Arginina carglumate

Carglumato de arginina (N-carbamilglutamato / ácido carglúmico)

1. Identidad: nombres químicos, estructura y propiedades físicas

Carglumato de arginina es un término que abarca compuestos que combinan arginina con la fracción metabólicamente activa carglumato — utilizado más comúnmente para referirse al N-carbamilglutamato (también escrito N-carbamoilglutamato o N-carbamil-L-glutamato), cuya forma de ácido libre se conoce como ácido carglúmico. El nombre químico del ácido carglúmico es ácido N-carbamoil-L-glutámico o ácido (2S)-2-(carbamoilamino)pentanodioico. También se le denomina con los sinónimos ácido N-carbamoil-L-glutámico, N-carbamil-L-glutamato, y ácido (S)-2-ureidopentanodioico.

La fórmula empírica es C₆H₁₀N₂O₅ y el peso molecular es 190,16. El principio activo es un aminoácido quiral (isómero L) con valores de pKa de 2,50, 3,55 y 8,60, y un peso molecular de 190,06. La sustancia activa tiene un átomo de carbono quiral y posee un isómero óptico, el ácido N-carbamoil-D-glutámico. El ácido carglúmico es un polvo cristalino blanco, soluble en agua en ebullición y ligeramente soluble en agua fría. El ácido carglúmico es estable en medio alcalino (pH 10) pero se degrada rápidamente en medio muy ácido (pH 1), y se degrada lentamente al exponerse a la luz o a un medio oxidante como el peróxido de hidrógeno.

El ácido carglúmico es un análogo estructural sintético del N-acetilglutamato (NAG), que es un activador alostérico esencial de la carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS 1) en las mitocondrias hepáticas. La relación con la arginina surge porque el efecto principal, secundario a este mecanismo, del ácido carglúmico es estimular el ciclo de la urea y, con ello, potenciar la biosíntesis de arginina: el aditivo N-carbamilglutamato estimula la producción endógena del aminoácido esencial arginina, neutraliza el amoníaco formado en los procesos metabólicos y optimiza la cantidad de energía metabólica invertida en la fijación de amoníaco en el ciclo de la urea.

Nombres comunes y formas comerciales

• Nombre IUPAC/químico: ácido N-carbamoil-L-glutámico; ácido (2S)-2-(carbamoilamino)pentanodioico
• Sinónimos comunes: ácido N-carbamoil-L-glutámico; N-carbamil-L-glutamato; N-carbamilglutamato; ácido carglúmico
• Nombre de marca (farmacéutico): Carbaglu es un medicamento que contiene la sustancia activa ácido carglúmico; está disponible en comprimidos dispersables.
• Designación agrícola: NCG (N-carbamoilglutamato), utilizado como aditivo alimentario

Forma física y preparaciones farmacéuticas

Los comprimidos para suspensión oral contienen 200 mg de ácido carglúmico por comprimido; los comprimidos son blancos, alargados y con ranuras funcionales de 3 líneas (para dividirlos en 4 porciones iguales), con la impresión "C" en un lado. Este medicamento es exclusivamente para uso oral (ingestión o mediante sonda nasogástrica con jeringa, si es necesario). Con base en los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica, se recomienda dividir la dosis diaria total en dos a cuatro dosis administradas antes de las comidas o tomas de alimento. Los comprimidos deben dispersarse en agua y no deben tragarse enteros ni triturarse.

2. Fuentes naturales y relación con la bioquímica endógena

A diferencia de muchos suplementos dietéticos derivados de extractos vegetales o animales, el ácido carglúmico (N-carbamilglutamato) es una molécula sintética. No se conoce ninguna fuente dietética vegetal o herbal a partir de la cual se obtenga tradicionalmente en forma concentrada. Su importancia como "ingrediente natural" surge de su estrecha relación estructural con un metabolito endógeno de mamíferos:

El ácido carglúmico es una molécula pequeña que se parece al N-acetilglutamato, un metabolito que se produce normalmente y que activa la enzima carbamoil fosfato sintetasa I (CPS-1), el primer paso del ciclo de la urea, responsable de la eliminación y detoxificación del amoníaco. El NAG es el producto de la N-acetilglutamato sintasa (NAGS), una enzima mitocondrial. La distinción clave entre el ácido carglúmico y el NAG endógeno es la resistencia a la desacilación: el N-carbamil-L-glutamato es un análogo del NAG resistente a la desacilasa que se absorbe por vía enteral y sustituye al NAG en la activación de la CPS1.

