ácido araquidónico

Ácido Araquidónico (AA): Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Nombres y Nomenclatura

El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso de cadena de 20 carbonos con cuatro dobles enlaces cis interrumpidos por metileno, el primero de los cuales — con respecto al extremo metilo (omega, ω o n) — se ubica entre el carbono 6 y el 7. Pertenece a los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) omega-6 (n-6), se designa como 20:4ω-6, y lleva la nomenclatura bioquímica de ácido all-cis-5,8,11,14-eicosatetraenoico. Debido a su longitud de 20 átomos de carbono, el AA y sus derivados se conocen como eicosanoides, ya que "eicos" en griego significa el número 20.

El término "ácido araquidónico" se refiere a un ácido graso omega-6 con fórmula química C₂₀H₃₂O₂, también denominado 20:4(n-6). Está estructuralmente relacionado con el ácido araquídico saturado que se encuentra en la manteca de cupuaçu (nombrado en honor a L. arachis, el cacahuate). El peso molecular es de aproximadamente 304.47 g/mol.

En todos los eucariotas, el AA se encuentra naturalmente incorporado en los fosfolípidos de la membrana celular, lo que le confiere fluidez y flexibilidad, tan necesarias para el funcionamiento de todas las células. Los fosfolípidos de membrana y citosólicos de las células y tejidos de mamíferos son ricos en AA, generalmente localizado en la posición sn-2 del esqueleto de glicerol. Las plaquetas, las células mononucleares, los neutrófilos, el hígado, el cerebro y el músculo tienen hasta un 25% de sus ácidos grasos fosfolipídicos en forma de AA.

Fuentes Naturales

El AA se encuentra únicamente en alimentos de origen animal, ya que las plantas no pueden sintetizar PUFA de cadena larga de 20 carbonos. Las principales fuentes alimentarias de AA son la carne, las aves, los huevos, el pescado y los productos lácteos. El AA está presente en la mayoría de los alimentos de origen animal; sin embargo, su contenido es moderado, generalmente por debajo de 200 mg por cada 100 g de alimento. Las plantas contienen poco o nada de AA.

El ácido araquidónico se obtiene de alimentos como las aves, los órganos animales y la carne, el pescado, los mariscos y los huevos, y se incorpora en los fosfolípidos del citosol celular, adyacente a la membrana del retículo endoplásmico, la cual está tachonada de las proteínas necesarias para la síntesis de fosfolípidos y su asignación a diversas membranas biológicas.

Biosíntesis Endógena

El ácido araquidónico se sintetiza a partir del ácido linoleico (LA) mediante un proceso que comienza con la conversión del LA en ácido gamma-linolénico (GLA), efectuada por la delta-6 desaturasa. El GLA se elonga posteriormente mediante la enzima elongasa para formar ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA, 20:3n-6), el cual es luego desaturado por la delta-5-desaturasa (D5D) para formar ácido araquidónico (AA, 20:4n-6). La enzima delta-5-desaturasa está codificada por el gen FADS1.

El ácido linoleico, con una Ingesta Dietética de Referencia (DRI) de 12–17 g/día, es el ácido graso poliinsaturado más consumido en la dieta occidental y se encuentra en prácticamente todos los alimentos de consumo habitual. La preocupación con respecto al ácido linoleico dietético — al ser el precursor metabólico del ácido araquidónico — es que su consumo podría enriquecer los tejidos con ácido araquidónico y contribuir a una sobreproducción crónica de eicosanoides bioactivos. Sin embargo, una revisión sistemática de ensayos clínicos en humanos encontró que modificar las ingestas actuales de ácido linoleico dietético no parece tener efecto sobre los niveles de ácido araquidónico en plasma/suero o eritrocitos en adultos que consumen dietas de tipo occidental.

Formas de Suplemento y Producción

Mortierella alpina es el organismo de producción más eficiente para el ácido araquidónico conocido actualmente. Dado que el AA se está desarrollando como ingrediente alimentario, y M. alpina no tiene antecedentes de uso para tales aplicaciones, se han realizado evaluaciones de seguridad. M. alpina es un hongo del suelo común al que los humanos están frecuentemente expuestos. El aceite de alto contenido en AA se ha producido comercialmente bajo la marca ARASCO® (Martek Biosciences).

Uno de los ingredientes disponibles comercialmente es producido por el hongo Mortierella alpina, con especificaciones que estipulan un mínimo de 40% de ácido araquidónico en el aceite. Múltiples notificaciones GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro) para aceites fúngicos ricos en AA han recibido cartas de "sin objeciones" por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

El hongo filamentoso Mortierella alpina 1S-4 es capaz de acumular una gran cantidad de triacilglicerol que contiene ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos. La producción de triacilglicerol por M. alpina 1S-4 puede alcanzar 20 g/L de caldo de cultivo, y el ácido araquidónico constituye entre el 30% y el 70% del total de ácidos grasos.

Como suplemento dietético, el AA se encuentra más comúnmente disponible en forma de cápsula o cápsula de gelatina blanda como un aceite enriquecido con AA, con algunos productos que ofrecen la forma de ácido libre. Las dosis suplementarias utilizadas en estudios humanos publicados han oscilado entre 1.0 y 1.5 g por día (ver sección de Dosificación más abajo).

