IngredientesLos compuestos antiaromatasa (también llamados inhibidores naturales de la aromatasa, abreviados como AIs naturales) son una categoría farmacológicamente definida de sustancias de origen natural — derivadas principalmente de plantas, hongos y organismos marinos — que suprimen la actividad de la enzima aromatasa (CYP19A1). A diferencia de los inhibidores sintéticos de la aromatasa desarrollados como fármacos, estos se encuentran en alimentos, preparados botánicos y suplementos dietéticos. La categoría no corresponde a una única entidad química, sino a una clase funcional amplia unida por un objetivo molecular compartido. Con el éxito clínico de varios inhibidores sintéticos de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos en mujeres posmenopáusicas, los investigadores también han estado estudiando productos naturales — incluidos aquellos tradicionalmente usados con fines nutricionales o medicinales, como los suplementos dietéticos botánicos — por su potencial inhibitorio de la aromatasa.
Se ha comprobado que numerosos compuestos naturales inhiben la aromatasa en estudios no celulares, celulares y en vivo. Los productos naturales de organismos terrestres y marinos proporcionan una gama químicamente diversa de compuestos que no siempre están disponibles mediante las técnicas actuales de química sintética. El estudio de estas sustancias ha sido motivado en gran medida por la investigación oncológica, pero se ha extendido a la endocrinología, la medicina reproductiva y la nutrición preventiva.
La aromatasa, también llamada estrógeno sintetasa o estrógeno sintasa, es una enzima responsable de un paso clave en la biosíntesis de estrógenos. Se trata de CYP19A1, un miembro de la superfamilia del citocromo P450 — monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en la esteroidogénesis — y es específicamente responsable de la aromatización de andrógenos en estrógenos. CYP19A1 es la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de estrógenos a partir de sus andrógenos correspondientes.
La enzima aromatasa puede encontrarse en muchos tejidos, incluidas las gónadas (células de la granulosa), el cerebro, el tejido adiposo, la placenta, los vasos sanguíneos, la piel y el hueso, así como en el tejido de endometriosis, fibromas uterinos, cáncer de mama y cáncer de endometrio. En las mujeres, la aromatasa es más activa en los ovarios; en los hombres, la aromatasa es más activa en el tejido graso (adiposo). Tanto en hombres como en mujeres, el estrógeno desempeña un papel en la regulación del crecimiento óseo y los niveles de glucosa en sangre.
Las reacciones críticas catalizadas por CYP19A1 incluyen la biosíntesis de estrona (E1) a partir de androstenediona, estriol (E3) a partir de 16-hidroxitestosterona, y 17β-estradiol (E2) a partir de testosterona. La androstenediona y la testosterona son bien conocidas como los sustratos esteroideos fisiológicos más comunes para CYP19A1. La aromatasa CYP19A1 cataliza la síntesis de estrógenos en los sistemas endocrino, reproductivo y nervioso central. Los niveles más altos de 17β-estradiol (E2) se asocian con neoplasias malignas y enfermedades de la mama, el ovario y el endometrio, mientras que los niveles bajos de E2 aumentan el riesgo de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y trastornos cognitivos.
CYP19A1 desempeña un papel crítico en la biosíntesis de estrógenos al catalizar la conversión de andrógenos C19 en estrógenos aromáticos C18, y las alteraciones en la actividad de la aromatasa se han implicado en el desarrollo y progresión de enfermedades dependientes de estrógenos. CYP19A1, miembro de la superfamilia genética del citocromo P450, codifica la aromatasa, que cataliza el último paso limitante de la velocidad en la biosíntesis de estrógenos.
La literatura sobre antiaromatasa natural abarca varias clases químicamente distintas de compuestos. En pruebas no celulares, los flavonoides fueron la clase más comúnmente reportada de compuestos naturales activos con inhibición de aromatasa encontrados en ensayos no celulares — incluidos flavonas, flavanonas, biflavanonas, chalconas e isoflavonas — con compuestos activos también encontrados entre las clases de xantonas, cromanonas, ácidos grasos, terpenoides, alcaloides, cumarinas y depsidonas.
Los flavonoides son compuestos polifenólicos distribuidos ampliamente en el reino vegetal y se encuentran entre los inhibidores naturales de la aromatasa más intensamente estudiados. Uno de los primeros informes sobre compuestos fitoestrogénicos que inhiben la actividad de la aromatasa fue publicado por Kellis Jr. y Vickery en 1984, quienes demostraron que varias flavonas de origen natural alteraban la biosíntesis de estrógenos. Más tarde, a finales de la década de 1980 y durante la de 1990, otros investigadores examinaron compuestos lignanos y flavonoides de origen natural que inhibían la actividad de la aromatasa en preadipocitos humanos, tejido placentario humano, células JEG-3 y tejido ovárico de trucha arcoíris.
