IngredientesEl alfa-cetoisocaproato de arginina (AAKG) es un compuesto formado por la combinación del aminoácido L-arginina con el alfa-cetoisocaproato (KIC), un metabolito del aminoácido de cadena ramificada leucina. Es distinto del suplemento más comúnmente discutido alfa-cetoglutarato de arginina, que combina L-arginina con un coácido diferente (alfa-cetoglutarato, un intermediario del ciclo de Krebs); ambos compuestos se abrevian frecuentemente como "AAKG" en la literatura, y debe tenerse cuidado de distinguirlos por sus nombres completos.
El número de registro CAS es 72087-40-2, y entre los sinónimos reconocidos se incluyen L-arginina mono(4-metil-2-oxovalerato), L-arginina KIC, ácido 2-amino-5-(diaminometilidenamino)pentanoico 4-metil-2-oxopentanoico, y KIC-arginina. Su fórmula molecular es C₁₂H₂₄N₄O₅ y su peso molecular es de aproximadamente 304.34 g/mol.
La notación SMILES del compuesto es CC(C)CC(=O)C(O)=O combinada con L-arginina, con el InChIKey MOZIGXHKOXEDLJ-WCCKRBBISA-N. Las sales de ornitina y arginina de los análogos alfa-ceto de los aminoácidos esenciales de cadena ramificada no persisten en agua porque se disocian completamente, presumiblemente en el catión del aminoácido y el anión del ácido ceto. Esto significa que en solución acuosa o en los fluidos corporales, el compuesto se separa en L-arginina libre y alfa-cetoisocaproato libre.
El ácido alfa-cetoisocaproico (α-KIC), también conocido como ácido 4-metil-2-oxovalérico, y su base conjugada alfa-cetoisocaproato, son intermediarios metabólicos en la vía metabólica de la L-leucina. La leucina es un aminoácido esencial, y su degradación es crítica para muchas funciones biológicas. El α-KIC se produce en uno de los primeros pasos de la vía mediante la aminotransferasa de aminoácidos de cadena ramificada, transfiriendo la amina de la L-leucina al alfa-cetoglutarato y reemplazando esa amina con una cetona.
El alfa-cetoisocaproato de arginina se comercializa como ingrediente para suplementos dietéticos, típicamente en forma de material cristalino o en polvo de color blanco a blanquecino. Una forma comercial común es el L-Arginina Alfa Cetoisocaproato (KIC) de Calcio 1:1, un compuesto especializado que une químicamente la L-arginina con el alfa-cetoisocaproato (el análogo ceto del aminoácido de cadena ramificada L-leucina), con la formulación en proporción 1:1 estabilizada con calcio, lo que la convierte en un ingrediente funcional para las industrias de alimentos y suplementos alimenticios. El compuesto también se encuentra como sal de ácido libre y como derivado de clorhidrato en diversas formulaciones comerciales.
Se incorpora frecuentemente en polvos y cápsulas para pre-entrenamiento, a menudo junto con glicina y L-arginina libre para crear la formulación de triple componente conocida como GAKIC (glicina-arginina-alfa-cetoisocaproato). En el GAKIC, 3.2 g de KIC se combinan con 6.0 g de glicina y 2.0 g de L-arginina. El alfa-cetoisocaproato de arginina también está disponible como ingrediente independiente para su uso en mezclas personalizadas de suplementos.
El alfa-cetoisocaproato de arginina es una sal sintética sin historial de uso en la medicina herbal o botánica tradicional. Fue desarrollado como un compuesto de investigación farmacéutica y nutricional deliberado en las décadas de 1970 y 1980.
