoviendo la transcripción de enzimas antioxidantes y protegiendo contra la neurotoxicidad inducida por Aβ. En ratones transgénicos con enfermedad de Alzheimer (EA), donde la vÃa de Nrf2 estaba comprometida junto con niveles cerebrales elevados de Aβ, el tratamiento con amentoflavona aumentó significativamente la expresión de Nrf2 y su translocación, lo que a su vez incrementó los niveles de HO-1 y NQO-1, reduciendo asà el estrés oxidativo en el cerebro.
Mecanismos neuroprotectores
La amentoflavona puede potenciar la autofagia al unirse a múltiples residuos de aminoácidos de la proteÃna mTOR, inhibiendo asà la fosforilación adicional de mTOR y ejerciendo un efecto neuroprotector contra la enfermedad de Alzheimer.
Estudios mecanÃsticos han revelado que la amentoflavona inhibe eficazmente la expresión de factores proinflamatorios (TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS, COX-2) y aumenta la expresión de factores antiinflamatorios (IL-4, TGF-β, Arg-1, CD206), promoviendo la polarización de la microglÃa hacia el fenotipo antiinflamatorio M2. También mejora significativamente la reducción de neuronas positivas para tirosina hidroxilasa y el aumento de la expresión de α-sinucleÃna observados en modelos de enfermedad de Parkinson inducida por LPS.
Mecanismos anticancerÃgenos
La amentoflavona suprime el progreso patológico tumoral y la metástasis in vitro e in vivo a través de varios mecanismos moleculares, incluyendo la detención del ciclo celular, la inducción de apoptosis y autofagia. También ejerce efectos anticancerÃgenos al activar p53 e inhibir las vÃas de señalización de NF-κB, PI3K-AKT, ERK y MAPK/mTOR.
Modulación del receptor GABA-A
Varios estudios han demostrado que la amentoflavona se une a los receptores de benzodiacepinas. Utilizando la metodologÃa de fijación de voltaje con dos electrodos, se ha demostrado que la amentoflavona es un modulador negativo del GABA en los receptores GABA(A) α1β2γ2L expresados en ovocitos de Xenopus laevis. Esta acción parece ser independiente de los sitios moduladores de benzodiacepinas sensibles al flumazenil en el receptor GABA(A).
Inhibición de la fosfodiesterasa
La amentoflavona muestra mecanismos moleculares que incluyen la inhibición de la fosfodiesterasa, efectos sobre la fuerza muscular, inhibición de la acetilcolinesterasa, inhibición de PTP1B, vasodilatación débil, y también inhibe la sÃntesis de ácidos grasos.
Inhibición de la trombina
Entre los biflavonoides de Ginkgo biloba, la luteolina, la apigenina, la quercetina, el kaempferol, la isorhamnetina, y los biflavonoides ginkgetina, isoginkgetina, bilobetina y amentoflavona presentaron valores de IC50 entre 8.05 y 82.08 μM contra la trombina. Dado que los biflavonoides mostraron el efecto anticoagulante más potente, las pruebas de inhibición enzimática dependientes del tiempo mostraron que la ginkgetina, la isoginkgetina, la bilobetina y la amentoflavona exhibieron una inhibición de tipo mixto de la trombina.
5. Evidencia cientÃfica por área de uso
Nota importante sobre los niveles de evidencia: La gran mayorÃa de la evidencia sobre la amentoflavona proviene de estudios in vitro (cultivo celular) y estudios in vivo en animales. Hasta el momento de redactar este documento, no se han publicado ensayos clÃnicos controlados en humanos a gran escala para la amentoflavona como compuesto aislado. Debido a la baja solubilidad y la escasa biodisponibilidad de la amentoflavona, aún no se ha desarrollado como un fármaco para el tratamiento de enfermedades. Todos los hallazgos descritos a continuación deben entenderse en el contexto de la base de evidencia preclÃnica de la que se derivan.
5.1 Inflamación
En células de macrófagos RAW264.7 estimuladas con LPS, la amentoflavona suprimió de manera dependiente de la dosis la producción de óxido nÃtrico y prostaglandina E2. En lÃneas celulares de astrocitoma de rata y modelos relacionados, la amentoflavona suprimió la producción de NO, COX-2 y citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF-α, IL-1β e IL-6, e inhibió la activación de las vÃas de señalización de NF-κB. La evidencia antiinflamatoria es en gran medida in vitro y en modelos animales; no se han publicado ensayos de intervención en humanos para la amentoflavona aislada.