En la ciencia de la nutrición agrícola, el N-carbamilglutamato se investiga como aditivo alimentario funcional. Una baja concentración de N-acetilglutamato mitocondrial (un activador tanto de la pirrolina-5-carboxilato sintasa como de la carbamoil fosfato sintasa-I) es responsable del marcado descenso de la síntesis intestinal de citrulina y arginina durante el período de lactancia en los cerdos.

3. Uso histórico y tradicional

El N-carbamilglutamato no tiene ningún uso medicinal tradicional en el sentido etnofarmacológico clásico (no existen antecedentes de uso en el Ayurveda, la Medicina Tradicional China, la medicina herbal europea u otros sistemas de curación tradicionales). Es enteramente un producto de la bioquímica moderna y de la investigación sobre errores congénitos del metabolismo.

El N-carbamilglutamato se utilizó por primera vez para aliviar la hiperamonemia aguda y restaurar el desarrollo neurológico al sustituir el N-acetilglutamato ausente o deficiente causado por la deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa, activando la enzima carbamil fosfato sintetasa I. El primer uso clínico documentado en humanos data de principios de la década de 1990, en informes de casos de deficiencia neonatal de NAGS. Guffon et al. publicaron un nuevo caso neonatal de deficiencia de N-acetilglutamato sintasa tratado con carbamilglutamato en la revista Journal of Inherited Metabolic Disease en 1995.

Su aplicación agrícola es aún más reciente. La investigación que estableció su utilidad como aditivo alimentario funcional en la producción porcina y de rumiantes comenzó a acumularse en las décadas de 2000 y 2010, impulsada por el reconocimiento de que la síntesis endógena de arginina en animales neonatos está limitada por la disponibilidad de NAG.

4. Principales compuestos activos y mecanismos de acción

El ciclo de la urea y el papel de la CPS1

En los mamíferos, el ciclo de la urea convierte el amoníaco en urea a través de un proceso de cinco pasos. La incapacidad de activar esta enzima provoca la acumulación de residuos nitrogenados, principalmente en forma de amoníaco, causando encefalopatía hepática. El ácido carglúmico, el principio activo de Carbaglu, es un análogo estructural sintético del N-acetilglutamato (NAG), que es el activador alostérico esencial de la carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1) en las mitocondrias hepáticas. La enzima CPS1 es la primera enzima del ciclo de la urea, que convierte el amoníaco en urea.

Mecanismo de activación de la CPS1

Los pacientes con deficiencia de NAGS no pueden activar adecuadamente la CPS1. El ácido carglúmico actúa como sustituto del NAG en los pacientes con deficiencia de NAGS y activa la CPS1, lo que activa a su vez el ciclo de la urea, que convierte el amoníaco en urea. El ácido carglúmico imita la acción del NAG y activa la CPS, lo que permite la producción de carbamoil fosfato, restaurando así la función del ciclo de la urea.

Debido a que el ácido carglúmico porta un grupo carbamilo (–CONH₂) en lugar de un grupo acetilo (–COCH₃) en el nitrógeno amino del glutamato, es resistente a la enzima desacilasa intramitocondrial que normalmente degrada el NAG. El N-carbamil-L-glutamato es un análogo del NAG resistente a la desacilasa que se absorbe por vía enteral y sustituye al NAG en la activación de la CPS1, constituyendo así la terapia definitiva para la deficiencia de NAGS. Esta resistencia confiere una duración de acción farmacológica más prolongada en comparación con el NAG administrado exógenamente.