2. Uso Tradicional e Histórico

El ácido araquidónico no fue históricamente reconocido como un compuesto distinto ni utilizado como preparación aislada en ningún sistema médico tradicional. Su aislamiento y caracterización bioquímica como un ácido graso poliinsaturado distinto de 20 carbonos ocurrió en el contexto de la ciencia bioquímica moderna. No fue hasta las décadas de 1930 y 1940 que los investigadores comenzaron a identificar y clasificar ácidos grasos individuales, gracias al trabajo pionero de bioquímicos como George y Mildred Burr.

Si bien el AA no se utilizó como aislado en la medicina herbal o popular tradicional, los alimentos de origen animal que lo proporcionan — carnes de órganos, huevos, pescado graso y carne roja — han tenido un lugar destacado en diversas tradiciones culinarias y terapéuticas de todo el mundo. En culturas antiguas y premodernas, las carnes de órganos como el hígado (una fuente de AA) eran valoradas por su vitalidad y fortaleza, y los huevos eran apreciados por su integridad nutricional. Sin embargo, estos usos se dieron sin conocimiento del AA como componente activo específico.

El estudio científico del AA como molécula biológicamente activa comenzó en serio a mediados del siglo XX con el descubrimiento de las prostaglandinas, por el cual Sune Bergström, Bengt Samuelsson y John Vane recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982. El aislamiento y la caracterización del AA como precursor central de las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos lo establecieron como un objetivo molecular esencial para la investigación farmacéutica y nutricional. La suplementación dietética con AA aislado como estrategia de salud surgió a finales del siglo XX, impulsada principalmente por el interés en la nutrición infantil y, posteriormente, en el rendimiento deportivo.

3. Componentes Clave, Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

La Cascada del Ácido Araquidónico

La vía del ácido araquidónico desempeña un papel clave en la biología cardiovascular, la carcinogénesis y muchas enfermedades inflamatorias, como el asma y la artritis. El AA esterificado en la superficie interna de la membrana celular es hidrolizado a su forma libre por la fosfolipasa A2 (PLA2), la cual a su vez es metabolizada adicionalmente por ciclooxigenasas (COX), lipoxigenasas (LOX) y enzimas del citocromo P450 (CYP) para producir un espectro de mediadores bioactivos que incluye prostanoides, leucotrienos (LT), ácidos epoxieicosatrienoicos (EET), ácido dihidroxieicosatetraenoico (diHETE), ácidos eicosatetraenoicos (ETE) y lipoxinas (LX).

Los eicosanoides derivados del ácido araquidónico pertenecen a una compleja familia de mediadores lipídicos que regulan una amplia variedad de respuestas fisiológicas y procesos patológicos. Son producidos por diversos tipos celulares a través de distintas vías enzimáticas y actúan sobre células diana mediante receptores específicos acoplados a proteínas G. Aunque originalmente se reconocían por su capacidad de generar respuestas biológicas como la homeostasis vascular, la protección de la mucosa gástrica y la agregación plaquetaria, actualmente se entiende que los eicosanoides regulan procesos inmunopatológicos que van desde respuestas inflamatorias hasta la remodelación tisular crónica, el cáncer, el asma, la artritis reumatoide y trastornos autoinmunes.

Liberación desde las Membranas

El ácido araquidónico es un PUFA que actúa como segundo mensajero. Tras la liberación del AA desde la posición estereoespecífica sn-2 de los fosfolípidos de membrana por la enzima fosfolipasa A2 citosólica (PLA2) — la cual se activa en respuesta a diversas señales de activación celular provenientes de eventos dependientes de receptores que requieren proteínas transductoras acopladas a proteínas G, tales como el receptor tipo toll 4 (TLR4), los receptores purinérgicos y la estimulación inflamatoria (por ejemplo, el factor de necrosis tumoral α, TNF-α) — el AA se transforma mediante beta-oxidación en eicosanoides y otros metabolitos, o se reincorpora a los fosfolípidos de membrana.

Tres Principales Vías Enzimáticas

La vía COX: El AA puede convertirse en compuestos biológicamente activos mediante su metabolismo por las ciclooxigenasas (COX). Los eicosanoides derivados de esta vía han surgido como reguladores clave de una amplia variedad de respuestas fisiológicas y procesos patológicos, y controlan procesos celulares importantes. La vía COX genera prostaglandinas (PGE₂, PGI₂, PGF₂α) y tromboxanos (TXA₂). La aspirina y los AINE ejercen sus efectos antiinflamatorios y antiplaquetarios principalmente inhibiendo esta vía.

La vía LOX: La síntesis de eicosanoides es catalizada principalmente por las ciclooxigenasas (COX), que participan en la producción de metabolitos proinflamatorios del AA, incluidas las prostaglandinas y los tromboxanos. Además, la síntesis de eicosanoides es catalizada por las lipoxigenasas (LOX), que generan tanto leucotrienos como derivados antiinflamatorios como las lipoxinas.

La vía CYP: La rama del citocromo P450 metaboliza el AA para producir ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) y ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE), los cuales tienen funciones en la regulación del tono vascular y la función renal.