Los compuestos novedosos formados por los primeros trabajos de síntesis incluyen alfa-cetoisocaproato de arginina, alfa-cetoisovalerato de arginina, alfa-ceto-beta-metilvalerato de arginina, alfa-cetoisocaproato de ornitina, alfa-cetoisovalerato de ornitina, y alfa-ceto-beta-metilvalerato de ornitina. Las primeras solicitudes de patente estadounidenses de finales de la década de 1970 y principios de la de 1980 documentan su síntesis y las aplicaciones propuestas iniciales en el manejo de trastornos hepáticos y renales. Las sales de L-aminoácidos básicos, como la L-arginina y la L-ornitina, y los análogos alfa-ceto de los aminoácidos esenciales de cadena ramificada, incluyendo el alfa-cetoisocaproato, el alfa-cetoisovalerato y el alfa-ceto-beta-metilvalerato, se divulgaron en las Patentes de EE. UU. N.º 4,228,099, 4,296,127 y 4,320,146 para su uso en el tratamiento de trastornos hepáticos caracterizados por hiperamonemia y encefalopatía portosistémica, y para el tratamiento de la insuficiencia renal.
Los cetoanálogos de tres aminoácidos de cadena ramificada — leucina, isoleucina y valina — fueron los constituyentes principales de las mezclas de ácidos ceto-aminoácidos sometidas a ensayos clínicos en los Estados Unidos, Canadá y Francia como suplementos dietéticos para pacientes con insuficiencia renal crónica. También se han estudiado como agentes de posible valor terapéutico en la encefalopatía portosistémica, la hiperamonemia congénita, el desgaste posoperatorio de nitrógeno, la distrofia muscular y la enfermedad de McArdle, así como aditivos alimentarios para animales de granja.
El AAKG ganó popularidad en la industria de la nutrición deportiva a finales de la década de 1990 y principios de la década de 2000 como suplemento para mejorar el rendimiento, apareciendo con frecuencia en fórmulas de pre-entrenamiento. Su transición de la investigación clínica a los suplementos deportivos de consumo reflejó un creciente interés en los roles de sus componentes individuales en el metabolismo energético y la fisiología muscular.
Debido a que el alfa-cetoisocaproato de arginina se disocia en medios acuosos, sus efectos biológicos son atribuibles a las acciones de sus dos componentes liberados: L-arginina y alfa-cetoisocaproato (KIC). Cada uno tiene funciones bioquímicas establecidas de forma independiente.
La arginina es un precursor del óxido nítrico, que puede favorecer la vasodilatación y el flujo sanguíneo. Más específicamente, las concentraciones fisiológicas de L-arginina en individuos sanos son teóricamente suficientes para saturar la óxido nítrico sintasa endotelial (NOS), que opera a aproximadamente 3 μmol/L. Por lo tanto, la L-arginina suplementaria no debería promover un aumento de la actividad enzimática y no debería producirse más producción de NO. Sin embargo, existe evidencia que describe efectos biológicos mediados por NO asociados con la suplementación de L-arginina a pesar de que la NOS está teóricamente saturada — un fenómeno conocido como la "paradoja de la L-arginina".
La arginina se convierte en el cuerpo en óxido nítrico, el cual hace que los vasos sanguíneos se dilaten para mejorar el flujo sanguíneo. La arginina también estimula la liberación de hormona de crecimiento, insulina y otras sustancias en el cuerpo.
La leucina aumenta la síntesis de proteínas a través de la activación de la vía de señalización del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) en el músculo esquelético, el tejido adiposo y las células placentarias. Promueve el metabolismo energético — incluyendo la captación de glucosa, la biogénesis mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos — para proporcionar energía para la síntesis de proteínas, mientras inhibe la degradación de proteínas. Aproximadamente el 80% de la leucina se utiliza normalmente para la síntesis de proteínas, mientras que el resto se convierte en alfa-cetoisocaproato (α-KIC) y beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) en el músculo esquelético.
El KIC administrado por vía oral en humanos se aminora covalentemente para formar leucina en el lecho esplácnico. Además, el KIC puede desviarse hacia HMB mediante la KIC dioxigenasa citosólica in situ en los tejidos musculares. Esto significa que el KIC puede servir como precursor de otros dos compuestos bioactivos — la leucina misma y el HMB — añadiendo complejidad a su perfil metabólico.