Efecto secundario: biosíntesis endógena de arginina

Al restaurar la función del ciclo de la urea mediante la activación de la CPS1, el ácido carglúmico finalmente aumenta la producción de intermediarios del ciclo de la urea, incluidos la citrulina y la arginina. La arginina es también un regulador positivo de la síntesis de acetilglutamato. Estudios en animales muestran que el tratamiento produce una disminución del contenido de amoníaco y urea en el plasma sanguíneo, y un aumento de la concentración de arginina. El aditivo N-carbamilglutamato estimula la producción endógena del aminoácido esencial arginina, neutraliza el amoníaco formado en los procesos metabólicos y optimiza la cantidad de energía metabólica invertida en la fijación de amoníaco en el ciclo de la urea.

En la investigación agrícola, el mecanismo se describe de la siguiente manera: el N-carbamilglutamato (NCG) puede aumentar la síntesis endógena de arginina mediante la activación de la carbamil fosfato sintetasa-1. El N-carbamilglutamato es estructuralmente similar al N-acetilglutamato, un cofactor necesario para la carbamil fosfato sintetasa I, la enzima que cataliza el primer paso del ciclo de la urea.

Farmacocinética

Se realizó un estudio farmacocinético en 12 adultos varones sanos tras la administración oral única de 100 mg/kg, con el fin de determinar las concentraciones plasmáticas y la excreción urinaria del ácido carglúmico. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) fue de 3 horas (rango: 2–4). La dosis diaria de ácido carglúmico varía de 100 a 250 mg/kg, y las dosis normalmente se ajustan para mantener niveles plasmáticos normales de amoníaco. Los valores medianos de la semivida terminal fueron de 5,6 horas (rango 4,3–9,5). La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 30%.

El probable producto final del metabolismo del ácido carglúmico es el dióxido de carbono, eliminado a través de la respiración. Con base en estudios in vitro, Carbaglu no es inductor de las enzimas CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C y CYP3A4/5, ni inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1. Las concentraciones plasmáticas de ácido carglúmico aumentaron en pacientes con insuficiencia renal; la dosis de Carbaglu debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

5. Situación regulatoria

Los comprimidos de Carbaglu (ácido carglúmico) para suspensión oral fueron aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) el 18 de marzo de 2010. Carbaglu está indicado, en general, para el tratamiento de la hiperamonemia en pacientes pediátricos y adultos con deficiencia de NAGS. Está autorizado en Europa por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). El fármaco tiene la designación de medicamento huérfano en ambos lados del Atlántico.

Carbaglu es un activador de la carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS 1) indicado en pacientes pediátricos y adultos como: terapia adyuvante al estándar de atención para el tratamiento de la hiperamonemia aguda debida a deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (NAGS), y terapia de mantenimiento para el tratamiento de la hiperamonemia crónica debida a deficiencia de NAGS. También está indicado como terapia adyuvante al estándar de atención para el tratamiento de la hiperamonemia aguda debida a acidemia propiónica (AP) o acidemia metilmalónica (AMM).

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (NAGS)

La deficiencia de NAGS es la indicación primaria y mejor establecida para el ácido carglúmico. La deficiencia de N-acetilglutamato sintasa (incidencia estimada, menos de 1:2.000.000) se hereda como un rasgo autosómico recesivo y provoca una falta de N-acetilglutamato, que actúa como cofactor y activador alostérico de la carbamoil fosfato sintasa (CPS1), el primer paso enzimático del ciclo de la urea. El ácido carglúmico se utiliza para tratar la hiperamonemia grave que se presenta en el trastorno del ciclo de la urea causado por la deficiencia de NAGS hepática, que normalmente produce N-acetilglutamato.