Estructura de Membrana y Señalización Directa

La inflamación circundante activa la fosfolipasa A2, la cual escinde y libera ácido araquidónico de las membranas celulares. Los cuatro dobles enlaces cis son fundamentales para la susceptibilidad del AA a la oxidación, lo que da lugar a la generación de numerosos metabolitos bioactivos de importancia crítica para el sistema inmunológico, a saber, la inflamación en respuesta a patógenos, la resolución de la inflamación, la cicatrización de heridas y el equilibrio del ánimo y la energía.

El AA libre modula la función de canales iónicos y de varios receptores y enzimas, mediante estimulación así como inhibición.

Dualidad Proinflamatoria y Proresolutiva

Los metabolitos del AA poseen propiedades de doble filo, tanto proinflamatorias como antiinflamatorias y proresolutivas, y se ha propuesto que un desequilibrio entre estos metabolitos constituye un mecanismo central en diversos estados patológicos. El AA es un ácido graso esencial y un componente importante de las biomembranas. Se convierte en varios mediadores lipídicos, como la prostaglandina E₂ (PGE₂) y la lipoxina A₄ (LXA₄), siendo esta última un potente mediador de proresolución.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4a. Crecimiento del Músculo Esquelético, Fuerza y Rendimiento en el Ejercicio

La hipótesis subyacente a la suplementación con AA en contextos de ejercicio es que aumentar la disponibilidad endógena de AA podría mejorar la síntesis de prostaglandinas, influyendo así en la remodelación y recuperación muscular. El AA actúa como precursor metabólico de prostaglandinas como la PGE₂ y la PGF₂α, las cuales han sido implicadas en la regulación de las adaptaciones del músculo esquelético al entrenamiento de resistencia. Sobre esta base, se ha propuesto la suplementación con AA como una posible ayuda ergogénica en el entrenamiento de resistencia, bajo la hipótesis de que aumentar la disponibilidad endógena de AA mediante suplementación podría mejorar la síntesis de PG, influyendo así potencialmente en los procesos de remodelación y recuperación muscular.

Los eicosanoides producidos a partir del AA — las prostaglandinas PGF₂α, PGE₂ y PGI₂ — desempeñan funciones esenciales en el desarrollo y crecimiento del músculo esquelético al controlar la proliferación, diferenciación, migración, fusión y supervivencia de los mioblastos. Los eicosanoides producidos a partir del AA tienden a promover el crecimiento muscular durante y después de la actividad física en humanos sanos.

Estudios clínicos clave en humanos:

• Roberts et al. (2007) — Journal of the International Society of Sports Nutrition: De manera aleatorizada y doble ciego, 31 sujetos varones entrenados en resistencia (22.1 ± 5.0 años) ingirieron ya sea un placebo (1 g/día de aceite de maíz, n=16) o AA (1 g/día de AA, n=15) mientras participaban en un régimen estandarizado de entrenamiento de resistencia de 4 días/semana. La potencia pico relativa en Wingate fue significativamente mayor después de 50 días de suplementación, mientras que la citocina inflamatoria IL-6 fue significativamente menor después de 25 días de suplementación en el grupo de AA. Los niveles de PGE₂ tendieron a ser mayores en el grupo de AA. Sin embargo, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en composición corporal, fuerza, hormonas anabólicas y catabólicas, o marcadores de hipertrofia muscular. Los autores concluyeron que la suplementación con AA durante el entrenamiento de resistencia puede mejorar la capacidad anaeróbica y disminuir la respuesta inflamatoria al entrenamiento, pero no promovió ganancias estadísticamente mayores en fuerza, masa muscular, ni influyó en los marcadores de hipertrofia muscular.

• Morales et al. (2016) — PLOS ONE: Treinta hombres entrenados en fuerza (edad: 20.4 ± 2.1 años) fueron divididos aleatoriamente en grupos de AA o placebo. Ambos grupos se sometieron a un protocolo de entrenamiento no periodizado de 8 semanas, 3 días por semana; se evaluó el espesor del músculo cuádriceps, la composición corporal total (DEXA), la fuerza muscular y la potencia al inicio y después de la prueba. La masa corporal magra (2.9%, p<0.0005), la fuerza de la parte superior del cuerpo (8.7%, p<0.0001) y la potencia pico (12.7%, p<0.0001) aumentaron únicamente en el grupo de AA. Los resultados sugieren que las personas entrenadas en fuerza pueden obtener un efecto beneficioso en la masa corporal magra y la potencia muscular con la suplementación de AA; sin embargo, el estudio tuvo limitaciones inherentes, incluida la imposibilidad de determinar si la suplementación con AA aumentó los niveles de AA en los fosfolípidos de membrana en ninguno de los ensayos. Por lo tanto, aún queda por determinar si la suplementación con AA aumenta el contenido de AA en los fosfolípidos de membrana.