El análogo ceto de la leucina, el alfa-cetoisocaproato (KIC), se forma intracelularmente a partir de la leucina y se libera, en parte, hacia la circulación sistémica. Por lo tanto, el KIC actúa tanto como catabolito endógeno de la leucina como precursor exógeno suplementable de la leucina y el HMB.
La mejora de la recuperación muscular después de un traumatismo no se produce simplemente administrando leucina oral o intravenosa por sí sola, sino que responde al aumento de la concentración en estado estacionario del ácido alfa-cetoisocaproico. Este cetoácido anabólico se ha descrito como un factor importante en la reducción del catabolismo proteico, la estimulación de la síntesis muscular y el ahorro de la oxidación de glucosa, además de estimular la liberación de insulina.
Con respecto a la secreción de insulina, la investigación ha aclarado que aún no está claro cómo se metabolizan el alfa-cetoisocaproato y la leucina para estimular la secreción de insulina. La BCATm mitocondrial (aminotransferasa de aminoácidos de cadena ramificada) cataliza la transaminación reversible de leucina y alfa-cetoglutarato a KIC y glutamato, el primer paso del catabolismo de la leucina. La investigación con ratones con knockout de BCATm reveló que la interrupción de BCATm eliminó la secreción de insulina inducida por KIC, D,L-α-ceto-β-metilvalerato y α-cetocaproato, sin alterar la estimulación por glucosa, leucina o alfa-cetoglutarato.
En el aspecto anticatabólico, trabajos preclínicos recientes han identificado que el KIC suprimió la expresión del ARNm de la miostatina, un regulador clave de la atrofia muscular, con mayor eficacia que la L-leucina (−26.37 ± 4.11%, p < 0.01). El KIC mejoró el recambio proteico en miotubos C2C12 y mantuvo el 50% de viabilidad celular a altas concentraciones (KIC: 4.68 mM frente a HMB: 3.11 mM). Tras el tratamiento con medio condicionado, el KIC suprimió la expresión de MuRF1 y MAFbx de manera dependiente de la miostatina, reduciendo así su poliubiquitinación.
El mecanismo molecular subyacente a estos hallazgos involucra al eje Akt–FoxO3a: el KIC atenúa la atrofia muscular inducida por caquexia cancerosa induciendo la exportación nuclear de FoxO3a, y este fenómeno está regulado de manera dependiente de Akt. Los resultados revelan un eje Akt–FoxO3a–miostatina que subyace a la atrofia muscular, lo que sugiere que el KIC, a través de la vía Akt–FoxO3a, es un potencial agente terapéutico para mitigar la atrofia muscular.
Sin embargo, el KIC también exhibe una relación metabólicamente compleja y potencialmente de doble filo con la señalización de la insulina. En estudios con células de músculo esquelético, el ácido alfa-cetoisocaproico (KIC) estimuló la señalización de mTORC1 pero suprimió el transporte de glucosa estimulado por insulina (−34%, P < 0.05) de manera dependiente de mTORC1. Además, los estudios metabolómicos han vinculado niveles elevados en sangre de metabolitos de BCAA con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 (DT2), y las concentraciones elevadas del metabolito de leucina KIC se asocian con resistencia a la insulina y DT2 en humanos y animales. Estos hallazgos se refieren a concentraciones elevadas, posiblemente patológicas, y son relevantes para comprender el perfil de seguridad del compuesto.
La sal de glicina y L-arginina del ácido alfa-cetoisocaproico (GAKIC) se ha descrito como una ayuda ergogénica para la fisiología muscular y el rendimiento que llena el vacío entre los beneficios energéticos anaeróbicos de corta duración de la creatina y los beneficios aeróbicos a largo plazo que proporciona la tecnología de carbohidratos/rehidratación dependiente de sodio. El uso dinámico de alta intensidad del músculo esquelético conduce rápidamente a la fatiga y a reducciones en la fuerza y el trabajo muscular, especialmente cuando se inicia durante la fase anaeróbica. El mecanismo propuesto involucra al componente de glicina suministrando sustrato para la síntesis de creatina y porfirina, la L-arginina suministrando sustrato para la síntesis de óxido nítrico, y el KIC contribuyendo a través de la vía leucina/HMB para reducir el catabolismo.