La evidencia de modelos de psoriasis es destacable: un estudio de 2016 (citado en la literatura) encontró que la amentoflavona protege contra las lesiones cutáneas similares a la psoriasis mediante la supresión de la inflamación mediada por NF-κB y la proliferación de queratinocitos.
5.2 Enfermedades neurodegenerativas y neuroprotección
El efecto neuroprotector de la amentoflavona es evidente en su capacidad para actuar contra enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el accidente cerebrovascular isquémico, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
Enfermedad de Alzheimer (EA): La amentoflavona aumentó significativamente los marcadores antioxidantes cerebrales glutatión (GSH) y catalasa (CAT), y redujo los niveles de malondialdehÃdo (MDA) en modelos experimentales. Activa la señalización de Nrf2 dependiente de AMPK, promoviendo la transcripción de enzimas antioxidantes y protegiendo contra la neurotoxicidad inducida por Aβ. Estos hallazgos provienen exclusivamente de estudios en animales y células; no existen ensayos clÃnicos publicados en humanos para esta indicación.
Enfermedad de Parkinson (EP): En modelos de EP inducida por LPS, la amentoflavona inhibió la expresión de factores proinflamatorios (TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS, COX-2) y potenció los mediadores antiinflamatorios (IL-4, TGF-β, Arg-1, CD206), promoviendo la polarización microglial M2. También mejoró significativamente la reducción de neuronas positivas para tirosina hidroxilasa y el aumento de la expresión de α-sinucleÃna, lo que sugiere efectos neuroprotectores en este modelo.
Epilepsia: En estudios con neuronas del hipocampo, se ha investigado la amentoflavona por sus propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas relevantes para el estado epiléptico, examinándose la inmunorreactividad de NF-κB p65 en el hipocampo como biomarcador. Toda la evidencia permanece a nivel preclÃnico.
En general, la amentoflavona ejerce efectos neuroprotectores mediante la modulación coordinada del estrés oxidativo, la señalización inflamatoria y las vÃas de ferroptosis. Sin embargo, la solidez de la evidencia para todas las aplicaciones en enfermedades neurodegenerativas es actualmente preliminar y se limita a modelos preclÃnicos.
5.3 Sistema cardiovascular
La amentoflavona es capaz de actuar sobre las enfermedades cardiocerebrovasculares a través de una variedad de mecanismos, aunque actualmente no existe literatura publicada respecto a su uso en el tratamiento de la aterosclerosis como intervención clÃnicamente probada. Los datos preclÃnicos sugieren mecanismos relevantes que incluyen la modulación lipÃdica y la protección vascular. Un estudio de 2004 publicado en Planta Medica investigó la vasorrelajación producida por la amentoflavona aislada de Selaginella tamariscina, reportando efectos sobre el músculo liso vascular. Toda la evidencia cardiovascular es preclÃnica.
5.4 Actividad anticancerÃgena
Numerosos estudios sobre la amentoflavona han revelado su potencial citotóxico contra diferentes tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma hepatocelular (HCC), el cáncer de mama, el osteosarcoma, el cáncer de vejiga y el cáncer de ovario. El potencial antitumoral de la amentoflavona ha sido ampliamente investigado, revelando promesas terapéuticas en un espectro de cánceres que incluye las neoplasias malignas de mama, pulmón, próstata y colorrectales.
En la investigación sobre el cáncer de páncreas, mediante farmacologÃa de redes y acoplamiento molecular, se dilucidaron los presuntos objetivos y vÃas de señalización centrales que subyacen al potencial antineoplásico de la amentoflavona. La eficacia terapéutica y los mecanismos se corroboraron tanto en modelos celulares de cáncer de páncreas in vitro como en modelos animales in vivo. Entre los objetivos clave identificados se incluyeron SRC, AKT1, PI3KR1, VEGFA, ESR1, EGFR y AR.
Toda la evidencia anticancerÃgena para la amentoflavona aislada es preclÃnica (lÃneas celulares y modelos de xenoinjerto en animales). No se han reportado ensayos clÃnicos en humanos para la amentoflavona como agente independiente en oncologÃa.
5.5 Actividad antiviral
La amentoflavona tiene actividad antiviral de amplio espectro además de sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes, y es un inhibidor natural de la trombina humana.
Virus del herpes simple (VHS-1): Estudios in vitro demostraron la actividad antiviral de la amentoflavona contra el VHS-1 (cepa F), asà como contra varias cepas resistentes al aciclovir (ACV), incluyendo VHS-1/106, VHS-1/153 y VHS-1/Blue, a altas concentraciones. Los ensayos de tiempo de adición del fármaco revelaron que la amentoflavona afectaba principalmente la infección temprana por VHS-1. Afectó la reorganización de la F-actina mediada por cofilina y redujo el transporte intracelular del VHS-1 desde la membrana celular hasta el núcleo.