Las características de unión y los requisitos estructurales necesarios para la inhibición de la aromatasa humana por flavonas e isoflavonas se obtuvieron mediante modelado computacional y se confirmaron mediante mutagénesis dirigida al sitio. Se encontró que estos compuestos se unen al sitio activo de la aromatasa en una orientación en la que sus anillos A y C imitan a los anillos D y C del sustrato androgénico, respectivamente.
La crisina (5,7-dihidroxiflavona) es una flavona de origen natural que se encuentra en altas concentraciones en la miel, el propóleo de abeja y la planta de la pasiflora (Passiflora caerulea). La crisina, como flavona presente en alta concentración en la miel y el propóleo, ha sido estudiada por su potencial para inhibir la aromatasa con fines de quimioprevención o tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas. Una revisión sistemática de 2020 en PMC identificó 20 artículos relevantes sobre crisina y aromatasa: se seleccionaron veinte artículos relevantes de un total de 1721 artículos. Solo un estudio se realizó en humanos y dos en ratas, mientras que todos los demás estudios fueron in vitro. Todos los estudios excepto uno mostraron que la crisina tenía potencia de inhibición de la aromatasa; solo un estudio realizado en células estromales endometriales mostró que la crisina y la naringenina no indicaron propiedades inhibitorias de la aromatasa. Los diversos métodos de ensayo y condiciones experimentales fueron factores importantes que llevaron a diferentes resultados entre estudios.
Estudios previos han demostrado que la crisina, la 7-hidroxiflavona y la 7,4′-dihidroxiflavona son los inhibidores flavonoides más potentes de la aromatasa; sin embargo, la biodisponibilidad oral muy pobre es una limitación importante para el uso exitoso de flavonoides dietéticos como agentes quimiopreventivos. Las flavonas metiladas, incluidas la 5,7-dimetoxiflavona, la 7-metoxiflavona y la 7,4′-dimetoxiflavona, son mucho más resistentes al metabolismo que sus análogos no metilados y presentan una absorción intestinal mucho mayor. Entre estas, la 7-metoxiflavona y la 7,4′-dimetoxiflavona fueron casi igual de potentes que sus análogos no metilados, con valores de IC50 de 2 a 9 μM.
La apigenina es una flavona que se encuentra en el perejil, el apio y la manzanilla. La apigenina resultó ser fuertemente activa en microsomas en estudios recientes, en consonancia con gran parte de la investigación previa sobre AI de este compuesto, incluidos las pruebas no celulares y celulares.
La miricetina es un flavonol que se encuentra en bayas, vino tinto y diversas hortalizas. La miricetina se reportó como un inhibidor moderadamente activo de la aromatasa, en concordancia con reportes previos en la literatura sobre este compuesto.
La genisteína, la biochanina A y otras isoflavonas de la soja y el trébol rojo (Trifolium pratense) también han sido estudiadas. La biochanina A (5,7-dihidroxi-4′-metoxiisoflavona) es una isoflavona extraída del trébol rojo. Aunque la biochanina A fue moderadamente activa en la inhibición de la actividad de la aromatasa microsomal (IC50: 5–10 μM), fue fuertemente activa cuando se probó en células JEG-3 (línea celular de coriocarcinoma placentario humano); sin embargo, no inhibió la actividad de la aromatasa en células de la granulosa-luteínicas, células preadipocíticas humanas, y también fue inactiva en un ensayo de aromatasa ovárica de trucha.
Los lignanos son un grupo de compuestos polifenólicos que se encuentran en semillas (especialmente linaza), cereales integrales, legumbres, frutas y hortalizas. La inhibición de la actividad de la aromatasa de preadipocitos humanos por lignanos y flavonoides sugiere un mecanismo mediante el cual el consumo de alimentos vegetales ricos en lignanos y flavonoides podría contribuir a la reducción de enfermedades dependientes de estrógenos, como el cáncer de mama. La aminoglutetimida, un inhibidor farmacéutico de la aromatasa, mostró un valor de Ki de 0.5 μM; los estudios cinéticos mostraron que la inhibición por parte de los compuestos lignanos y flavonoides era competitiva.