Se sabe que los cetoácidos de cadena ramificada, y el alfa-cetoisocaproato en particular, exhiben un efecto de ahorro de nitrógeno o proteínas en pacientes con insuficiencia renal crónica. Es decir, los cetoácidos de cadena ramificada reducen la pérdida de nitrógeno urinario. Estos cetoácidos se han utilizado para mejorar el balance de nitrógeno en pacientes que sufren de una serie de diferentes condiciones de desgaste de nitrógeno. También se sabe que los análogos de cetoácidos son sustitutos nutricionales adecuados para varios de los aminoácidos esenciales. La sustitución de análogos ceto por aminoácidos esenciales permite una reducción en la ingesta de nitrógeno en pacientes urémicos.
El mecanismo subyacente a este efecto de ahorro de nitrógeno se describió mecánicamente en la literatura de patentes tempranas: las sales se disocian en los fluidos corporales para formar los cetoácidos de cadena ramificada más arginina y/o ornitina. Los cetoácidos de cadena ramificada luego reabastecen las reservas corporales de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, valina e isoleucina) a expensas de compuestos nitrogenados labiles, promueven la síntesis de proteínas e inhiben la captación cerebral excesiva de aminoácidos aromáticos, que se observa en pacientes con enfermedad hepática.
La suplementación basada en arginina ha producido resultados mixtos, con algunos estudios que reportan beneficios ergogénicos en la potencia anaeróbica, la fuerza muscular y la resistencia muscular, mientras que otros no han encontrado ningún efecto sobre estas mismas variables de rendimiento. Los siguientes ensayos individuales describen la evidencia principal en humanos específicamente para el alfa-cetoisocaproato de arginina y la formulación GAKIC, estrechamente relacionada.
Nota: Este ensayo clave utilizó alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG), no alfa-cetoisocaproato. Se incluye aquí porque es el estudio más frecuentemente citado sobre seguridad y rendimiento a largo plazo de AAKG en humanos, y establece un punto de referencia para la clase más amplia de sales de arginina.
Los sujetos participaron en dos estudios que emplearon un diseño aleatorizado, doble ciego y controlado. En el estudio 1, 10 hombres sanos (30–50 años) ayunaron durante 8 horas y luego ingirieron 4 g de AAKG de liberación prolongada o no prolongada; se tomaron muestras de sangre durante 8 horas después de la ingesta para evaluar el perfil farmacocinético de la L-arginina. En el estudio 2, que fue controlado con placebo, 35 hombres adultos entrenados en resistencia (30–50 años) fueron asignados aleatoriamente a ingerir 4 g de AAKG tres veces al día (12 g diarios) o placebo. Los participantes realizaron 4 días de entrenamiento de resistencia periodizado por semana durante 8 semanas. Se observaron diferencias significativas en el grupo de AAKG (p < 0.05) para el press de banca de una repetición máxima (1RM), la potencia máxima de Wingate, la glucosa en sangre y la arginina plasmática. No se observaron diferencias significativas entre grupos en composición corporal, agua corporal total, resistencia muscular isocinética del cuádriceps ni capacidad aeróbica. La suplementación con AAKG pareció ser segura y bien tolerada, y tuvo una influencia positiva en el rendimiento del press de banca de 1RM y la potencia máxima de Wingate. El AAKG no influyó en la composición corporal ni en la capacidad aeróbica.
Limitación: Este estudio utilizó alfa-cetoglutarato de arginina, no alfa-cetoisocaproato de arginina. El coácido difiere entre ambos compuestos. El estudio también carecía de un brazo de control solo con ejercicio de resistencia, lo que dificulta aislar la contribución del suplemento de las adaptaciones al entrenamiento.
