IngredientesLa apocinina (4-hidroxi-3-metoxiacetofenona) es un ingrediente activo principal de los rizomas de Picrorhiza kurroa, una planta botánica utilizada como medicina herbal para el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias. Su nombre sistemático IUPAC es 4-hidroxi-3-metoxiacetofenona; también se conoce por el nombre trivial acetovanillona. La apocinina fue descrita por primera vez por Schmiedeberg en 1883 y se aisló de las raíces de Apocynum cannabinum (cáñamo canadiense), cuyos extractos se utilizaban como remedios oficiales para la hidropesía y las afecciones cardíacas.
La apocinina es un catecol sustituido con metoxi de origen natural, utilizado experimentalmente como inhibidor de la NADPH-oxidasa. El índice de hidrofobicidad se ha calculado como logP = 0,83, y el potencial de oxidación determinado por voltamperometría cíclica es Epa = 0,76 V.
La apocinina fue descubierta durante el aislamiento guiado por actividad de constituyentes inmunomoduladores de Picrorhiza kurroa, una planta medicinal en peligro de extinción nativa de las montañas de India, Nepal, Tíbet y Pakistán. Picrorhiza kurroa Royle ex Benth es una importante planta medicinal herbácea que pertenece a la familia Scrophulariaceae/Plantaginaceae, nativa de las regiones himalayas de India, China, Nepal y Pakistán. Crece en las regiones montañosas del noroeste del Himalaya, desde Kashmir hasta las regiones de Kumaun y Garhwal de India y Nepal, y se encuentra a una altitud de 3.000 a 5.000 metros, creciendo en grietas rocosas y suelos húmedos y arenosos.
La apocinina también se ha caracterizado como un compuesto fenólico esencialmente no tóxico aislado de la planta medicinal Jatropha multifida, lo que demuestra que el compuesto se presenta en más de un género de plantas. Las partes subterráneas (estolones y raíces) de P. kurroa contienen diversas sustancias con actividad etnofarmacológica, entre ellas picrósidos, picroliv, kutkósido, kutkina, cucurbitacinas y apocinina.
La apocinina es una acetofenona fenólica de bajo peso molecular. Está disponible comercialmente como polvo purificado para fines de investigación. En su contexto botánico tradicional, se encuentra dentro de extractos de rizoma de planta entera. Los extractos de las raíces se emplean en la tradición médica ayurvédica de India y Sri Lanka para la preparación de medicinas étnicas destinadas al tratamiento de afecciones del hígado, el corazón, las articulaciones y los pulmones; se ha utilizado un extracto etanólico de raíz al 95% en preparaciones de laboratorio sometidas a purificación guiada por actividad. En la investigación e investigaciones clínicas tempranas, la apocinina se ha formulado como preparación oral (disuelta en agua de bebida o administrada mediante sonda gástrica) y como solución nebulizada para inhalación. En un estudio clínico, se nebulizaron 6 ml de apocinina, a una dosis total de 3 mg (0,5 mg/ml disuelto en NaCl al 0,9% estéril), durante 15 a 20 minutos a través de una boquilla.
Picrorhiza kurroa (la fuente vegetal de la apocinina) se ha utilizado para tratar enfermedades hepáticas, trastornos de las vías respiratorias superiores, diarrea crónica, picadura de escorpión y fiebre en el sistema de medicina ayurvédica. Picrorhiza kurroa es una hierba importante en los sistemas de medicina tradicional china y ayurvédica, utilizada para tratar afecciones hepáticas y de las vías respiratorias superiores. Se sabe que este remedio ha estado en uso medicinal desde hace aproximadamente 5.000 años.
La planta se conoce en el ayurveda con el nombre sánscrito Katuka o Katuki. Katuki es una hierba reconocida por su acción hepatoprotectora y su amplia gama de actividades farmacológicas; se sabe que ayuda a eliminar el exceso de energía de fuego del cuerpo, actuando así como agente refrescante. Otros nombres comunes incluyen hu huang lian (China), titka kul (ayurvédico), kutki, katuka, kutka (hindú, sánscrito) y kadu (guyaratí).