El resveratrol (3,5,4′-trihidroxiestilbeno) es un estilbeno polifenólico que se encuentra principalmente en las pieles de la uva, el vino tinto, los cacahuates y el bambú japonés (Polygonum cuspidatum). El resveratrol, un estilbeno de origen natural presente en la dieta humana, ha demostrado mediar una serie de actividades biológicas. Se ha reportado que exhibe tanto actividades estrogénicas como antiestrogénicas, según el tipo celular y las condiciones, pero la inhibición de la actividad de la aromatasa es débil (IC50 = 25 μM). El vino tinto, pero no el vino blanco, podría tener propiedades inhibidoras de la aromatasa, aunque no se conocen completamente los mecanismos exactos de acción. Los polifenoles, los taninos y el resveratrol se han implicado como bloqueadores de la aromatasa, y también podría existir una interacción sinérgica entre determinados componentes.
La investigación también ha revelado complejidad en las acciones esteroidogénicas del resveratrol. En estudios celulares, el resveratrol inhibió la formación de los metabolitos conjugados DHEA-S, E1-S, E2-S y E2-G, así como la formación de E3, de forma dependiente de la dosis. La literatura destaca la actividad de aromatasa de estilbenos, chalconas y flavanonas naturales, y llama la atención sobre áreas nuevas y poco investigadas dentro de cada clase que merecen mayor estudio.
El extracto de semilla de uva (GSE, por sus siglas en inglés) es una preparación concentrada obtenida de las semillas de Vitis vinifera que contiene proantocianidinas oligoméricas (OPCs), incluyendo dímeros de procianidina. El principal ingrediente activo responsable de la bioactividad inhibidora de la aromatasa del extracto de semilla de uva son los dímeros de procianidina. Si bien los estudios en animales han demostrado que el vino tinto contiene constituyentes que podrían bloquear la aromatasa in vivo, los beneficios también existen con el extracto de semilla de uva no alcohólico. Se han estudiado fitoquímicos como la quercetina, la isoliquiritigenina, el resveratrol y los extractos de semilla de uva por su efecto sobre la activación de promotores de aromatasa asociados al cáncer de mama y su potencial inhibidor de la aromatasa.
Los champiñones blancos (Agaricus bisporus) son un agente quimiopreventivo potencial contra el cáncer de mama, ya que suprimen la actividad de la aromatasa y la biosíntesis de estrógenos. Los principales compuestos activos que se encuentran en la fracción de acetato de etilo del extracto de champiñón son ácidos grasos insaturados, como el ácido linoleico, el ácido linolénico y el ácido linoleico conjugado. El champiñón blanco suprimió la actividad de la aromatasa de forma dependiente de la dosis, y la cinética enzimática demostró una inhibición mixta, lo que sugiere la presencia de múltiples inhibidores o más de un mecanismo inhibitorio.
La interacción del ácido linoleico y el ácido linoleico conjugado con mutantes de aromatasa expresados en células de ovario de hámster chino mostró que estos ácidos grasos inhiben la aromatasa con potencia similar y que las mutaciones en las regiones del sitio activo afectan su interacción; si bien estos resultados sugieren que los dos compuestos se unen al sitio activo de la aromatasa, el análisis cinético indica que son inhibidores no competitivos respecto a la androstenediona. Debido a que solo se encontró que el ácido linoleico conjugado inhibía la proliferación dependiente de testosterona de las células MCF-7aro, es muy probable que los inhibidores fisiológicamente relevantes de la aromatasa en los champiñones sean el ácido linoleico conjugado y sus derivados.
La curcumina y los curcuminoides relacionados son los principales polifenoles bioactivos de la cúrcuma (Curcuma longa), una planta rizomatosa utilizada extensamente en las tradiciones culinarias y medicinales del sur de Asia. Los curcuminoides, incluida la curcumina y sus derivados, muestran una potente inhibición de la aromatasa (CYP19A1), crucial para la síntesis de estradiol. Estudios que evaluaron 10 curcuminoides y sus metabolitos frente a CYP19A1 humano y de rata revelaron valores de IC50 específicos por especie; la ciclocurcumina (IC50, 4.43 μM) y la curcumina (IC50, 3.49 μM) fueron los inhibidores más eficaces para CYP19A1 humano y de rata, respectivamente. Estos compuestos actuaron como inhibidores mixtos o competitivos, reduciendo la producción de estradiol en células BeWo humanas. El análisis de acoplamiento molecular (docking) mostró que los curcuminoides interactúan con el sitio activo de CYP19A1, formando un enlace de hidrógeno con Met374.