• Markworth et al. (2018) — Journal of Applied Physiology: Diecinueve hombres con ≥1 año de experiencia en entrenamiento de resistencia fueron aleatorizados para consumir ya sea 1.5 g diarios de AA o un placebo de aceite de maíz-soya de manera doble ciego durante 4 semanas. Cuatro semanas de suplementación diaria con ácido araquidónico en hombres entrenados no alteraron su respuesta aguda de síntesis proteica muscular ni la señalización anabólica al ejercicio de resistencia. Sin embargo, 48 h después del ejercicio, los hombres suplementados con ácido araquidónico mostraron mayor biogénesis ribosomal y una tendencia hacia un mayor cambio en el contenido de células satélite. La suplementación crónica con ácido araquidónico no parece regular la respuesta anabólica aguda al ejercicio de resistencia, pero podría potenciar la adaptación muscular en los días siguientes de recuperación.

• Cholewa et al. (2018) — PubMed (estudio del perfil lipídico muscular): Hombres entrenados en resistencia (≥1 año) recibieron suplementación dietética con 1.5 g/día de AA (n=9, 24 ± 1.5 años) o placebo (n=10, 26 ± 1.3 años) durante 4 semanas mientras continuaban con su régimen de entrenamiento habitual. En comparación con el placebo, la suplementación con AA redujo el número de plaquetas y monocitos circulantes, y disminuyó la expresión de ARNm de los marcadores de superficie de células inmunitarias elastasa de neutrófilos/CD66b e interleucina 1-beta en células mononucleares de sangre periférica. En el músculo, la suplementación con AA aumentó la expresión de ARNm de los factores reguladores miogénicos MyoD y miogenina, pero no tuvo efecto en una serie de marcadores de células inmunitarias o citocinas inflamatorias. Estos datos muestran que la suplementación dietética con AA puede modular de manera rápida y segura el perfil de ácidos grasos plasmático y muscular y promover la expresión génica miogénica en hombres entrenados en resistencia, sin riesgo de aumentar la inflamación sistémica basal o intramuscular.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Los estudios disponibles, aunque limitados, proporcionan observaciones mecanísticas preliminares que sugieren que la suplementación con AA puede asociarse con cambios en la fuerza muscular y el rendimiento anaeróbico, así como con la modulación de la respuesta inflamatoria aguda al ejercicio, sin afectar la inflamación crónica. Por el contrario, los hallazgos relacionados con la composición corporal y la hipertrofia muscular siguen siendo inconsistentes, y no se ha observado de manera constante un efecto significativo. A pesar de estas observaciones preliminares, el cuerpo de evidencia actual es insuficiente y heterogéneo, lo que impide recomendar su uso rutinario clínico o práctico.

4b. Nutrición Infantil: Neurodesarrollo y Crecimiento

El ácido araquidónico (AA, 20:4n-6) y el ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6n-3) son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA) presentes en la leche materna y que desempeñan funciones estructurales y fisiológicas importantes en el desarrollo temprano. El AA y el DHA son componentes universales y prominentes de la leche materna de humanos bien nutridos.

El ensayo DIAMOND (un gran estudio de respuesta a la dosis) utilizó 0.32%, 0.64% o 0.96% del total de ácidos grasos como DHA y 0.64% como AA, en comparación con una fórmula sin DHA ni AA. El ensayo comenzó en 2003 y se realizó en dos sitios en los Estados Unidos. La suplementación con DHA y AA mejoró significativamente la agudeza visual a los 12 meses de edad, confirmando estudios previos.

Las preocupaciones sobre proporcionar DHA sin AA en la fórmula infantil incluyen la posibilidad de resultados indeseables, como una disminución en las concentraciones de AA en el cerebro, así como posibles impactos negativos en el neurodesarrollo, el crecimiento y la inmunidad. La suplementación con AA y DHA no afectó de manera diferencial las respuestas inmunitarias, pero los niveles de AA en los glóbulos rojos y en la corteza prefrontal se redujeron cuando se proporcionó DHA sin AA.

En 2009, la EFSA concluyó que se ha establecido una relación de causa y efecto entre la ingesta de fórmula infantil y de continuación suplementada con DHA en cantidades de aproximadamente 0.3% del total de ácidos grasos y la función visual a los 12 meses en lactantes a término alimentados con fórmula durante ≤12 meses, incluidos aquellos que fueron inicialmente amamantados y luego alimentados con fórmula tras el destete. Las decisiones regulatorias sobre el AA como aditivo obligatorio en la fórmula infantil han sido más controvertidas. En 2016, la Comisión Europea adoptó legislación que estipula que, a partir de febrero de 2020, toda fórmula infantil y de continuación comercializada en la UE debe contener DHA en cantidades más altas (20–50 mg/100 kcal) sin ningún requisito de proporcionar también AA.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia sobre la suplementación combinada de AA y DHA en la fórmula infantil para apoyar los resultados visuales y de neurodesarrollo es moderadamente sólida y respaldada por múltiples ensayos controlados aleatorizados. El panorama regulatorio es complejo, con la UE exigiendo DHA pero no AA, y un debate científico en curso sobre las implicaciones de omitir el AA en fórmulas que contienen DHA.

4c. Función Cerebral y Salud Neurológica

El ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico, PUFA condicionalmente esenciales, constituyen juntos aproximadamente el 20% de los ácidos grasos en el cerebro de los mamíferos. Durante la neurotransmisión, la cascada cerebral del AA se inicia cuando el AA se libera de los fosfolípidos de la membrana sináptica mediante la activación de la PLA2 citosólica iniciada por neurorreceptores.