En la medicina tradicional china, Picrorhiza se ha utilizado para tratar la hiperemia y la disentería, las hemorroides, la epilepsia y los carbúnculos.
Las raíces de Picrorhiza kurroa se utilizan con fines terapéuticos en la medicina tradicional de casi todos los países asiáticos para tratar una amplia variedad de afecciones, incluidas dolencias hepáticas, pulmonares y del bazo. Es importante señalar que estos usos tradicionales se aplican al extracto de la planta entera y no a la apocinina aislada específicamente, ya que el aislamiento fitoquímico de la apocinina como compuesto discreto es producto del análisis moderno.
La planta posee varias propiedades medicinales debido a la presencia de componentes bioactivos, entre ellos Picrósido I y Picrósido II, cucurbitacinas y componentes fenólicos. La kutkina es el principio activo de P. kurroa y está compuesta por el kutkósido y los glucósidos iridoides picrósidos I, II y III. Otros constituyentes activos incluyen drosina, apocinina y nueve glucósidos de cucurbitacina, mientras que el catecol-apocinina se ha revelado activo como agente antiinflamatorio y las cucurbitacinas como agentes antitumorales y citotóxicos.
La apocinina es un catecol sustituido con metoxi de origen natural, aislado de las raíces de Picrorhiza kurroa. Estructuralmente, es un derivado simple de la acetofenona que porta un grupo hidroxilo en posición para y un grupo metoxi en posición meta en el anillo fenílico. La apocinina es un captador débil de radicales libres, según se mide mediante los ensayos de DPPH, radical peroxilo y óxido nítrico, en comparación con el ácido protocatecuico, utilizado como antioxidante de referencia. Por otro lado, la apocinina fue más eficaz que el ácido protocatecuico como captador de la especie no radical ácido hipocloroso.
La apocinina es el inhibidor más empleado de la NADPH oxidasa (NOX), un complejo multienzimático capaz de catalizar la reducción de un electrón del oxígeno molecular al anión superóxido. La estructura de la NADPH oxidasa es bastante compleja, y consta de dos elementos unidos a la membrana (gp91phox y p22phox), tres componentes citosólicos (p67phox, p47phox y p40phox) y una proteína G de bajo peso molecular (rac2 o rac1); la activación de la NADPH oxidasa se asocia con la migración de los componentes citosólicos hacia la membrana celular, de modo que pueda ensamblarse la oxidasa completa.
Se acepta que el mecanismo intracelular de inhibición de la NADPH oxidasa por parte de la apocinina está relacionado con el bloqueo del ensamblaje de este complejo enzimático multicomponente, al impedir la translocación de las fracciones citosólicas p47-phox y p67-phox hacia la fracción de membrana; una evidencia cada vez mayor también ha demostrado que la apocinina inhibe la expresión de componentes de NOX como p47-phox, p67-phox y gp91-phox.
La apocinina puede disminuir la producción de superóxido (O₂⁻) por parte de neutrófilos y macrófagos activados, mientras que la capacidad de fagocitosis permanece inalterada. La apocinina es un inhibidor selectivo de la actividad de la NADPH-oxidasa y de la producción concomitante de ROS, con un valor de IC50 de 10 μM en neutrófilos humanos activados.
La apocinina parece actuar como profármaco, ya que primero debe oxidarse a su forma dimérica, la diapocinina, presuntamente la forma activa de la apocinina. Estudios in vitro indicaron la conversión de la apocinina en diapocinina en presencia de peroxidasas, como la mieloperoxidasa, lo que plantea la posibilidad de que la diapocinina también contribuya a la acción antioxidante de la apocinina. El metabolismo in vivo convierte el fenol en metabolitos activos que inhiben la enzima, lo que puede deberse a la catálisis por peroxidasas, que provoca la disrupción de la interacción p47phox-p22phox, necesaria para la translocación de los componentes enzimáticos citosólicos hacia la membrana, lo que conduce a la activación del complejo enzimático.