El indol-3-carbinol (I3C) se deriva de los glucosinolatos presentes en las hortalizas crucíferas mediante hidrólisis catalizada por la enzima vegetal mirosinasa. El 3,3′-diindolilmetano (DIM) se genera en el ambiente ácido del estómago tras la dimerización de los monómeros de indol-3-carbinol (I3C) presentes en las hortalizas crucíferas. Entre las fuentes se incluyen el brócoli, la coliflor, la col rizada (kale), el repollo, las coles de Bruselas y otras especies relacionadas del género Brassica. CYP1A1 media la 2-hidroxilación de la estrona, lo que conduce a mayores niveles de 2-hidroxiestrona — una de las dos principales vías competidoras de hidroxilación en el metabolismo de la estrona — y los estudios epidemiológicos y dietéticos han proporcionado un vínculo entre el alto consumo dietético de hortalizas crucíferas y la reducción del riesgo de cáncer.
Las hortalizas de la familia de las crucíferas son notablemente ricas en fitoquímicos como el I3C y el DIM, los cuales son ampliamente conocidos como suplementos nutricionales y han sido ampliamente estudiados en diferentes tipos de cáncer, incluidos el de mama, próstata, endometrio, colorrectal y otros.
La berberina es un alcaloide protoberberínico que se encuentra notablemente en Coptis japonica (hilo dorado), especies de Berberis (agracejo/barberry) y plantas relacionadas utilizadas en la medicina tradicional china y ayurvédica. Se descubrió que el alcaloide protoberberínico berberina era el principal compuesto activo en el extracto de Coptis japonica, y se estudiaron sus propiedades inhibidoras de la aromatasa en combinación con fulvestrant, un antagonista del receptor de estrógeno de uso clínico. Usando la combinación de berberina y fulvestrant, se encontró una inhibición sinérgica del crecimiento celular en células MCF-7, significativamente diferente de la producida por cualquiera de los dos agentes por separado.
Las potentes actividades enzimáticas y celulares de AI de la γ-mangostina, uno de los aislados más abundantes del pericarpio de Garcinia mangostana, la convierten en un candidato prometedor para futuros estudios in vivo y preclínicos que determinen el posible papel de los suplementos dietéticos botánicos de mangostán en la quimioprevención y/o quimioterapia del cáncer en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama dependiente de hormonas.
Ninguna cultura tradicional conoció históricamente la enzima CYP19A1 ni el concepto de "inhibición de la aromatasa". Más bien, muchas de las plantas que hoy se reconocen como portadoras de compuestos naturales antiaromatasa tienen largas tradiciones de uso con fines que, retrospectivamente, resultan coherentes con la modulación de estrógenos, incluidos el manejo de trastornos menstruales, la fertilidad, las molestias mamarias y la vitalidad general.
Las propiedades anticancerígenas de las hortalizas crucíferas fueron reconocidas por primera vez por el estadista romano Catón el Viejo (234–149 a. C.), quien en su tratado de medicina escribió sobre la aplicación de una hoja de col machacada sobre úlceras cancerosas. Actualmente está bien establecido que las hortalizas crucíferas contienen un fitoquímico precursor — el glucosinolato — que sufre hidrólisis por acción de la enzima vegetal mirosinasa, produciendo el compuesto bioactivo indol-3-carbinol (I3C).
La cúrcuma (Curcuma longa), fuente de la curcumina, se ha utilizado en la medicina ayurvédica (India) y en la medicina tradicional china (MTC) durante miles de años, principalmente para molestias digestivas, dolor y afecciones inflamatorias. La conexión con los mecanismos hormonales es un descubrimiento científico moderno. De manera similar, Glycyrrhiza (raíz de regaliz), cuyos componentes flavonoides han sido identificados como inhibidores de la aromatasa, tiene una amplia historia en las tradiciones herbolarias griega, china, del Medio Oriente y europea como tratamiento para afecciones respiratorias, digestivas y adrenales. Trifolium pratense (trébol rojo), fuente de biochanina A y otras isoflavonas, se usó históricamente en la medicina popular europea y norteamericana para afecciones respiratorias y como "purificador de la sangre", y sus efectos estrogénicos en el ganado que pastaba en praderas de trébol rojo fueron una observación documentada temprana. La primera evidencia de que el trébol rojo tiene actividad estrogénica se reportó tras observar problemas de reproducción en ovejas que pastaban en praderas de trébol rojo, atribuidos al contenido de isoflavonas y cumestrol del trébol rojo. También se reportaron graves trastornos de fertilidad indicativos de estimulación estrogénica en ganado bovino alimentado con ensilaje de trébol rojo.
La linaza (Linum usitatissimum), rica en el lignano secoisolariciresinol, tiene un uso prolongado en las tradiciones culinarias europeas y del Medio Oriente, y fue valorada medicinalmente como laxante y antiinflamatorio. La soja (Glycine max), la fuente dietética más rica en isoflavonas, incluidas la genisteína y la daidzeína, ha sido un alimento básico en Asia oriental durante milenios. A finales de la década de 1990, se administraron isoflavonas de soja a mujeres premenopáusicas durante aproximadamente 100 días y se recolectaron muestras de orina para cuantificar los niveles de excreción de estrógeno; este estudio demostró que el consumo de isoflavonas de soja podría ejercer efectos preventivos contra el cáncer al disminuir la síntesis de estrógenos, presumiblemente alterando la actividad de la enzima aromatasa.