VIH, VHB, influenza: La amentoflavona mostró efectos antivirales contra varios virus, incluyendo el VIH, el virus del herpes simple tipo 1, y los virus de la hepatitis B y C. La amentoflavona suprime la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) mediante la inhibición de la adhesión del VHB.
SARS-CoV-2: Se ha propuesto que la amentoflavona ejerce efectos anti-SARS-CoV-2 mediante la unión a la proteasa principal (Mpro/3CLpro), al dominio de unión al receptor de la proteÃna de espiga (RBD), y a la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) del SARS-CoV-2. Se han registrado estudios clÃnicos con extractos de Hypericum y Ginkgo (ambos contienen amentoflavona) como suplementos adicionales o alternativos, pero estos evalúan extractos de planta entera, no amentoflavona aislada. Toda la evidencia sobre el SARS-CoV-2 para la amentoflavona aislada se limita actualmente a datos de acoplamiento molecular e in vitro.
5.6 Efectos metabólicos y antidiabéticos
La amentoflavona actúa como agente antidiabético mediante la inhibición de las enzimas α-glucosidasa y α-amilasa. Se han identificado inhibidores potentes de la proteÃna tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) y de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), asà como represores de la expresión de citocinas proinflamatorias, en extractos de Selaginella tamariscina, donde la amentoflavona es el compuesto principal.
La amentoflavona, el compuesto principal en los extractos de Selaginella rupestris, redujo la absorción intestinal de lÃpidos al inhibir el transporte de ácidos grasos en ratones alimentados con dieta alta en grasas (HFD). Los extractos enriquecidos con AMF protegieron eficazmente contra los cambios metabólicos inducidos por la HFD. Estos hallazgos se limitan a modelos animales. Existen datos experimentales sólidos, basados en modelos in vitro e in vivo, que documentan el uso de extractos de Selaginella tamariscina para tratar la diabetes tipo 2, varias enfermedades inflamatorias y algunos tipos de cáncer (en combinación con la quimioterapia estándar), aunque esta evidencia se refiere al extracto de planta entera y no a la amentoflavona aislada.
5.7 Efectos antidepresivos y ansiolÃticos
Se ha reportado que la amentoflavona tiene efectos farmacológicos ansiolÃticos y antidepresivos, principalmente en modelos conductuales animales. El mecanismo más estudiado se relaciona con su actividad en el receptor GABA(A). La amentoflavona muestra principalmente actividad antagonista en el receptor opioide κ y en el sitio alostérico de benzodiacepinas del receptor GABA(A), como modulador alostérico negativo. La evidencia de efectos antidepresivos en humanos es completamente inexistente; todos los datos son preclÃnicos.
5.8 Actividad antimicrobiana
Al igual que otros biflavonoides, se ha reportado que la amentoflavona posee actividad antibacteriana, además de efectos antioxidantes, anticancerÃgenos, antivirales, antiinflamatorios y de bloqueo de rayos UV. Estudios especÃficos han documentado sus efectos inhibitorios contra varias cepas bacterianas y hongos in vitro. La evidencia permanece en etapa de laboratorio, sin datos clÃnicos en humanos.
5.9 Protección musculoesquelética
La literatura actual analiza de manera integral las diversas actividades biológicas de la amentoflavona, incluida la protección musculoesquelética. Estudios preclÃnicos han examinado sus efectos en modelos de pérdida ósea, daño del cartÃlago y lesión muscular, pero estos hallazgos no se han confirmado en ensayos en humanos.
6. Farmacocinética y biodisponibilidad
Absorción oral
Las propiedades fisicoquÃmicas de la amentoflavona se han evaluado mediante ensayos in vitro que incluyen solubilidad en agua, estabilidad en fluidos gástricos e intestinales simulados, logD, pKa, y estudios de permeabilidad en un modelo de monocapa Caco-2. Los resultados sugieren que la amentoflavona es un compuesto con absorción intestinal moderada, y que la baja solubilidad es el paso limitante clave para la absorción oral.
Estudios sobre farmacocinética y excreción biliar mostraron que el porcentaje de conjugados de amentoflavona en la bilis se determinó en hasta un 96.73%, y no se detectaron conjugados de amentoflavona en el plasma de ratas en condiciones estándar. Este hallazgo indica un extenso metabolismo de primer paso y presistémico, lo que contribuye a su baja biodisponibilidad sistémica.