El glutamato estimula la producción de ácido araquidónico mediante la activación de los receptores NMDA, AMPA y metabotrópicos de glutamato, lo que provoca una elevación del Ca²⁺ intracelular, necesaria para la activación de la fosfolipasa A2 y la liberación de ácido araquidónico.

Enfermedad de Alzheimer (EA): La enfermedad de Alzheimer se asocia con neuroinflamación y excitotoxicidad, y el cerebro con Alzheimer post mortem demuestra una expresión elevada de cPLA2, sPLA2 y COX-2. En concordancia con estos hallazgos, la tomografía por emisión de positrones (PET) demostró un aumento de la incorporación cerebral de AA en pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con controles sanos de edad equivalente, particularmente en regiones neocorticales reportadas como portadoras de microglía activada y altos niveles de citocinas inflamatorias.

La corteza frontal en la EA mostró aumentos significativos en los niveles de proteína y ARNm de cPLA2-IVA, sPLA2-IIA secretora, ciclooxigenasa-1 y -2, prostaglandina (PG) sintasa-1 de membrana, y lipoxigenasa-12 y -15. Estos hallazgos sugieren una regulación al alza de la cascada del AA en el cerebro con EA, lo cual podría contribuir a la neuroinflamación. Se ha demostrado que la eliminación genética de cPLA2 mejora el rendimiento cognitivo en un modelo animal transgénico de EA. Además, se ha informado que fármacos que disminuyen la renovación y los metabolitos de la cascada del AA, como el litio y el valproato, tienen efectos beneficiosos en pacientes con demencia asociada al VIH. Sin embargo, se trata principalmente de hallazgos preclínicos y post mortem; faltan grandes ensayos clínicos de suplementación con AA en la EA.

Aunque muchos neurocientíficos han investigado el efecto del DHA sobre la aptitud cognitiva en personas mayores y pacientes con enfermedad de Alzheimer, la investigación sobre el efecto del AA en el aprendizaje y la memoria es limitada. Aunque se han publicado algunos estudios destacables, sus resultados no han sido concluyentes. Aún queda por determinar si es el AA en sí mismo o los mediadores lipídicos derivados del AA los responsables de los cambios cerebrales que subyacen a los cambios en la cognición.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia sobre el papel del AA en la salud cerebral es predominantemente mecanística y proviene de modelos animales y estudios de tejido post mortem. Los ensayos clínicos de intervención en humanos que prueban directamente la suplementación con AA sobre resultados cognitivos o neurológicos son escasos e insuficientes para extraer conclusiones firmes. La regulación al alza observada de la cascada del AA en el tejido cerebral con Alzheimer sugiere una relevancia patológica, pero la dirección de la causalidad y el posible beneficio o daño de la suplementación con AA en estas poblaciones siguen sin estar claros.

4d. Función Inmunológica

El AA es un ácido graso esencial n-6 que desempeña un papel importante en el crecimiento y desarrollo humano y animal. El AA presente en los fosfolípidos de membrana puede ser liberado por la fosfolipasa A2. Estas moléculas de ácido araquidónico libre se utilizan luego para producir eicosanoides a través de tres vías diferentes. Estudios previos han demostrado que los eicosanoides tienen una amplia gama de funciones fisiológicas. Aunque generalmente se consideran moléculas proinflamatorias, avances recientes han dilucidado que también tienen un efecto sobre la inmunidad innata al regular el desarrollo y la diferenciación de las células inmunitarias innatas y la función de la barrera epitelial intestinal.

Se realizó un estudio clave de suplementación dietética en humanos para determinar los efectos de la suplementación con AA sobre la respuesta inmunitaria humana y sobre la secreción de prostaglandina E₂ (PGE₂) y leucotrieno B4 (LTB4). Diez hombres sanos (20–38 años) participaron en el estudio y vivieron en la Suite Metabólica del Western Human Nutrition Research Center. Se les alimentó con una dieta basal que contenía 200 mg/día de AA durante los primeros 15 días del estudio. Se añadió AA adicional (1.5 g/día) a la dieta de seis hombres desde el día 16 hasta el 65, mientras que los cuatro sujetos restantes permanecieron con la dieta basal. Las dietas de los dos grupos se intercambiaron (cruzaron) desde el día 66 hasta el 115. El estudio encontró que la suplementación con AA mejoró la síntesis de eicosanoides sin suprimir las funciones inmunitarias en hombres jóvenes y sanos.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia en humanos se limita a estudios metabólicos controlados de pequeña escala. Los resultados sugieren que el AA suplementario no perjudica las respuestas inmunitarias en dosis de hasta 1.5 g/día, y puede mejorar la síntesis de eicosanoides. Sin embargo, las poblaciones de estudio son pequeñas y los hallazgos no pueden generalizarse ampliamente.