Estudios in vitro de la actividad de la NADPH oxidasa identificaron una quinona hidroxilada trimérica (IIIHyQ) que inhibió la NADPH oxidasa con un IC50 de 31 nM, lo que indica que los metabolitos oxidativos de la apocinina pueden ser mucho más potentes que la molécula original. La apocinina en sí misma presentó una actividad inhibitoria mínima en algunos sistemas in vitro libres de células, lo que respalda el concepto de profármaco. Sin embargo, esta interpretación sigue siendo objeto de debate: se ha concluido que la apocinina no se convertía de manera significativa en diapocinina in vivo en algunas circunstancias experimentales, y que la apocinina no se convertía en su forma dimérica diapocinina en fluidos gástricos, intestinales o fisiológicos, ni en estudios de estabilidad microsomal.
La apocinina reaccionó rápidamente con la especie reactiva no radical H₂O₂ solo en presencia de peroxidasa; esto representa una nueva vía para reducir el H₂O₂ en modelos experimentales celulares, además de la inhibición directa de la NADPH oxidasa, y podría ser relevante para su aplicación como inhibidor de NOX4, ya que esta isoforma produce H₂O₂ y no anión superóxido.
Un mecanismo de acción adicional reciente asociado con la apocinina implica el aumento de la expresión y la actividad del NO. El tratamiento con apocinina normalizó la sobreexpresión de NOX2 y su subunidad p47phox en las aortas de ratas espontáneamente hipertensas (SHR), y los autores sugieren que la apocinina aumenta la biodisponibilidad del NO mediante diferentes mecanismos, restaurando la función adecuada del endotelio vascular.
La apocinina constituye un potente inhibidor de la actividad de la NAT en hígados de rata, tanto in vivo como in vitro. Tras análisis de modelado virtual, se hipotetiza que las funcionalidades tiol de las NAT desempeñan un papel importante en la unión de la apocinina a la enzima. El significado biológico de esta interacción en humanos aún se encuentra en fase de investigación.
La apocinina se absorbió rápidamente tras la administración oral a 50 mg/kg en ratas, alcanzando niveles plasmáticos máximos dentro de los 5 minutos; se observaron niveles plasmáticos hasta las 48 horas, y se determinó que la biodisponibilidad de la apocinina era del 8,3%. La unión a proteínas plasmáticas in vitro fue de 83,41-86,07% en plasma de rata y de 71,39-73,34% en plasma humano; se comprobó que la apocinina era estable en fluidos gástricos (pH 1,2), intestinales (pH 6,8) y fisiológicos (pH 7,4), incluidos estudios de estabilidad microsomal.
Un estudio sobre la biodisponibilidad de la apocinina mostró que esta se metaboliza rápidamente en un conjugado de ácido glucurónico. Los parámetros de unión calculados mediante extinción de fluorescencia mostraron que la apocinina se une a la albúmina sérica humana (HSA) con una afinidad de unión de 2,19 × 10⁴ M⁻¹.
Algunos grupos han informado que la biodisponibilidad oral es baja. En comparación con un derivado de nitrona (AN-1), la apocinina produjo una semivida mucho más corta (6,1 min frente a 179,8 min) y un área bajo la curva mucho menor tras la administración intravenosa equimolar; la biodisponibilidad absoluta de la apocinina oral fue de solo 2,8% en este estudio, aunque esta cifra difiere de otros informes, lo que refleja la variabilidad metodológica entre los estudios.
Evidencia humana/clínica: Esta es una de las pocas áreas donde existen datos en humanos. Peters et al. evaluaron el potencial terapéutico de la apocinina inhalada sobre la hiperreactividad bronquial inducida por ozono a la metacolina en pacientes asmáticos como modelo de enfermedad pulmonar inflamatoria; los autores excluyeron la captación del ozono por parte de la apocinina y concluyeron que el efecto consistía en mitigar la producción de ROS por parte de los PMN y eosinófilos que habían infiltrado el pulmón tras la exposición al ozono. En ese ensayo clínico, el cambio inducido por ozono en la PC₂₀ tras el tratamiento con placebo fue de −1,94 ± 0,39 dosis duplicadoras, mientras que tras la apocinina fue de −0,6 ± 0,33 dosis duplicadoras; la diferencia entre el tratamiento con apocinina y placebo fue de 1,3 dosis duplicadoras (p = 0,02). La caída máxima del FEV₁ inducida por ozono fue del 11,9 ± 1,5% durante la inhalación de placebo, en comparación con el 3,85 ± 1,8% durante la apocinina; la apocinina redujo esta caída en un 8,05% en comparación con el placebo, reduciendo notablemente la hiperreactividad inducida por ozono y el estrechamiento máximo de las vías respiratorias, lo que sugiere que la apocinina podría desempeñar un papel en la prevención de exacerbaciones del asma inducidas por ozono.