Dado que se sabe que los fitoestrógenos son constituyentes de fuentes alimentarias animales y humanas, estos compuestos han recibido mayor atención de la investigación debido a su posible relevancia y aplicaciones en cánceres humanos y otras enfermedades.
El mecanismo principal compartido por la mayoría de las flavonas e isoflavonas es la interacción directa con el sitio catalítico de la aromatasa. Las características de unión y los requisitos estructurales necesarios para la inhibición de la aromatasa humana por flavonas e isoflavonas se obtuvieron mediante modelado computacional y se confirmaron mediante mutagénesis dirigida al sitio. Estos compuestos se unen al sitio activo de la aromatasa en una orientación en la que sus anillos A y C imitan a los anillos D y C del sustrato androgénico, respectivamente. Los AI no esteroideos interactúan de forma reversible con el sitio activo de la aromatasa mediante interacciones no covalentes. Los derivados no esteroideos generalmente poseen estructuras aromáticas planas unidas a un sistema de anillo azólico, y el nitrógeno heterocíclico interactúa con el hierro del hemo de la enzima aromatasa.
Los tratamientos sintéticos pueden provocar efectos secundarios indeseables, por lo que continúa la búsqueda de nuevos inhibidores de la aromatasa, especialmente aquellos cuya actividad sea específica del promotor, dirigidos a los promotores específicos de mama I.3 y II. Se ha demostrado que varios compuestos naturales, incluidos el resveratrol y el extracto de semilla de uva, suprimen la transcripción del gen de la aromatasa mediante la interacción con promotores específicos del cáncer de mama, lo que representa un mecanismo distinto y potencialmente más dirigido en comparación con la inhibición directa de la enzima.
CYP1A1 media la 2-hidroxilación de la estrona, una de las dos principales vías competidoras de hidroxilación en el metabolismo de la estrona, lo que conduce a mayores niveles de 2-hidroxiestrona. El I3C y el DIM desplazan el metabolismo del estrógeno hacia la vía de la 2-hidroxilación, produciendo metabolitos estrogénicos menos proliferativos. El indol-3-carbinol activa dos vías vinculadas a la prevención del cáncer: la señalización del receptor de hidrocarburos de arilo (AhR), que conduce a la expresión de enzimas de fase I (por ejemplo, CYP1A1) a través del elemento de respuesta a xenobióticos, y la señalización del elemento de respuesta antioxidante/electrofílico, que produce la expresión de enzimas desintoxicantes de fase II, como las glutatión-S-transferasas. La capacidad del I3C para inducir enzimas que metabolizan agentes genotóxicos puede contribuir a la prevención del cáncer.
Algunos compuestos demuestran una cinética de inhibición mixta o no competitiva. La cinética enzimática del champiñón blanco demostró una inhibición mixta, lo que sugiere la presencia de múltiples inhibidores o más de un mecanismo inhibitorio. El análisis cinético del ácido linoleico y del ácido linoleico conjugado de los champiñones indica que son inhibidores no competitivos respecto a la androstenediona.
Estudios previos han demostrado que la crisina, la 7-hidroxiflavona y la 7,4′-dihidroxiflavona se encuentran entre los inhibidores flavonoides más potentes de la aromatasa; sin embargo, la biodisponibilidad oral muy pobre es una limitación importante para el uso exitoso de flavonoides dietéticos como agentes quimiopreventivos. Esta brecha de biodisponibilidad pobre entre la potencia inhibitoria demostrada en ensayos in vitro y lo que puede lograrse en tejido humano constituye un desafío central en todo el campo de los AI naturales. Se ha demostrado que algunos ácidos grasos insaturados que resultaron activos en ensayos de AI radiométricos no celulares son compuestos de interferencia, ya que generalmente no muestran actividad en los ensayos celulares de AI.
El área más desarrollada científicamente de la investigación sobre AI naturales corresponde al cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (RE+). El cáncer de mama dependiente de estrógenos se ve más afectado por la producción local de estrógeno mediada por la aromatasa que por el estrógeno sérico. La enzima aromatasa convierte el andrógeno endógeno en compuestos estrogénicos; su bloqueo reduce la producción in situ de estrógeno, la cual se ha demostrado que favorece la proliferación tumoral. La alta expresión de CYP19A1 se asocia de manera muy significativa con una peor supervivencia global, libre de enfermedad y libre de metástasis en pacientes con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo; el ARNm de CYP19A1 está significativamente elevado en pacientes posmenopáusicas y en pacientes mayores de 50 años.