Evidencia clínica: La base de evidencia fundamental consiste en series de casos retrospectivas en lugar de ensayos controlados aleatorizados prospectivos, debido a la extrema rareza de la enfermedad. La eficacia de Carbaglu en el tratamiento de la hiperamonemia debida a deficiencia de NAGS se evaluó en una revisión retrospectiva del curso clínico de 23 pacientes con deficiencia de NAGS que recibieron tratamiento con Carbaglu durante una mediana de 7,9 años (rango de 0,6 a 20 años). Los 13 pacientes evaluables presentaban niveles anormales de amoníaco al inicio. El nivel medio general de amoníaco plasmático basal fue de 271 µmol/L. Para el día 3, se alcanzaron niveles plasmáticos normales de amoníaco en los pacientes para los que se disponía de datos. La eficacia a largo plazo se midió utilizando el último nivel de amoníaco plasmático reportado para cada uno de los 13 pacientes analizados (duración mediana del tratamiento de 6 años; rango de 1 a 16 años). Los niveles medio y mediano de amoníaco fueron 23 µmol/L y 24 µmol/L, respectivamente, tras una duración media de tratamiento de 8 años.

Los autores estudiaron a pacientes con deficiencia de NAGS antes y después de 3 días de tratamiento con Carbaglu (2,2 g/m²/día). Los pacientes con deficiencia de NAGS tratados con Carbaglu muestran una disminución rápida, significativa y sostenida de los marcadores biológicos clave de respuesta, la amoniemia y la glutaminemia, en respuesta al tratamiento específico. Se ha demostrado que el tratamiento temprano es crítico para los resultados neurológicos: en neonatos con hiperamonemia congénita, el NCG debe iniciarse siempre junto con el manejo estándar de la hiperamonemia hasta que se completen todas las investigaciones de laboratorio o se indique otra enfermedad.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia clínica sobre la deficiencia de NAGS se basa en series de casos retrospectivas y no controladas. No se ha realizado ningún ensayo controlado aleatorizado en la deficiencia de NAGS, principalmente porque la afección es demasiado rara. El ácido carglúmico también puede utilizarse como medicamento de urgencia y como herramienta para el diagnóstico de la deficiencia de NAGS en la hiperamonemia neonatal; a pesar de la falta de estudios controlados, su uso debe considerarse en las descompensaciones hiperamonémicas graves. Tanto la EMA como la FDA han otorgado la aprobación completa con base en esta evidencia no controlada, dada la naturaleza potencialmente mortal de la deficiencia de NAGS no tratada y la falta de alternativas terapéuticas. El CHMP concluyó que Carbaglu era eficaz para reducir el amoníaco sanguíneo a niveles normales y decidió que los beneficios de Carbaglu superan sus riesgos.

6.2 Acidurias orgánicas: acidemia propiónica (AP), acidemia metilmalónica (AMM) y aciduria isovalérica (AIV)

Una aplicación secundaria pero bien caracterizada es el manejo de la hiperamonemia en las acidurias orgánicas clásicas. La aciduria isovalérica (AIV), la aciduria propiónica (AP) y la aciduria metilmalónica (AMM) son acidurias orgánicas (AO) hereditarias en las que el metabolismo alterado de los ácidos orgánicos induce hiperamonemia, que surge en parte de una deficiencia secundaria de N-acetilglutamato (NAG) sintasa. La hiperamonemia está relacionada con una deficiencia secundaria de N-acetilglutamato (NAG), el activador de la carbamoil fosfato sintetasa 1, una enzima limitante e irreversible del ciclo de la urea.

Desde la década de 1970, se sabe que la hiperamonemia en las acidemias orgánicas se debe a la acumulación de propionil-CoA, que disminuye la síntesis de N-acetilglutamato, el activador natural de la carbamil fosfato sintetasa 1. Se ha propuesto un abordaje terapéutico con ácido carglúmico, el análogo estructural del N-acetilglutamato, para disminuir los niveles elevados de amoníaco que se presentan en las crisis de AMM y AP.