Ocho hombres sanos entrenados en resistencia y ocho no entrenados ingirieron ya sea 3,000 mg de AAKG o un placebo 45 minutos antes de un protocolo de ejercicio de resistencia en un diseño cruzado aleatorizado y doble ciego. Los resultados indicaron que la suplementación aguda con AAKG no proporciona ningún beneficio ergogénico en el 1RM ni en el volumen de carga total medido mediante el press de banca estándar con barra y la prensa de piernas, independientemente del estado de entrenamiento.
Este estudio buscó determinar los efectos de la suplementación con AAKG sobre la hemodinámica y el flujo sanguíneo de la arteria braquial, así como los niveles circulantes de L-arginina, metabolitos de óxido nítrico (NOx), dimetilarginina asimétrica (ADMA) y la relación L-arginina:ADMA después del ejercicio de resistencia. Veinticuatro hombres físicamente activos se sometieron a 7 días de suplementación con AAKG con 12 g/día de un producto comercial de AAKG o placebo. Antes y después de la suplementación, se realizó una sesión de ejercicio de resistencia que involucraba 3 series de 15 repeticiones con el 70–75% de una repetición máxima. El producto de AAKG aumentó los niveles plasmáticos de L-arginina; sin embargo, los efectos observados en la hemodinámica, el flujo sanguíneo de la arteria braquial y el NOx solo pudieron atribuirse al ejercicio de resistencia, no a la suplementación con AAKG.
El propósito de un estudio fue determinar si la suplementación aguda con alfa-cetoglutarato de arginina (AAKG) afectaría la resistencia muscular local del brazo y la cintura escapular o la respuesta de la presión arterial al ejercicio anaeróbico. Doce hombres entrenados de edad universitaria (22.6 ± 3.8 años) realizaron 2 ensayos de ejercicio separados por al menos 1 semana. A las 4 horas antes y 30 minutos antes del ejercicio, se administró una porción de AAKG (3,700 mg de alfa-cetoglutarato de arginina por porción) o placebo. La suplementación con AAKG no mejoró la resistencia muscular ni afectó significativamente la respuesta de la presión arterial al trabajo anaeróbico.
Varios ensayos en humanos han examinado específicamente la formulación de tres componentes GAKIC, que incorpora directamente la forma de alfa-cetoisocaproato de la sal.
La dinamometría isocinética y la cicloergometría han demostrado beneficios en el rendimiento del GAKIC en el entrenamiento de alta intensidad. En el estudio de ciclismo de Buford & Koch de 2004, el propósito fue determinar el efecto de la suplementación con GAKIC en repeticiones de rendimiento de ciclismo anaeróbico. Diez hombres completaron un protocolo de ejercicio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de dos sesiones separadas por 7 días. Los sujetos consumieron ya sea 11.2 g de GAKIC o placebo durante un periodo de 45 minutos entre una extracción de sangre en reposo y el ejercicio. Se evaluaron la potencia media, la potencia pico y los valores de fatiga a partir de cinco sprints supramaximales de 10 segundos en cicloergómetro, separados por intervalos de descanso de 1 minuto. Los análisis post-hoc revelaron una mayor retención de la potencia media entre los sprints 1 y 2 después del GAKIC (−1 ± 9 W) frente al tratamiento con placebo (−47 ± 18 W). Ninguna otra variable de rendimiento difirió entre el placebo y el GAKIC.
Se había demostrado previamente que la suplementación oral con GAKIC mejoraba el rendimiento en el ejercicio exhaustivo de alta intensidad. Sin embargo, no había estudios controlados que involucraran la suplementación con GAKIC en sujetos bien entrenados. Para abordar esto, 10 ciclistas varones bien entrenados completaron 2 pruebas de sprint supramaximal, cada una involucrando 10 sprints de 10 segundos separados por intervalos de descanso de 50 segundos en un cicloergómetro con freno eléctrico. Los sujetos ingirieron 11.2 g de GAKIC o placebo durante un período de 45 minutos antes de las 2 pruebas experimentales, de manera aleatorizada y doble ciego. La potencia máxima disminuyó del 1er sprint al 10º sprint y no difirió entre condiciones (p = .88). Esta falla en replicar sugiere que los efectos ergogénicos observados previamente pueden ser específicos de individuos menos entrenados o de modalidades de ejercicio particulares.