Se registró un ensayo clínico de fase 1, aleatorizado, cuádruplemente enmascarado y cruzado (NCT00992667) en el que participaron diez pacientes no fumadores con asma bronquial leve (edad media 30 ± 9 años, 5 hombres, 5 mujeres). En un ensayo clínico sobre EPOC (NCT01402297), la apocinina provocó una disminución de la concentración de NO₂⁻ a los 30, 60 y 120 minutos tras la inhalación de apocinina en comparación con el placebo; no se observó influencia sobre los parámetros de seguridad ni efectos adversos.
Se realizaron ensayos clínicos de pequeña escala en etapas tempranas para la apocinina en EPOC en 2011 y en asma en 2012, pero no avanzaron más.
Evidencia preclínica: En ratones BALB/c macho expuestos al humo de 9 cigarrillos al día, 5 días a la semana, durante hasta 24 semanas, el tratamiento con apocinina a 5 mg/kg/día (inyección intraperitoneal) redujo la infiltración de neutrófilos en las vías respiratorias en un 42% y preservó por completo la función endotelial y la disponibilidad de eNOS frente a las agresiones oxidativas de la exposición al humo del cigarrillo.
Fuerza de la evidencia: Preliminar. Dos pequeños ensayos clínicos en humanos demostraron un beneficio a corto plazo de la apocinina inhalada en criterios respiratorios específicos, pero ninguno avanzó hacia ensayos confirmatorios de mayor escala. La evidencia preclínica en modelos roedores de EPOC es consistente, pero la extrapolación a la práctica clínica aún no está justificada.
Enfermedad de Parkinson: La NADPH oxidasa parece ser especialmente importante en la modulación de vías de señalización sensibles a redox, y se ha implicado en la disfunción y degeneración neuronal, así como en la neuroinflamación en enfermedades que van desde el accidente cerebrovascular, el Alzheimer y el Parkinson hasta trastornos psiquiátricos.
En un modelo de primates, el tratamiento con apocinina a 100 mg/kg tres veces al día se inició una semana antes de la inducción de la EP con MPTP; la apocinina limitó la típica pérdida de peso corporal asociada al síndrome parkinsoniano, la función motora en los monos tratados con apocinina mejoró, lo que indica eficacia antiparkinsoniana, y aumentó el número de neuronas dopaminérgicas supervivientes, lo que indica eficacia neuroprotectora.
La administración oral de diapocinina (un metabolito oxidativo de la apocinina) atenuó eventos neuroinflamatorios clave, incluida la activación microglial y astroglial, la sobrerregulación de iNOS y el daño oxidativo y nitrativo en un modelo de EP en ratones inducido por MPTP; el tratamiento con diapocinina también protegió contra el daño neuronal dopaminérgico nigral y los déficits conductuales en el modelo animal.
Los ratones inyectados con paraquat y maneb mostraron alteraciones en el aprendizaje y la memoria espacial asociadas con una expresión reducida de la tirosina hidroxilasa y un aumento de la neurodegeneración; el tratamiento con apocinina mejoró significativamente los déficits de aprendizaje y memoria, así como la neurodegeneración hipocampal y la patología de la α-sinucleína.
Enfermedad de Alzheimer: Lull et al. evaluaron la apocinina a una dosis oral diaria de 10 mg/kg vía el agua de bebida en un modelo de ratón transgénico hAPP(751)SL de EA; observaron en los ratones tratados con apocinina una reducción significativa del tamaño de las placas en la corteza y el hipocampo, así como una reducción del número de microglía en la corteza, pero el rendimiento en la prueba de natación del laberinto de agua de Morris, que evalúa la memoria espacial organizada en el hipocampo, no mejoró notablemente con el tratamiento.