Estudio retrospectivo de fase IIIb (hiperamonemia aguda): Un estudio retrospectivo, multicéntrico, abierto, no controlado, de fase IIIb evaluó la eficacia y seguridad del ácido carglúmico para el tratamiento de la hiperamonemia durante la descompensación por AO. Los pacientes elegibles tenían AO confirmada e hiperamonemia (NH₃ plasmático > 60 µmol/L) en ≥1 episodio de descompensación tratado con ácido carglúmico (dosis a criterio médico, dosis media inicial de 96,3 [73,8] mg/kg). La población de eficacia comprendió 41 pacientes (AMM: 21, AP: 16, AIV: 4) con 48 episodios de descompensación. La concentración media basal de amoníaco plasmático fue de 468,3 (±365,3) µmol/L en neonatos y de 171,3 (±75,7) µmol/L en no neonatos. Al final del estudio, la concentración media de NH₃ plasmático fue de 60,7 (±36,5) µmol/L en neonatos y de 55,2 (±21,8) µmol/L en no neonatos. La mediana del tiempo hasta la normalización de la amoniemia fue de 38,4 horas en neonatos frente a 28,3 horas en no neonatos, y fue similar entre los subgrupos de AO (AMM: 37,5 horas, AP: 36,0 horas, AIV: 40,5 horas). El ácido carglúmico, utilizado con o sin depuradores de amoníaco, es un tratamiento eficaz para restaurar las concentraciones plasmáticas normales de amoníaco en los episodios hiperamonémicos de pacientes con AO.

Ensayo controlado aleatorizado (largo plazo, AP y AMM): Un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y controlado incluyó a pacientes de ≤15 años con AP y AMM confirmadas. Los pacientes fueron seguidos durante dos años. Se incluyeron treinta y ocho pacientes. En el criterio de eficacia primario, se observó una media de 6,31 ingresos a urgencias en el grupo de ácido carglúmico, comparado con 12,76 en el tratamiento estándar, con una diferencia significativa entre los grupos (p = 0,0095). De los resultados secundarios, las únicas diferencias significativas se observaron en los niveles de glicina y carnitina libre. El uso de ácido carglúmico además del tratamiento estándar a largo plazo reduce significativamente el número de ingresos a urgencias por hiperamonemia en pacientes con AP y AMM.

Encuesta cualitativa italiana (largo plazo): Los centros participantes en Italia reportaron una reducción de entre el 69% y el 81% en el número anual de descompensaciones metabólicas con el uso crónico de ácido carglúmico, así como una mejora en la ingesta de proteínas. La mayoría de los centros no reportaron dificultades al utilizar el ácido carglúmico como terapia a largo plazo, junto con una gran adherencia. Se necesitan estudios adicionales para definir mejor una dosis adecuada para la administración crónica de ácido carglúmico, así como las características clínicas y bioquímicas de los pacientes tratados de forma crónica.

Fortaleza de la evidencia: Para la hiperamonemia aguda en acidurias orgánicas, la base de evidencia es principalmente retrospectiva y no controlada, pero consistente en múltiples estudios. El único ensayo aleatorizado prospectivo en AP/AMM para el manejo a largo plazo proporciona evidencia de calidad moderada. El ácido carglúmico es bien tolerado y su uso para normalizar los niveles de amoníaco durante los episodios hiperamonémicos agudos en pacientes con AP y AMM está bien establecido. Sin embargo, existen datos limitados disponibles sobre la seguridad y eficacia a largo plazo del ácido carglúmico.

6.3 Deficiencia de carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1)

Informes de casos también han descrito beneficio terapéutico en la deficiencia de CPS1. En al menos un caso, a los 26 meses de edad, un paciente llevaba una vida estable mientras recibía ácido carglúmico y rehabilitación regular. El tratamiento con ácido carglúmico en combinación con suplementación de carnitina y restricción de proteínas evitó la descompensación metabólica, que de otro modo habría requerido hospitalización, y resultó en una mejor calidad de vida y mejores resultados del desarrollo. La evidencia en este caso se limita a informes de casos individuales; no existen estudios controlados.

6.4 Aplicaciones en ciencia agrícola y animal (evidencia no humana)

Un cuerpo sustancial de investigación preclínica y animal estudia el NCG como aditivo alimentario para ganado, con el fin de potenciar la síntesis endógena de arginina y mejorar el rendimiento productivo. Esta evidencia es relevante para la plausibilidad biológica del compuesto, pero no se traduce directamente en afirmaciones sobre suplementos dietéticos para humanos.