4e. Agregación Plaquetaria y Función Cardiovascular

La estimulación de la agregación plaquetaria por diversos agonistas conduce a la activación de fosfolipasas de membrana, con la consecuente liberación de ácido araquidónico y su ciclooxigenación para formar los endoperóxidos de prostaglandina PGG₂ y PGH₂. El AA liberado de los fosfolípidos, en presencia de la enzima ciclooxigenasa-1 (COX-1), incorpora oxígeno para formar el endoperóxido prostaglandina G2 (PGG₂). La PGG₂ se transforma luego rápidamente en prostaglandina H₂ (PGH₂), la cual a su vez se convierte en tromboxano A₂ — un potente inductor de la agregación plaquetaria.

La agregación plaquetaria inducida por AA ex vivo es un ensayo farmacológico establecido y ampliamente utilizado para monitorear la terapia con aspirina. La agregación inducida por ácido araquidónico es la prueba estándar ampliamente aceptada para controlar la resistencia a la aspirina.

El consumo excesivo de AA puede resultar en un aumento de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción por acción del tromboxano A₂, lo cual puede conducir a trombogénesis e infarto de miocardio. Sin embargo, en contraste, varios estudios clínicos también han informado que el uso de suplementos de AA no mostró efectos adversos significativos sobre la función renal o hepática, los lípidos séricos, la inmunidad o la agregación plaquetaria.

Una revisión de 2009 indicó que el consumo de 5–10% de la energía alimentaria proveniente de ácidos grasos omega-6, incluido el ácido araquidónico, puede reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en comparación con ingestas más bajas.

Evaluación de la solidez de la evidencia: El papel del AA en la fisiología plaquetaria está bien establecido a nivel mecanístico; sin embargo, la evidencia clínica no respalda claramente que la suplementación dietética con AA aislado, en las dosis comúnmente estudiadas (1–1.5 g/día), aumente significativamente el riesgo trombótico en adultos sanos. No existen ensayos de intervención a gran escala.

4f. Condiciones Psiquiátricas

Se han reportado efectos beneficiosos del inhibidor de la COX-2 celecoxib como terapia complementaria en la esquizofrenia en etapa temprana. Además, el tratamiento complementario con celecoxib atenuó la depresión refractaria y la depresión bipolar. La vía COX/prostaglandina E desempeña un papel importante en la plasticidad sináptica y podría estar implicada en la fisiopatología de los trastornos del espectro autista (TEA).

Los eicosanoides son derivados del ácido araquidónico que pertenecen a una familia de mediadores de señalización lipídica que participan en procesos tanto fisiológicos como patológicos en el cerebro. Su implicación en la respuesta inflamatoria prolongada se ha convertido en un foco de particular interés porque, en contraste con la inflamación aguda, los procesos inflamatorios crónicos dentro del sistema nervioso central (SNC) son cruciales para el desarrollo de patologías cerebrales, incluida la depresión.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La cascada del AA está mecánicamente implicada en los trastornos neuropsiquiátricos a través de su regulación de la neuroinflamación y la señalización por prostaglandinas. La evidencia clínica, sin embargo, se refiere a intervenciones dirigidas a la vía del AA (como los inhibidores de COX-2), no a la suplementación con AA en sí misma. No se identificaron ensayos clínicos en humanos que evaluaran específicamente la suplementación con AA para resultados psiquiátricos en la bibliografía revisada.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas al Ácido Araquidónico

• Sistema musculoesquelético: El AA y sus metabolitos prostaglandínicos regulan la actividad de las células satélite, la proliferación y diferenciación de mioblastos, la reparación muscular y la adaptación al ejercicio.
• Sistema inmunológico: Los eicosanoides derivados del AA regulan procesos inmunopatológicos que abarcan desde respuestas inflamatorias hasta la remodelación tisular crónica, el cáncer, el asma, la artritis reumatoide y trastornos autoinmunes.
• Sistema nervioso central: El AA y el DHA constituyen juntos aproximadamente el 20% de los ácidos grasos en el cerebro de los mamíferos, y el AA participa en la neurotransmisión, la plasticidad sináptica y la neuroinflamación.
• Sistema cardiovascular: El AA es el sustrato del tromboxano A₂ (proagregante) y de la prostaciclina PGI₂ (antiagregante), y sus metabolitos en cascada son reguladores críticos del tono vascular y la función plaquetaria.
• Sistema gastrointestinal: Las prostaglandinas derivadas del AA contribuyen a la protección de la mucosa gástrica y a la integridad de la barrera epitelial intestinal.
• Sistema reproductivo: Las prostaglandinas derivadas del AA tienen funciones bien establecidas en la contracción uterina, la ovulación y el parto.
• Desarrollo neonatal y pediátrico: El AA es un componente estructural del tejido cerebral y retiniano en desarrollo, y está presente de manera constante en la leche materna humana.

6. Formas de Dosificación y Dosis Estudiadas

El ácido araquidónico está disponible como suplemento dietético en las siguientes formas:

• Cápsulas de gelatina blanda que contienen aceite fúngico enriquecido con AA (típicamente de Mortierella alpina)
• Aceites combinados que contienen AA para la fortificación de alimentos o fórmulas infantiles
• Suplementos en polvo (menos comunes, típicamente combinados con otros ingredientes de rendimiento)

Las siguientes dosis se han utilizado en estudios clínicos publicados en humanos:

• 1.5 g/día de AA adicional durante 50 días en un estudio metabólico controlado de tipo cruzado en hombres adultos sanos (además de una dieta basal que contenía 200 mg/día).
• 1.5 g/día de AA en forma de triglicérido que contiene 50% de AA en un estudio de diseño cruzado controlado de 130 días.
• 1 g/día de AA durante hasta 50 días en hombres entrenados en resistencia.
• 1.5 g/día de AA durante 4 semanas en hombres con ≥1 año de experiencia en entrenamiento de resistencia.
• 1.5 g/día de AA durante 4 semanas en hombres entrenados en resistencia.