Champiñón blanco (in vitro/in vivo): Los champiñones blancos son un agente quimiopreventivo potencial contra el cáncer de mama. Los extractos de champiñón se evaluaron en la línea celular MCF-7aro, con receptor de estrógeno positivo/aromatasa positivo, tanto in vitro como in vivo. El extracto de champiñón disminuyó la proliferación celular inducida por testosterona en células MCF-7aro, pero no tuvo efecto sobre MCF-10A, una línea celular no tumorigénica. La acción in vivo de los compuestos químicos del champiñón se demostró usando ratones desnudos inyectados con células MCF-7aro; los estudios mostraron que el extracto de champiñón disminuyó tanto la proliferación de células tumorales como el peso del tumor, sin efecto sobre la tasa de apoptosis. Se inició un ensayo clínico traslacional para evaluar la actividad antiestrogénica del extracto de champiñón en humanos. El grupo de investigación descubrió que un extracto de champiñón blanco tiene un efecto inhibidor de la aromatasa en un modelo murino de xenoinjerto dependiente de hormonas, con datos preliminares que sugieren un fitoquímico activo. Según la literatura disponible, no se han establecido en las fuentes revisadas por pares ensayos controlados aleatorizados robustos y completados en humanos que confirmen específicamente la eficacia clínica antiaromatasa del extracto de champiñón como suplemento dietético.
Extracto de semilla de uva (in vitro/clínico limitado): Se ha demostrado que el extracto de semilla de uva actúa como inhibidor de la aromatasa tanto en hombres que padecen disfunción eréctil como en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, una evaluación clínica en humanos produjo resultados notablemente mixtos. Se realizó un estudio aleatorizado de 6 semanas en mujeres posmenopáusicas que consumieron 94 g diarios de polvo de uva liofilizado (una mezcla compuesta de uvas rojas, verdes y negro-azuladas de California que contienen resveratrol, catequinas, quercetina y antocianinas). En este estudio, no se encontró evidencia de que los niveles hormonales plasmáticos se alteraran tras seis semanas de consumo diario de 94 g de polvo de uva liofilizado. Este hallazgo negativo en un estudio de dosis dietética pone de relieve la brecha entre la actividad in vitro y los resultados biológicos en humanos. Un ensayo clínico de fase II independiente de la Clínica Mayo (ClinicalTrials.gov NCT00566553) investigó específicamente el extracto de semilla de uva como inhibidor "natural" de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de cáncer de mama. Existe evidencia preliminar de que el extracto de semilla de uva actúa como un inhibidor "natural" de la aromatasa, y dicho estudio tiene el potencial de cuantificar la eficacia de una sustancia natural que imita la acción de los inhibidores farmacéuticos de la aromatasa. Los resultados finales publicados de este ensayo no estaban disponibles dentro de la literatura consultada.
Crisina (predominantemente in vitro): La crisina tiene potencia en la inhibición de la enzima aromatasa y, por lo tanto, puede ser útil para prevenir y tratar el cáncer de mama dependiente de hormonas y como terapia adyuvante para enfermedades dependientes de estrógenos. Sin embargo, la revisión sistemática de 20 artículos encontró solo un estudio en humanos; la base de evidencia es predominantemente in vitro. La limitación de biodisponibilidad de la crisina está bien documentada y restringe sustancialmente su relevancia traslacional.
Curcumina (in vitro): Los curcuminoides, incluidos la curcumina y sus derivados, muestran una potente inhibición de la aromatasa (CYP19A1); de los 10 curcuminoides probados, la ciclocurcumina (IC50, 4.43 μM) y la curcumina (IC50, 3.49 μM) fueron los inhibidores más eficaces para CYP19A1 humano y de rata, respectivamente. La evidencia en esta etapa es preclínica.
Calidad global de la evidencia para el cáncer de mama: Si bien los datos in vitro y en animales que respaldan la actividad inhibidora de la aromatasa de múltiples compuestos naturales son sustanciales y reproducibles en laboratorios independientes, los ensayos clínicos en humanos robustos y completados que demuestren cambios significativos en los niveles circulantes de estrógeno o en la incidencia/recurrencia del cáncer de mama mediante suplementos de AI naturales siguen siendo limitados o no concluyentes en la literatura revisada por pares aquí examinada. Varios inhibidores sintéticos de la aromatasa están actualmente en uso clínico para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor hormonal positivo; estos tratamientos pueden provocar efectos secundarios indeseables, por lo que continúa la búsqueda de nuevos inhibidores de la aromatasa, especialmente aquellos cuya actividad sea específica del promotor.