Yarrow et al. exploraron la eficacia de la suplementación de monoterapia a corto plazo con alfa-cetoisocaproato (KIC) administrado oralmente inmediatamente antes de mediciones de rendimiento de ejercicio de una sola sesión de intensidad moderada y alta. En este estudio, hombres entrenados en resistencia completaron un ensayo con ya sea 1.5 o 9.0 g de KIC o un placebo isocalórico de control. Los otros componentes del GAKIC — glicina y L-arginina — no se incluyeron. Los resultados demostraron que la ingesta de una dosis baja (1.5 g) o alta (9.0 g) de monoterapia con KIC antes del ejercicio no altera el rendimiento del ejercicio de intensidad moderada o alta. Estos resultados podrían sugerir que los efectos ergogénicos reportados previamente para el GAKIC se deben a la inclusión de glicina y/o L-arginina en la formulación del GAKIC.
Tomados como grupo, la interpretación neta general de los estudios de suplementación con GAKIC es que el rendimiento muscular se mejora durante el marco temporal del déficit de energía anaeróbica generado por diferentes modalidades de ejercicio y pruebas de alta intensidad, y que esta mejora puede ser aprovechada tanto por atletas recreativos como competitivos de ambos géneros. Se justifican estudios adicionales para ampliar las comparaciones entre estas modalidades. Sin embargo, la evidencia es mixta; varios ensayos bien controlados — especialmente en atletas entrenados y con dosificación aguda de alfa-cetoglutarato de arginina — no han encontrado ningún beneficio, y la contribución específica de la fracción alfa-cetoisocaproato frente a los componentes de arginina o glicina no se ha aislado en la mayoría de los ensayos positivos.
Se sabe que los cetoácidos de cadena ramificada, y el alfa-cetoisocaproato en particular, exhiben un efecto de ahorro de nitrógeno o proteínas en pacientes con insuficiencia renal crónica, reduciendo la pérdida de nitrógeno urinario. Estos cetoácidos se han utilizado para mejorar el balance de nitrógeno en pacientes que sufren de una serie de diferentes condiciones de desgaste de nitrógeno.
Se ha establecido bien que una dieta con 0.3 a 0.4 g de proteína por kilogramo al día suplementada con cetoácidos y aminoácidos esenciales reduce la generación de productos metabólicos potencialmente tóxicos, así como la carga de potasio y fósforo. La restricción de la ingesta de proteína dietética a 0.6–0.8 g/kg de peso corporal ideal al día parece tener un perfil de seguridad aceptable, y la suplementación con cetoácidos se asocia con una disminución de la excreción urinaria de proteínas.
La evidencia de esta aplicación se considera más establecida clínicamente que la evidencia de rendimiento deportivo, habiendo sido evaluada en entornos clínicos controlados durante décadas. Sin embargo, la mayoría de la investigación clínica sobre cetoácidos en enfermedad renal utiliza preparaciones de cetoácidos de múltiples componentes (por ejemplo, el producto comercial Ketosteril) que contienen múltiples análogos ceto de aminoácidos esenciales, lo que dificulta atribuir los efectos específicamente al alfa-cetoisocaproato de arginina de forma aislada.
Los cetoácidos de cadena ramificada, tras la disociación, reabastecen las reservas corporales de los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, valina e isoleucina) a expensas de compuestos nitrogenados labiles, promueven la síntesis de proteínas e inhiben la captación cerebral excesiva de aminoácidos aromáticos, la cual se observa en pacientes con enfermedad hepática. Se cree que los efectos beneficiosos del uso de alfa-cetoisocaproato de arginina u ornitina por sí solos están relacionados con un papel regulador que desempeña el aminoácido esencial leucina en la síntesis de proteínas.