Una revisión de 2019 de estudios clínicos que investigaron los posibles efectos en la salud de la suplementación con ácido araquidónico de hasta 1,500 mg por día en la salud humana no encontró beneficios claros. No se observaron efectos adversos en adultos que usaron dosis diarias altas (1,500 mg) de ácido araquidónico sobre varios biomarcadores de química sanguínea, función inmunitaria e inflamación.

En el contexto de las fórmulas infantiles, las dosis se expresan como porcentaje del total de ácidos grasos. Las dosis estudiadas incluyen 0.64% del total de ácidos grasos como AA junto con dosis variables de DHA (0.32%, 0.64% o 0.96% del total de ácidos grasos como DHA).

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones con Fármacos

Seguridad General en Adultos

Una revisión de 2019 de estudios clínicos encontró que no hubo efectos adversos en adultos que usaron dosis diarias altas (1,500 mg) de ácido araquidónico sobre varios biomarcadores de química sanguínea, función inmunitaria e inflamación. Varios estudios clínicos han informado que el uso de suplementos de AA no mostró efectos adversos significativos sobre la función renal o hepática, los lípidos séricos, la inmunidad o la agregación plaquetaria.

Seguridad de la Fuente de Producción

Las cepas de producción de Mortierella alpina utilizadas para fabricar el AA no son patógenas y no forman esporas potencialmente alergénicas bajo las condiciones de producción. No existen reportes confiables en la bibliografía que vinculen a la especie con enfermedades o respuestas alergénicas. No se observó producción de micotoxinas, lo cual concuerda con la ausencia de reportes en la bibliografía que describan tales productos.

Las evaluaciones de seguridad del aceite enriquecido con AA de Mortierella alpina han incluido ensayos de mutación génica en bacterias y células de mamíferos in vitro, ensayos de aberración cromosómica tanto in vitro como in vivo, y estudios de toxicidad oral aguda y subaguda (4 semanas) en ratas. No se produjeron micotoxinas conocidas por las cepas de producción bajo las condiciones evaluadas.

Consideraciones Plaquetarias y Cardiovasculares

El consumo excesivo de AA puede teóricamente resultar en un aumento de la agregación plaquetaria y la vasoconstricción por acción del tromboxano A₂, lo cual puede conducir a trombogénesis e infarto de miocardio. Sin embargo, los ensayos clínicos en humanos con dosis suplementarias de 1–1.5 g/día no han demostrado este efecto de manera consistente. La preocupación teórica es, no obstante, relevante para personas con enfermedad cardiovascular preexistente o aquellas con riesgo trombótico elevado.

Interacción con AINE y Aspirina

La aspirina se utiliza ampliamente por sus efectos antiplaquetarios en pacientes con síndromes coronarios agudos. Los beneficios clínicos de la aspirina en el SCA se deben en parte a su capacidad para inhibir el tromboxano A₂ — conocido por causar agregación plaquetaria — mediante la acetilación irreversible de la enzima COX-1. Debido a que la cascada del AA es el objetivo bioquímico directo de los AINE y la aspirina (mediante la inhibición de la COX), las dosis suplementarias altas de AA podrían teóricamente contrarrestar o reducir la eficacia de estos fármacos al aumentar la disponibilidad de sustrato para las enzimas COX.

El AA puede convertirse en compuestos biológicamente activos mediante su metabolismo por las ciclooxigenasas (COX), y los AINE funcionan bloqueando esta conversión. El AA suplementario tomado de manera concurrente con aspirina, ibuprofeno, naproxeno, celecoxib u otros inhibidores de la COX podría representar una interacción farmacodinámica, aunque la magnitud clínica de esta interacción no ha sido estudiada directamente en ensayos en humanos.

Consideraciones sobre la Proporción Omega-3 a Omega-6

La preocupación con respecto al ácido linoleico dietético — al ser el precursor metabólico del ácido araquidónico — es que su consumo podría enriquecer los tejidos con ácido araquidónico y contribuir a una sobreproducción crónica de eicosanoides bioactivos. La suplementación con AA aumenta la proporción de ácidos grasos omega-6 a omega-3; los ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA) compiten con el AA por las mismas vías enzimáticas, y un mayor estatus de EPA se asocia con una menor generación de eicosanoides proinflamatorios derivados del AA. La dirección y magnitud de esta interacción en humanos que consumen dietas occidentales típicas y toman AA suplementario no están completamente caracterizadas.

Consideraciones Psiquiátricas y Neuroinflamatorias

Dada la evidencia de que la cascada del AA se regula al alza en la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones neuroinflamatorias, algunas observaciones respaldan la noción de que la inhibición selectiva de las vías neuroinflamatorias y de la cascada del AA podría aliviar el deterioro cognitivo. La implicación para la suplementación con AA en dichas poblaciones no está clara, y la evidencia es insuficiente para extraer conclusiones sobre beneficio o daño.