En cerdos: la administración oral de N-carbamoilglutamato (un análogo metabólicamente estable del N-acetilglutamato; 2 × 50 mg/[kg de peso corporal por día]) aumenta el nivel plasmático de arginina (68%) y la ganancia de peso (61%) en cerdos de 4 a 14 días de edad amamantados por la cerda. Así, la activación metabólica de la síntesis intestinal de citrulina y arginina proporciona un medio novedoso y eficaz para aumentar el suministro endógeno de arginina y, por tanto, el crecimiento de los lechones.

En rumiantes: el NCG es un micronutriente funcional que estimula la síntesis endógena de arginina, lo que puede mejorar la supervivencia, el crecimiento, la lactancia, el desempeño reproductivo y la eficiencia alimentaria en mamíferos. Como precursor de la arginina, el N-carbamilglutamato es un aditivo alimentario funcional más viable y rentable, al aumentar la síntesis y el metabolismo de la arginina endógena para mejorar la producción porcina.

Una ventaja clave en el uso agrícola es la estabilidad: la arginina es útil, pero no muy práctica debido a su semivida más corta, mayor degradación por la arginasa, mayor costo, mayor susceptibilidad a alterar la absorción de aminoácidos básicos y/o estructuralmente relacionados de la dieta, como el triptófano, la histidina o la lisina, y una mayor tasa de degradación microbiana en comparación con el N-carbamilglutamato.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el ácido carglúmico

Sistema hepático y metabólico (primario)

El órgano diana principal es el hígado, específicamente las mitocondrias hepáticas donde reside la CPS1. El ácido carglúmico actúa como sustituto del NAG en pacientes con deficiencia de la enzima mitocondrial NAGS. Activa la carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1) en las mitocondrias hepáticas y, por lo tanto, restaura el ciclo de la urea, ya que la enzima CPS1 es la primera enzima del ciclo de la urea que convierte el amoníaco en urea.

Sistema neurológico (secundario, vía control del amoníaco)

La deficiencia de NAGS resulta en niveles reducidos de NAG, activación limitada de la CPS, y eliminación limitada de amoníaco, lo que resulta en niveles elevados de amoníaco. La deficiencia de NAGS conduce a diversos síntomas neurológicos y gastrointestinales (incluyendo hepáticos), y la gravedad depende del grado de deficiencia enzimática. Al normalizar los niveles de amoníaco en sangre, el ácido carglúmico previene los efectos neurotóxicos de la hiperamonemia. El amoníaco es muy tóxico cuando circula en la sangre y los tejidos, y puede causar daño cerebral permanente, coma o muerte.

Ciclo de la urea / metabolismo de aminoácidos

La arginina suministra intermediarios adecuados del ciclo de la urea para favorecer la incorporación de más fracciones nitrogenadas a los intermediarios de dicho ciclo, cada uno de los cuales es fácilmente excretable. Al estimular el ciclo de la urea en su primer paso limitante, el ácido carglúmico promueve la conversión neta del amoníaco tóxico en urea excretable, y al mismo tiempo aumenta la producción del aminoácido condicionalmente esencial arginina.

Sistema gastrointestinal

En animales neonatos, se ha estudiado el NCG por sus efectos sobre el desarrollo y la salud intestinal. El N-carbamilglutamato mejora la salud y el desarrollo intestinal de los cerdos jóvenes. La base mecanicista se relaciona con la mayor disponibilidad de arginina, importante para la integridad de la mucosa intestinal y la síntesis de proteínas en los neonatos.

Sistema reproductivo (solo datos en animales)

En la investigación sobre producción porcina, el N-carbamilglutamato potencia el desempeño reproductivo de las cerdas. Un número creciente de estudios indica que el tratamiento con NCG puede aumentar la tasa de crecimiento, la síntesis de proteína muscular, la eficiencia reproductiva y el desarrollo fetal en mamíferos. Estos hallazgos provienen de estudios en animales y no han sido evaluados en la medicina reproductiva humana.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Forma farmacéutica

Comprimidos para suspensión oral: 200 mg, con ranura funcional. Los comprimidos de ácido carglúmico deben tomarse inmediatamente antes de las comidas o tomas de alimento.