Evidencia en humanos: Hasta donde saben los revisores que escribían en 2014, la apocinina no había sido probada en pacientes humanos con enfermedades neurodegenerativas. Esta sigue siendo la situación reportada en la literatura científica revisada por pares.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (estudios en animales e in vitro). La evidencia proveniente de modelos en roedores y primates es prometedora y mecánicamente coherente, pero no existen ensayos clínicos en humanos para la neurodegeneración. La evidencia es insuficiente para extraer conclusiones sobre la eficacia clínica.
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son generadas por el metabolismo celular del oxígeno y representan moléculas de señalización que desempeñan un papel activo en la biología vascular; en condiciones patológicas, como la hipertensión, un exceso de ROS junto con defensas antioxidantes endógenas reducidas determina un estado de estrés oxidativo; la NAD(P)H oxidasa es una fuente importante de ROS dentro de la vasculatura, y un extenso cuerpo de literatura ha demostrado que los cambios funcionales y estructurales vasculares asociados a la hipertensión son atribuibles a la generación intravascular de ROS impulsada por Nox.
El tratamiento con apocinina redujo significativamente la presión arterial media en ratas espontáneamente hipertensas (SHR); además, la apocinina mejoró el efecto hipotensor deteriorado de la acetilcolina en las SHR; y aunque el estrés oxidativo sistémico era alto en las SHR, las SHR tratadas con apocinina y las ratas normotensas presentaron niveles similares de estrés oxidativo sistémico.
En ratones deficientes en apoE, propensos a la aterosclerosis, la apocinina suprimió la progresión de la aterosclerosis, disminuyó el área positiva para 4-hidroxinonenal en las lesiones ateroscleróticas, y la expresión del ARNm de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y de la interleucina 6 (IL-6) en la aorta.
El tratamiento de corazones de rata aislados con apocinina antes de la isquemia y en el momento de la reperfusión mostró una disminución significativa (p < 0,05) en los niveles de TNF-α, IL-1β e IL-6, en comparación con los respectivos controles no tratados.
Los datos en humanos son escasos y merecen consideración futura; la disponibilidad reducida de NO y la remodelación vascular están implicadas en la patogénesis de la enfermedad aterosclerótica y de los eventos cardiovasculares, y por estas razones la apocinina representa un candidato prometedor para el descubrimiento de fármacos cardiovasculares.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente estudios en animales y ex vivo. Existe evidencia mecánicamente consistente proveniente de múltiples modelos roedores de hipertensión y aterosclerosis, pero los datos vasculares en humanos son escasos. No se ha reportado ningún ensayo clínico de resultados cardiovasculares en humanos con potencia estadística adecuada.
Los investigadores estudiaron la eficacia protectora de la apocinina en la EII mediante un modelo de colitis en ratones inducida químicamente, señalando que la apocinina es un inhibidor de la NADPH-oxidasa con perfiles de seguridad establecidos; se administró apocinina a 400 mg/kg o sulfasalazina a 150 mg/kg durante 7 días a ratones con colitis inducida por DSS. Se ha demostrado que el tratamiento con apocinina en ratas reduce el daño en el colon, así como la actividad enzimática de la mieloperoxidasa, asociada con la inflamación; la apocinina también disminuyó el número de macrófagos y leucocitos polimorfonucleares en el colon.
Fuerza de la evidencia: Solo datos en animales e in vitro. No se han reportado ensayos clínicos en humanos para la EII.
Los neutrófilos son un componente clave de la patogénesis de la artritis inducida por colágeno y de los mecanismos que conducen al inicio de la inflamación de las articulaciones; la acción de la apocinina reduce la presencia de dichas células antes de que se inicie la inflamación, pero es incapaz de revertir la inflamación que ya está presente.
Fuerza de la evidencia: Solo modelos animales, con una advertencia importante respecto a la incapacidad de revertir la inflamación ya establecida. No se han reportado ensayos clínicos en humanos.