Metabolismo
Se han identificado treinta y cuatro tipos de metabolitos de la amentoflavona en ratas en estudios que examinan formulaciones de nanomicelas. La extensa biotransformación mediante reacciones de fase I y fase II (glucuronidación y sulfatación en particular) limita sustancialmente la exposición plasmática del compuesto intacto tras la administración oral.
Estrategias de formulación
Para mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad, se han preparado nanomicelas utilizando TPGS y soluplus como vehÃculos. Se estudiaron y compararon con la amentoflavona libre el tamaño de partÃcula, el potencial zeta, la eficiencia de encapsulación, la carga de fármaco, la estabilidad, la citotoxicidad, la captación celular y los metabolitos en ratas. Las propiedades fÃsicas y quÃmicas de estas micelas mixtas se mantuvieron estables durante 60 dÃas, y la citotoxicidad de las micelas mixtas fue sustancialmente mayor que la de los monómeros de amentoflavona.
7. Formas farmacéuticas y dosis reportadas en estudios
No existe una dosis establecida o clÃnicamente validada para la amentoflavona como suplemento aislado en humanos. La siguiente información refleja las dosis y formas que aparecen únicamente en investigaciones preclÃnicas revisadas por pares, y no puede aplicarse a orientaciones de suplementación en humanos.
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En estudios de inhibición de enzimas del citocromo P450, la amentoflavona (AMF) es un inhibidor sumamente potente de CYP2C9, con un valor de IC50 de 0.035 μM, y también inhibe CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, con valores de IC50 de 23.6, 24.3 y 4.8 μM, respectivamente.
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En ensayos de inhibición de la β-glucuronidasa (GUS) bacteriana intestinal, los valores de IC50 de la amentoflavona frente a la hidrólisis de DDAOG y SN-38G mediada por GUS fueron 0.62 μM y 0.49 μM, respectivamente.
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En estudios farmacocinéticos en animales, la amentoflavona se ha administrado mediante sonda oral en modelos de roedores, tÃpicamente en dosis en el rango de miligramos por kilogramo de peso corporal, con dosis especÃficas que varÃan según el estudio. No se ha validado ninguna dosis universal para uso clÃnico.
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En experimentos de inhibición de la trombina utilizando sondas fluorométricas, los biflavonoides, incluida la amentoflavona, presentaron valores de IC50 entre 8.05 y 82.08 μM.
La amentoflavona aparece comercialmente como un polvo de extracto estandarizado, a menudo derivado de Selaginella tamariscina o Hypericum perforatum. La industria de suplementos suele ofrecer formas en cápsula o polvo. Sin embargo, ningún ensayo clÃnico en humanos revisado por pares ha establecido una dosis oral en humanos eficaz o segura para la amentoflavona aislada.
8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la amentoflavona
La literatura revisada por pares reporta efectos farmacológicos que incluyen actividades antiinflamatorias, antimicroorganismos, antioxidantes, antiangiogénicas, neuroprotectoras, protectoras musculoesqueléticas, radioprotectoras, reguladoras del metabolismo, ansiolÃticas/antidepresivas y anticancerÃgenas. Se han investigado los siguientes sistemas corporales, predominantemente a nivel preclÃnico:
- Sistema nervioso central: Neuroprotección contra la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular isquémico y la epilepsia; modulación del receptor GABA(A); efectos antidepresivos/ansiolÃticos.
- Sistema cardiovascular: Inhibición de la trombina, vasorrelajación, mecanismos antiaterogénicos, actividad antiangiogénica.
- Sistema inmunológico: Supresión de la producción de citocinas proinflamatorias; modulación de la polarización de macrófagos y microglÃa.
- Sistema metabólico: Inhibición de α-glucosidasa, α-amilasa, PTP1B y ácido graso sintasa; relevancia potencial para la diabetes tipo 2 y la obesidad.
- OncologÃa: Actividad citotóxica en múltiples lÃneas celulares cancerosas mediante la inducción de apoptosis, la detención del ciclo celular y la inhibición de la angiogénesis.
- Defensa antiviral: Actividad contra el VHS-1, el VIH, el VHB, la influenza, y presunta unión a la proteasa del SARS-CoV-2.
- Sistema musculoesquelético: Investigado en modelos óseos y de cartÃlago.