Referencias

• Tallima H, El Ridi R. Arachidonic acid: Physiological roles and potential health benefits – A review. Journal of Advanced Research. 2018. PMC6052655
• Wang B, et al. Metabolism pathways of arachidonic acids: mechanisms and potential therapeutic targets. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2021. PMC7910446
• Kaur G, et al. Eicosanoids Derived From Arachidonic Acid and Their Family Prostaglandins and Cyclooxygenase in Psychiatric Disorders. Front Psychiatry. 2016. PMC4759316
• Łukasiewicz S, et al. The Emerging Role of the Double-Edged Impact of Arachidonic Acid-Derived Eicosanoids in the Neuroinflammatory Background of Depression. Int J Mol Sci. 2021. PMC8033972
• Cholewa JM, et al. Arachidonic acid supplementation modulates blood and skeletal muscle lipid profile with no effect on basal inflammation in resistance exercise trained men. J Int Soc Sports Nutr. 2018. PMID 29413364
• Markworth JF, et al. Effect of dietary arachidonic acid supplementation on acute muscle adaptive responses to resistance exercise in trained men: a randomized controlled trial. J Appl Physiol. 2018. PMID 29389245
• Morales Domínguez JF, et al. Effects of Arachidonic Acid Supplementation on Acute Anabolic Signaling and Chronic Functional Performance and Body Composition Adaptations. PLoS ONE. 2016. PMC4868363
• Roberts MD, et al. Effects of arachidonic acid supplementation on training adaptations in resistance-trained males. J Int Soc Sports Nutr. 2007. PMC2217562
• Candow DG, et al. Is Arachidonic Acid Supplementation a Valuable Support in the Context of Resistance Training? A Narrative Review. Nutraceuticals. 2026.
• Kelley DS, et al. Arachidonic acid supplementation enhances synthesis of eicosanoids without suppressing immune functions in young healthy men. Lipids. 1998. PMID 9507233
• Nelson GJ, et al. A human dietary arachidonic acid supplementation study conducted in a metabolic research unit: rationale and design. Lipids. 1997. PMID 9113630
• Hadley KB, et al. Docosahexaenoic Acid and Arachidonic Acid Nutrition in Early Development. Ann Nutr Metab. 2016. PMC5207030
• Andersen CJ, et al. Impact of Arachidonic and Docosahexaenoic Acid Supplementation on Neural and Immune Development in the Young Pig. Nutrients. 2020. PMC7658628
• Koletzko B, et al. Should formula for infants provide arachidonic acid along with DHA? A position paper of the European Academy of Paediatrics and the Child Health Foundation. Am J Clin Nutr. 2020.
• EFSA Panel on Dietetic Products. DHA and ARA and development of brain and eyes. EFSA Journal. 2008; 794:1–12.
• Rapoport SI. Arachidonic Acid and the Brain. J Nutr. 2008. PMC3415870
• Rao JS, et al. Altered neuroinflammatory, arachidonic acid cascade and synaptic markers in postmortem Alzheimer's disease brain. Transl Psychiatry. 2011. PMC3309508
• Saidemberg DM, et al. Docosahexaenoic and Arachidonic Acids as Neuroprotective Nutrients throughout the Life Cycle. Nutrients. 2021. PMC8003191
• Rett BS, Whelan J. Increasing dietary linoleic acid does not increase tissue arachidonic acid content in adults consuming Western-type diets: a systematic review. Nutr Metab (Lond). 2011. PMC3132704
• Kawashima H. Intake of arachidonic acid-containing lipids in adult humans: dietary surveys and clinical trials. Lipids Health Dis. 2019.
• ScienceDirect Topics: Arachidonic Acid — Overview
• Sakuradani E, et al. Arachidonic acid production by the oleaginous fungus Mortierella alpina 1S-4: A review. J Adv Res. 2018. PMC6052653
• Streekstra H. On the safety of Mortierella alpina for the production of food ingredients, such as arachidonic acid. J Biotechnol. 1997.
• FDA GRAS Notice 958: Fungal oil (≥40% arachidonic acid) from Mortierella alpina. U.S. Food and Drug Administration.
• Tallima H, El Ridi R. Clarification of Arachidonic Acid Metabolic Pathway Intricacies. ACS Omega. 2021.
• Harizi H, Corcuff JB, Gualde N. Arachidonic-acid-derived eicosanoids: roles in biology and immunopathology. Trends Mol Med. 2008. PMID 18774339
• Kim JH, et al. Effect of chronic administration of arachidonic acid on the performance of learning and memory in aged rats. Lipids Health Dis. 2019. PMC6436162
• Tateishi N, et al. Dietary supplementation with arachidonic acid increases arachidonic acid content in paw, but does not affect arthritis severity. Lipids Health Dis. 2015. PMC4417218
• Tateishi N, et al. Dietary supplementation of arachidonic acid increases arachidonic acid and lipoxin A4 contents in colon, but does not affect severity of murine colitis. Lipids Health Dis. 2014. PMC3928921