En un estudio que investigaba los efectos de la apocinina en células de adenocarcinoma de pulmón humano (A549), la viabilidad celular se midió mediante ensayo MTT; se analizaron los niveles de IMA, AOPP, MDA y GSH; se determinó que la apocinina redujo significativamente la viabilidad celular y dirigió las células hacia la apoptosis, aumentó la expresión de Bax, NF-κB y caspasa-3, y disminuyó la expresión de Bcl-2.
El rizoma de P. kurroa muestra actividades anticancerosas porque contiene componentes bioactivos, incluidos glucósidos iridoides (picrósido I y II), cucurbitacinas y apocinina.
Fuerza de la evidencia: Solo datos de cultivo celular in vitro y modelos animales. Toda la evidencia anticancerosa de la apocinina es preliminar y preclínica.
Las siguientes son dosis según se reportan explícitamente en la literatura científica citada. No existen pautas de dosificación clínica ni dosis terapéuticas aprobadas.
Los datos de seguridad de la apocinina son escasos, pero los disponibles muestran baja toxicidad y alta estabilidad; la DL50 tras administración oral en ratones se ha estimado en 9 g/kg. En ratas, aproximadamente el 80% de la apocinina inyectada intraperitonealmente a 120 mg/kg se recuperó en forma sin cambios en una muestra de orina recolectada 20 horas después; una dosis intravenosa de 420 mg/kg de apocinina en ratones causó signos mínimos de toxicidad.
No se han reportado efectos adversos del extracto de Picrorhiza/apocinina; la apocinina tiene un muy buen perfil de seguridad en estudios con animales, y varios estudios utilizaron tratamiento a largo plazo sin ningún signo de efectos perjudiciales para la salud.
La apocinina inhalada se ha probado en voluntarios humanos y ha demostrado ser bien tolerada y eficaz para reducir la hiperreactividad de las vías respiratorias inducida por ozono y metacolina. En el ensayo clínico de apocinina inhalada en pacientes con EPOC, no se observó influencia sobre los parámetros de seguridad ni efectos adversos. La apocinina tiene un buen perfil de seguridad en todos los experimentos en animales y humanos reportados hasta la fecha.
A pesar de las controversias sobre su selectividad, la apocinina se ha utilizado como uno de los fármacos más prometedores en modelos experimentales de enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas. El compuesto se utiliza ampliamente como herramienta de investigación para estudiar la función de la NADPH oxidasa, pero el grado en que sus efectos en células intactas y en sistemas in vivo reflejan una verdadera inhibición selectiva de NOX frente a efectos antioxidantes más amplios sigue siendo objeto de debate científico. Evidencia reciente propone que la apocinina actúa predominantemente como antioxidante en células vasculares en lugar de como inhibidor específico de la NADPH oxidasa per se.
La apocinina constituye un potente inhibidor de la actividad de la NAT en hígados de rata, tanto in vivo como in vitro, y se hipotetiza que las funcionalidades tiol de las NAT desempeñan un papel importante en la unión de la apocinina a la enzima. Dado que las enzimas NAT participan en el metabolismo de fármacos y se han vinculado al riesgo de cáncer por exposición a arilaminas, esta interacción puede ser farmacológicamente relevante, aunque sus implicaciones clínicas en humanos aún no se han establecido.
Como muchas especies de plantas medicinales, Picrorhiza kurroa se encuentra amenazada de extinción cercana debido a la sobreexplotación. Esto tiene implicaciones para el abastecimiento sostenible de preparaciones botánicas que contienen apocinina.
Hasta donde saben los revisores, la apocinina no ha sido probada en pacientes humanos con enfermedades neurodegenerativas. La dosis y la vía de administración más apropiadas para la apocinina siguen siendo desconocidas, y los mecanismos subyacentes relevantes aún no se han elucidado por completo; aunque las condiciones para realizar ensayos clínicos aún no se consideran apropiadas, la evidencia experimental que respalda la eficacia del tratamiento con apocinina podría fomentar un mayor desarrollo.
Condiciones de salud que apocynina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que apocynina puede ayudar a apoyar.
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