Dosis reportadas en estudios clínicos y etiquetas regulatorias

• Dosis inicial (hiperamonemia aguda): La dosis diaria inicial de Carbaglu debe ser de 100 mg por kilogramo de peso corporal, pero puede utilizarse hasta 250 mg/kg si es necesario.
• Dosis inicial propuesta (revisión de farmacología de la FDA): La dosis inicial propuesta es de 100 a 250 mg/kg/día por vía oral, en dosis divididas. No se ha propuesto ninguna dosis de mantenimiento específica; sin embargo, en la práctica, las dosis de mantenimiento se determinan según los niveles plasmáticos de amoníaco y la respuesta clínica.
• Esquema de dosificación de la EMA: Con base en los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica, se recomienda dividir la dosis diaria total en dos a cuatro dosis administradas antes de las comidas o tomas de alimento.
• Tratamiento a largo plazo de la deficiencia de NAGS: El ácido carglúmico (Carbaglu, Orphan Europe) 100–300 mg/kg por día es la formulación farmacológica disponible comercialmente.
• Dosis del estudio farmacocinético: Se realizó un estudio farmacocinético en 12 adultos varones sanos tras una administración oral única de 100 mg/kg.
• Estudio de trazadores en deficiencia de NAGS: Se estudió a los pacientes con deficiencia de NAGS antes y después de 3 días de tratamiento con Carbaglu a 2,2 g/m²/día.
• Estudio retrospectivo de aciduria orgánica: La dosis media inicial en el estudio de descompensación por AO fue de 96,3 (73,8) mg/kg (dosificación a criterio médico).
• Relación dosis-respuesta: No se ha establecido una relación dosis-respuesta para Carbaglu. Los datos de seis pacientes en los que se dispuso de información sobre la dosificación (rango de 122 a 396 mg/kg/día) y para los cuales se documentaron niveles suficientes de amoníaco antes y 24 horas después de la dosis no muestran una relación clara.
• Cerdos neonatos (estudio en animales): Se administró N-carbamoilglutamato a razón de 2 × 50 mg/kg de peso corporal por día a cerdos de 4 a 14 días de edad amamantados por la cerda, en un estudio en animales reportado.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones notables

Tolerabilidad general

El ácido carglúmico es un medicamento huérfano y un derivado del N-acetilglutamato que activa la primera enzima del ciclo de la urea, responsable de la eliminación y detoxificación del amoníaco. La experiencia clínica con el ácido carglúmico es limitada, pero no se ha asociado con elevaciones significativas de las enzimas séricas durante el tratamiento, ni con casos de daño hepático agudo clínicamente aparente. El ácido carglúmico fue bien tolerado, sin eventos adversos importantes reportados en los estudios de farmacología clínica.

Reacciones adversas reportadas — deficiencia de NAGS

En una serie de casos retrospectiva de 23 pacientes con deficiencia de NAGS tratados con ácido carglúmico, 17 de los 23 pacientes reportaron una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (que se presentaron en ≥13% de los pacientes) fueron vómitos, dolor abdominal, pirexia, amigdalitis, anemia, diarrea, infección de oído, infecciones, nasofaringitis, disminución de hemoglobina y cefalea. Cabe señalar que, dada la naturaleza retrospectiva de la recopilación de datos, no siempre es posible estimar de forma fiable la frecuencia de estos eventos ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Reacciones adversas reportadas — AP y AMM

Para la AP y la AMM, las reacciones adversas más comunes (≥5%) son neutropenia, anemia, vómitos, desequilibrio electrolítico, disminución del apetito, hipoglucemia, letargo/estupor, encefalopatía y pancreatitis/aumento de la lipasa. Muchos de estos eventos reflejan la enfermedad metabólica subyacente y no una toxicidad directa del fármaco.