La administración de los compuestos parece producir efectos sinérgicos mayores que la suma de los efectos de administrar arginina u ornitina solas o de administrar cetoácidos de cadena ramificada solos. Este efecto sinérgico puede explicarse por el mecanismo mediante el cual la ornitina (administrada como tal o derivada de la arginina), al ser degradada por la ornitina transaminasa, da lugar a nitrógeno en forma de glutamato, el cual luego reacciona con el cetoácido para dar lugar a aminoácidos esenciales que luego se utilizan para la síntesis de proteínas.
La caquexia asociada al cáncer (CAC) es un síndrome multifactorial caracterizado por la pérdida progresiva de masa muscular. Aunque evidencia emergente sugiere que la L-leucina y el HMB tienen potencial para tratar la CAC, el papel del alfa-cetoisocaproato (KIC), un metabolito de la L-leucina, en este contexto solo se ha explorado recientemente. Un estudio de 2025 exploró el uso del KIC como agente terapéutico para la atrofia muscular inducida por la CAC, actuando sobre la miostatina. El estudio utilizó modelos de ratón y células de miotubos cultivadas, encontrando efectos antiatróficos prometedores. Esta evidencia se encuentra únicamente en etapa preclínica; ningún ensayo clínico en humanos ha confirmado estos efectos en la caquexia cancerosa.
Un estudio fue diseñado para examinar el efecto de ahorro de glucosa de la leucina y su cetoácido alfa-cetoisocaproato (KIC) in vivo utilizando voluntarios normales en ayuno nocturno. En el primer grupo, ocho sujetos recibieron una infusión intravenosa de leucina y seis sujetos recibieron KIC a 2.3 μmol × kg⁻¹ × min⁻¹ durante 3 horas; en otra ocasión, todos los sujetos recibieron solución salina y actuaron como sus propios controles. Los investigadores (Buckspan et al., 1986) concluyeron que el alfa-cetoisocaproato fue superior a la leucina en el ahorro de la utilización de glucosa en humanos.
En contraste, investigación más reciente basada en células ha encontrado que el KIC, de manera dependiente de mTORC1, inhibió el transporte de glucosa estimulado por insulina, y esta inhibición se aliviaba en células depletadas de BCAT2. Debido a que la actividad hepática y muscular de la deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada (BCKDH), la enzima que cataboliza irreversiblemente el KIC, está disminuida en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2, los mecanismos que previenen la acumulación de KIC podrían tener potencial terapéutico para el manejo de la resistencia a la insulina y sus secuelas. La evidencia relacionada con la glucosa es, por lo tanto, genuinamente mixta, y la relevancia clínica de las dosis suplementarias de KIC para estos hallazgos basados en células sigue siendo poco clara.
Se evaluó la eficacia dietética relativa del alfa-cetoisocaproato de arginina (AKIC) y del alfa-cetoisocaproato de ornitina (OKIC) en un modelo de trauma en ratas (fractura bilateral de fémur). Tanto las ratas control como las traumatizadas se sometieron a ayuno durante 2 días y luego se alimentaron en pares durante 2 o 4 días con una de tres dietas líquidas: una dieta básica de caseína; o la dieta básica en la que el 10% del nitrógeno fue reemplazado por nitrógeno de AKIC u OKIC, respectivamente. Independientemente de la dieta, la relación de eficiencia proteica fue 27% menor en las ratas traumatizadas que en las ratas control. Se observó una mayor mejora en el balance aparente de nitrógeno, particularmente en las ratas traumatizadas, con el suplemento de AKIC. Esta evidencia animal respalda la justificación del uso del alfa-cetoisocaproato de arginina en entornos posoperatorios o de trauma, pero los datos clínicos en humanos en esta aplicación específica son muy limitados.
Las siguientes dosis se reportan directamente a partir de estudios clínicos en humanos y descripciones de ensayos:
En el ensayo de AAKG de 8 semanas, la suplementación pareció ser segura y bien tolerada a 12 g/día. La preponderancia de los reportes clínicos identifica las náuseas, los vómitos y la diarrea como los efectos secundarios típicos de la arginina oral (y en cierto grado de sus sales), con síntomas más probables en dosis únicas más grandes y regímenes diarios más altos; las dosis únicas de 3–6 g rara vez provocan problemas, mientras que las dosis superiores a aproximadamente 9 g se han asociado con síntomas gastrointestinales y efectos de tipo laxante en atletas y adultos sanos.