La evidencia preclínica emergente revela una alteración en el metabolito urinario del estrógeno asociada con un menor riesgo de cánceres dependientes de estrógenos en mujeres, como el cáncer de mama, cervical y de endometrio, tras un alto consumo de hortalizas crucíferas. El I3C y el DIM, en dosis suplementarias, han sido investigados en ensayos clínicos por su influencia en la relación urinaria 2-OHE1/16α-OHE1, considerada un marcador del metabolismo del estrógeno que favorece vías menos proliferativas. Tanto el I3C como el DIM han sido investigados por su uso en la prevención, inhibición y reversión de la progresión del cáncer como agentes quimiopreventivos.
Se ha demostrado que los derivados de indol suprimen la proliferación de diversas líneas celulares cancerosas a concentraciones de 50–100 μM, incluidas las de mama, colon, próstata y endometrio, al actuar sobre un amplio espectro de vías de señalización que gobiernan la homeostasis hormonal, la progresión del ciclo celular y la proliferación y supervivencia celular.
En la literatura se encuentran reportes contradictorios sobre si el DIM es un agonista o un antagonista del AhR en la expresión de la familia de genes CYP1. Además, el DIM activa el ERα de manera independiente del ligando, lo que involucra las vías de señalización de la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) en determinadas condiciones. Esta complejidad subraya que el DIM no es un simple inhibidor de la aromatasa, sino un fitoquímico pleiotrópico con efectos dependientes del tejido y de la concentración.
La capacidad del I3C y el DIM para inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata humano ha generado interés en el I3C para la prevención del cáncer de próstata. El DIM inhibió la proliferación celular estimulada por dihidrotestosterona (DHT) y la activación del promotor del antígeno prostático específico inducida por DHT en células LNCaP, actuando como antagonista del receptor de andrógenos (AR). El extracto de champiñón blanco se clasifica como un agente de medicina complementaria y alternativa o nutracéutico utilizado principalmente en el contexto de cánceres dependientes de hormonas, como el de próstata y el de mama. La evidencia en cáncer de próstata para los suplementos naturales inhibidores de la aromatasa es preliminar y se limita en gran medida a líneas celulares y modelos animales.
La enzima aromatasa puede encontrarse en el tejido de la endometriosis y los fibromas uterinos. Debido a que la actividad local de la aromatasa contribuye al exceso de estrógeno en estas condiciones, ha surgido interés por los compuestos AI naturales para su manejo. Sin embargo, no se identificó evidencia de ensayos clínicos con suplementos dietéticos de AI naturales para estas afecciones ginecológicas específicas en la literatura revisada por pares aquí examinada. La base de evidencia en este momento sigue siendo mayormente mecanicista.
En los hombres, la aromatasa es más activa en el tejido graso (adiposo). La actividad elevada de la aromatasa en el tejido adiposo puede convertir la testosterona en estradiol, contribuyendo a la reducción de la relación testosterona-estrógeno en los hombres. Se ha demostrado que el extracto de semilla de uva actúa como inhibidor de la aromatasa en hombres que padecen disfunción eréctil. Esta afirmación se origina a partir de datos in vitro y de datos humanos limitados; no se identificaron ensayos clínicos controlados robustos en hombres que evaluaran específicamente suplementos de AI naturales para el equilibrio testosterona/estrógeno y la función sexual en las fuentes revisadas por pares aquí examinadas.
Los compuestos naturales antiaromatasa se consumen en varias formas:
En cuanto a las dosis, las fuentes revisadas por pares aquí examinadas reportan:
Debe destacarse que los valores in vitro de IC50 no se traducen directamente en dosis efectivas para humanos, dado el extenso metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad variable y las diferencias de distribución entre los sistemas in vitro e in vivo.
Los pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal positivo que están tomando inhibidores de la aromatasa deben comprender los beneficios y riesgos del uso concomitante de suplementos dietéticos. Entre los pacientes con cáncer, los que tienen cáncer de mama reportan la mayor frecuencia de uso de suplementos dietéticos. Los pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal positivo tienen riesgo de interacciones con suplementos dietéticos no solo con la quimioterapia citotóxica, sino también con terapias endocrinas como el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa de tercera generación.
Algunos de los suplementos más problemáticos se encuentran comúnmente en preparados herbolarios de venta libre comercializados para ayudar con los signos y síntomas de la menopausia en las mujeres. Existe una preocupación genuina de que los compuestos fitoestrogénicos — muchos de los cuales provienen de las mismas fuentes que los AI naturales — puedan actuar como agonistas parciales del receptor de estrógeno y potencialmente interferir con, o contrarrestar los efectos de, la terapia farmacéutica con inhibidores de la aromatasa en pacientes con cáncer. Entre los productos naturales probados como AI, los fitoestrógenos como las flavonas e isoflavonas son capaces de unirse al RE e inducir la acción estrogénica.