Señal de toxicidad con dosis altas

Un paciente tratado con 650 mg/kg/día de ácido carglúmico desarrolló síntomas caracterizados como un síndrome similar a la intoxicación por glutamato monosódico: taquicardia, sudoración profusa, aumento de la secreción bronquial, aumento de la temperatura corporal e inquietud. Estos síntomas se resolvieron al reducir la dosis.

Insuficiencia renal

Las concentraciones plasmáticas de ácido carglúmico aumentaron en pacientes con insuficiencia renal; se requiere reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. La farmacocinética del ácido carglúmico no se ha evaluado en pacientes con enfermedad renal terminal.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados, ni datos humanos disponibles, sobre el uso de Carbaglu en mujeres embarazadas. Se observó disminución de la supervivencia y del crecimiento en la descendencia de animales que recibieron ácido carglúmico a una dosis aproximadamente 38 veces mayor que la dosis máxima de mantenimiento reportada en humanos. Las mujeres embarazadas con trastornos del ciclo de la urea pueden experimentar un aumento del estrés catabólico que puede desencadenar una crisis hiperamonémica tanto durante el parto como en el período posparto (3–14 días posparto). Las complicaciones maternas relacionadas con una crisis hiperamonémica pueden incluir deterioro neurológico, coma y, en algunos casos, la muerte.

Lactancia

Carbaglu no debe utilizarse en mujeres en período de lactancia. El ácido carglúmico está presente en la leche de rata, y se observó un aumento de la mortalidad y un deterioro del aumento de peso corporal en ratas neonatas amamantadas por madres que recibían ácido carglúmico.

Interacciones con el citocromo P450

Con base en estudios in vitro, Carbaglu no es inductor de las enzimas CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C y CYP3A4/5, ni inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1. No se han realizado estudios formales de interacción entre fármacos en humanos.

Hepatotoxicidad

Desde su aprobación, no se han publicado informes de hepatotoxicidad atribuidos al ácido carglúmico, y la etiqueta del producto no menciona el daño hepático como evento adverso. La puntuación de probabilidad de LiverTox es E (causa improbable de daño hepático clínicamente aparente, aunque la experiencia con su uso es limitada).

Reacciones (cutáneas) posteriores a la comercialización

Los informes posteriores a la comercialización han incluido prurito y erupción cutánea, incluyendo erupción eritematosa, erupción maculopapular y erupción pustulosa.

Hipersensibilidad

Carbaglu no debe utilizarse en personas que puedan ser hipersensibles (alérgicas) al ácido carglúmico o a cualquiera de los demás componentes.

Limitaciones de la base de evidencia

La base de evidencia general del ácido carglúmico está limitada por la extrema rareza de las afecciones objetivo. El pronóstico de la deficiencia de NAGS no se ha establecido firmemente debido a su muy baja prevalencia; sin embargo, como en cualquier otro trastorno del ciclo de la urea, el objetivo del tratamiento a largo plazo ha sido mantener el control metabólico con concentraciones plasmáticas normales de amoníaco y glutamina. El resultado clínicamente relevante es prevenir la morbilidad y mortalidad acumulativas. No existen datos suficientes para determinar si existe una diferencia en las respuestas clínicas o bioquímicas entre pacientes adultos y pediátricos tratados con Carbaglu. Los estudios clínicos de Carbaglu no incluyeron pacientes de 65 años de edad o más. No se ha establecido la relación entre la exposición y la seguridad a largo plazo.

Referencias

• DailyMed — CARBAGLU (carglumic acid) tablet, for suspension. U.S. National Library of Medicine.
• FDA — Carbaglu (carglumic acid) Prescribing Information (Original Approval 2010). U.S. Food and Drug Administration.
• FDA — Carbaglu (carglumic acid) Label (2013 revision). U.S. Food and Drug Administration.
• FDA — Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, NDA 022562 (Carbaglu). Center for Drug Evaluation and Research.
• European Medicines Agency — Carbaglu: EPAR summary for the public.
• European Medicines Agency — Carbaglu (carglumic acid): Scientific Discussion.
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