La industria de suplementos para el rendimiento atlético es un negocio multimillonario y una categoría popular afirma aumentar la producción de óxido nítrico. Se han reportado tres pacientes que se presentaron al servicio de urgencias con efectos adversos: un hombre de 33 años se presentó con palpitaciones, mareos, vómitos y síncope después del uso de un producto comercial que contenía AAKG (NO₂ Platinum); su ECG fue normal, pero el mareo requirió admisión durante la noche. Un hombre de 21 años con palpitaciones y presíncope había usado un suplemento de "óxido nítrico"; presentaba taquicardia a 115 lpm con un examen normal por lo demás. Estos casos involucran productos multiingrediente de pre-entrenamiento, lo que hace que la atribución causal específicamente al alfa-cetoisocaproato de arginina sea incierta. La eficacia del AAKG es poco clara, y se necesitan más datos para determinar el riesgo frente al beneficio de estos suplementos.
Debido a que el alfa-cetoisocaproato de arginina libera L-arginina libre in vivo, las consideraciones de seguridad de la L-arginina en dosis altas son directamente relevantes. Ambos aminoácidos actúan sobre la vía del óxido nítrico, que puede reducir la presión arterial y modificar la función vascular; los ensayos aleatorizados y los metaanálisis han examinado esos efectos, pero los resultados son mixtos y dependientes del contexto. Se han reportado reducciones a corto plazo en la rigidez arterial o mejoras modestas en la presión arterial en algunos ensayos, aunque los ensayos a largo plazo con L-arginina no han mostrado un beneficio cardiovascular consistente y han planteado dudas sobre la falta de eficacia duradera. Debido a que la vasodilatación mediada por NO puede reducir la presión arterial sistémica, los suplementos pueden representar un riesgo para las personas con presión arterial basal baja o para quienes toman terapia antihipertensiva.
En el contexto de la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce (MSUD, por sus siglas en inglés), el KIC se acumula patológicamente y, en altas concentraciones, se ha demostrado que ejerce efectos neurológicos adversos. A concentraciones relevantes para la MSUD, el KIC actúa como un desacoplante de la fosforilación oxidativa y como un inhibidor metabólico, posiblemente a través de su efecto inhibidor sobre la actividad de la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa. El deterioro de la función mitocondrial hipocampal parece estar involucrado en la neurotoxicidad inducida por el KIC en estos entornos patológicos. Es importante notar que estos hallazgos se relacionan con la acumulación patológica anormal de KIC observada en la MSUD, no con dosis suplementarias en individuos sanos; sin embargo, estos hallazgos advierten en contra de una dosificación excesiva.
Los estudios metabolómicos han vinculado niveles elevados en sangre de metabolitos de BCAA con la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus tipo 2. Las concentraciones elevadas del metabolito de leucina ácido alfa-cetoisocaproico (KIC) se asocian con resistencia a la insulina y DT2 en humanos y animales. La relevancia de esta asociación en dosis suplementarias en individuos sanos no se ha establecido, pero sugiere la necesidad de precaución en poblaciones en riesgo de enfermedad metabólica.
El panorama general de seguridad y eficacia del alfa-cetoisocaproato de arginina se resume por los revisores de la literatura sobre el compuesto relacionado: la eficacia del AAKG es poco clara, y se necesitan más datos para determinar el riesgo frente al beneficio de estos suplementos. La suplementación basada en arginina ha producido resultados mixtos, con algunos estudios que reportan beneficios ergogénicos en la potencia anaeróbica, la fuerza muscular y la resistencia muscular, mientras que otros no han encontrado ningún efecto sobre estas mismas variables de rendimiento.
Condiciones de salud que Arginina alfa-cetoisocaproato puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Arginina alfa-cetoisocaproato puede ayudar a apoyar.
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