- Piel: Efectos antipsoriásicos; incluida como ingrediente en preparaciones cosméticas patentadas.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
Inhibición de enzimas CYP — Riesgo de interacción farmacológica
La preocupación de seguridad más documentada y clÃnicamente relevante para la amentoflavona es su potente inhibición de las enzimas del citocromo P450. La amentoflavona puede interactuar con muchos medicamentos al ser un inhibidor potente de CYP3A4 y CYP2C9, enzimas responsables del metabolismo de algunos fármacos en el organismo.
Varios estudios han reportado que la interacción de la amentoflavona con fármacos inhibe las actividades catalÃticas de las enzimas CYP. Es un inhibidor sumamente potente de CYP2C9, con un valor de IC50 de 0.035 μM, y también inhibe CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, con valores de IC50 de 23.6, 24.3 y 4.8 μM, respectivamente.
Los componentes biflavonoides, incluida la amentoflavona, se identificaron como los principales componentes inhibidores de CYP3A4 en Ginkgo biloba y Selaginella tamariscina, que muestran efectos inhibitorios muy fuertes hacia CYP3A4. Estos resultados sugieren el potencial de interacciones farmacocinéticas entre los biflavonoides identificados y los fármacos clÃnicos que experimentan biotransformación mediada por CYP3A4. Esta información es importante para orientar el uso racional de la medicina herbal en combinación con fármacos sintéticos.
El CYP3A4 se expresa principalmente en el hÃgado y los intestinos de humanos adultos, y tiene un amplio espectro de sustratos. Participa en la depuración metabólica de más del 50% de los fármacos de uso clÃnico común, incluyendo inhibidores de tirosina cinasa, antagonistas del calcio dihidropiridÃnicos, benzodiacepinas, sedantes-hipnóticos y estatinas.
Inhibición de UGT
En comparación con los extractos herbales, que inducen la actividad del citocromo P450 (CYP) y de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) (produciendo una interacción negativa entre hierba y fármaco), la amentoflavona es un potente inhibidor de CYP3A4, CYP2C9 y UGT. La inhibición de UGT puede aumentar aún más las concentraciones plasmáticas de los fármacos coadministrados que dependen de la glucuronidación para su eliminación.
Interacciones con anticoagulantes
La administración de amentoflavona también debe calibrarse frente a fármacos antitrombóticos como la warfarina, el rivaroxabán o la betrixabán, para evitar hemorragias. Dado el doble papel de la amentoflavona como inhibidor de la trombina e inhibidor de CYP2C9 (una enzima crÃtica en el metabolismo de la warfarina), la coadministración con medicamentos anticoagulantes conlleva un riesgo teóricamente elevado de complicaciones hemorrágicas.
Penetración de la barrera hematoencefálica
Varios investigadores han señalado que el gran tamaño molecular de la amentoflavona (538.46 g/mol) y su perfil de hidrofilicidad restringen significativamente su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica tras la administración oral sistémica. Esto es particularmente relevante al considerar sus mecanismos in vitro sobre el SNC, que pueden no traducirse completamente a entornos in vivo con concentraciones cerebrales fisiológicamente alcanzables a partir de la dosificación oral estándar.
Señal de genotoxicidad
Un estudio reportó la actividad mutagénica de la amentoflavona en el ensayo de Salmonella typhimurium (ensayo de Ames). Esta señal preliminar de genotoxicidad no se ha confirmado ni refutado en programas más exhaustivos de pruebas de genotoxicidad o carcinogenicidad. El significado clÃnico de este hallazgo no está claro.
Actividad prooxidante
Aunque la amentoflavona generalmente muestra propiedades antioxidantes, un estudio reveló que también exhibe actividad prooxidante mediante la activación de Nrf2 inducida por la activación de la vÃa p38-AKT mediada por ROS en células HaCaT. Esta dualidad antioxidante/prooxidante dependiente del contexto es común entre los polifenoles y puede tener implicaciones en tipos celulares o contextos de enfermedad especÃficos.
Evaluación general de la evidencia
Se ha descubierto que este compuesto polifenólico tiene algunas actividades bioactivas importantes, incluyendo efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antidiabéticos y antisenescencia sobre muchas reacciones importantes en el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central. Sin embargo, debido a la baja solubilidad y la escasa biodisponibilidad de la amentoflavona, no se ha desarrollado como fármaco para el tratamiento de estas enfermedades. La evidencia cientÃfica actualmente disponible es predominantemente preclÃnica. Por lo tanto, la amentoflavona se considera un agente terapéutico prometedor que amerita investigación clÃnica, más que uno con eficacia clÃnica establecida en humanos.
Referencias
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