Los niveles más altos de 17β-estradiol se asocian con neoplasias malignas; por el contrario, los niveles bajos de E2 aumentan el riesgo de osteoporosis, enfermedades cardiovasculares y trastornos cognitivos. La supresión excesiva de la aromatasa — incluso por compuestos naturales — conlleva riesgos teóricos para la densidad ósea, particularmente en mujeres posmenopáusicas. Esto refleja los efectos adversos documentados de los AI farmacéuticos, aunque el grado de inhibición alcanzable con los suplementos dietéticos es sustancialmente menor.
Se ha reportado que el resveratrol exhibe tanto actividades estrogénicas como antiestrogénicas, según el tipo celular y las condiciones, y su inhibición de la actividad de la aromatasa es débil (IC50 = 25 μM). En la literatura se encuentran reportes contradictorios sobre si el DIM es un agonista o un antagonista del receptor de hidrocarburos de arilo en la expresión de la familia de genes CYP1. Además, el DIM activa el ERα de manera independiente del ligando en determinadas condiciones. Estos efectos hormonales duales o dependientes del contexto implican que el resultado neto in vivo del consumo de estos compuestos no es simplemente "antiestrogénico".
Se ha demostrado que algunos compuestos naturales, incluidos ciertos ácidos grasos insaturados, son compuestos de interferencia en los ensayos no celulares de AI, ya que generalmente no muestran actividad en los ensayos celulares de detección de AI. Esto subraya que los hallazgos positivos en ensayos bioquímicos (no celulares) deben interpretarse con cautela y confirmarse en sistemas celulares e in vivo antes de extraer conclusiones sobre la eficacia en humanos.
La posibilidad de interacciones farmacológicas entre medicamentos convencionales y medicinas herbales es una preocupación emergente para la seguridad terapéutica, ya que los efectos secundarios subsecuentes y las toxicidades directas constituyen una posible amenaza para el éxito de la terapia clínica. El uso simultáneo de productos herbales y otros medicamentos sintéticos puede modificar, aumentar o disminuir los efectos terapéuticos de un fármaco; además, pueden surgir nuevos efectos secundarios. A pesar de la considerable literatura sobre el resveratrol, se sabe poco sobre sus posibles interacciones farmacológicas.
Se han reportado graves trastornos de fertilidad indicativos de estimulación estrogénica en ganado bovino alimentado con ensilaje de trébol rojo. Aunque se trata de datos en animales, ilustran el potencial de que los suplementos que contienen isoflavonas, en dosis altas, interfieran con la señalización hormonal reproductiva.
Con el éxito clínico de varios inhibidores sintéticos de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo en mujeres posmenopáusicas, los investigadores han estado explorando el potencial de los productos naturales como AI, particularmente aquellos utilizados tradicionalmente con fines nutricionales o medicinales, que también podrían ofrecer AI con menos efectos secundarios. A pesar de la extensa evidencia in vitro y de la creciente evidencia en modelos animales para flavonoides, estilbenos, lignanos y extractos derivados de alimentos, el conjunto de ensayos clínicos aleatorizados en humanos completados, bien diseñados y con potencia estadística adecuada que confirmen resultados endocrinos significativos derivados de suplementos dietéticos de AI naturales sigue siendo limitado. Por ejemplo, una intervención dietética de seis semanas con polvo de uva no encontró evidencia de que los niveles hormonales plasmáticos se hubieran alterado. En la revisión sistemática sobre la crisina, solo se realizó un estudio en humanos y dos en ratas, mientras que todos los demás estudios se realizaron in vitro.
Aunque se sabe que varios compuestos químicos sintéticos y ligandos de receptores nucleares inhiben la actividad de promotores de aromatasa específicos de tumores, aún se requiere un mayor desarrollo de agentes más específicos y eficaces sin efectos adversos. Las plantas son ricas en agentes quimiopreventivos que tienen un gran potencial para ser utilizados en la quimioterapia del cáncer de mama dependiente de hormonas, sirviendo como fuente de AI naturales. La comunidad científica considera que los inhibidores naturales de la aromatasa constituyen un área prometedora que requiere una investigación clínica en humanos sustancialmente mayor antes de poder extraer conclusiones definitivas sobre su eficacia clínica.
Condiciones de salud que anti-aromatasa puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que anti-aromatasa puede ayudar a apoyar.
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