Malato de arginina

Malato de arginina

1. Identidad y caracterización química

Nombres químicos y estructura

El malato de arginina tiene la fórmula molecular C₁₀H₂₀N₄O₇ y está registrado en PubChem con el número de identificación de compuesto (CID) 76962777. El compuesto es formalmente una sal formada por la combinación del aminoácido L-arginina con ácido málico. El número de registro CAS para la forma salina de malato de L-arginina es 41989-03-1. Como sal, el malato de arginina se disocia en solución acuosa dando lugar a sus dos iones constituyentes, lo que significa que las acciones fisiológicas pueden atribuirse tanto a la porción de arginina como a la porción de malato (ácido málico) por separado, así como a posibles interacciones sinérgicas entre ambas fracciones.

La arginina en sí misma es el aminoácido con la fórmula (H₂N)(HN)CN(H)(CH₂)₃CH(NH₂)CO₂H. La molécula presenta un grupo guanidino unido a una estructura estándar de aminoácido. A pH fisiológico, el ácido carboxílico está desprotonado y tanto el grupo amino como el grupo guanidino están protonados, lo que da lugar a un catión. Solo el enantiómero L-arginina se encuentra de forma natural.

La arginina, también conocida como L-arginina (símbolo Arg o R), es un aminoácido α que se utiliza principalmente para la biosíntesis de proteínas. Contiene un grupo α-amino, un grupo α-carboxílico y una cadena lateral compuesta por una cadena alifática lineal de 3 carbonos que termina en un grupo guanidino, lo que hace que la arginina sea un aminoácido alifático cargado a pH fisiológico.

El ácido málico es un ácido dicarboxílico que se produce de forma natural y desempeña un papel central en el metabolismo celular, particularmente como intermediario del ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs), donde facilita la conversión de malato en oxalacetato, contribuyendo a la producción de energía en las células. Su mecanismo de acción implica su participación como sustrato de la enzima málica, que cataliza la descarboxilación oxidativa del malato a piruvato, generando NAD(P)H en el proceso; esta reacción es crucial para el equilibrio redox celular y las vías biosintéticas.

Formas comunes y preparaciones relacionadas

El malato de arginina pertenece a una familia más amplia de formas salinas de arginina utilizadas en la suplementación dietética. Los suplementos de arginina, ornitina o citrulina se ingieren comúnmente como sal de clorhidrato o como sal de otros aniones, como el alfa-cetoglutarato (es decir, ornitina alfa-cetoglutarato, u OKG), el aspartato, el piroglutamato o el malato. El anión orgánico puede ejercer efectos sinérgicos, como parece ser el caso del OKG. Entre los productos relacionados y comúnmente confundidos se incluyen el arginina alfa-cetoglutarato (AAKG), el arginina aspartato y el citrulina malato (en el cual el aminoácido es L-citrulina en lugar de L-arginina). El citrulina malato, por ejemplo, es una mezcla de citrulina y ácido málico en proporciones que van de 1:1 a 2:1. El malato de arginina se comercializa en polvos destinados a disolverse en agua (mezclas para bebidas), así como en forma de cápsulas y tabletas.

2. Fuentes naturales de los compuestos constituyentes

L-arginina en los alimentos y síntesis endógena

La arginina se clasifica como un aminoácido semiesencial o condicionalmente esencial, según la etapa de desarrollo y el estado de salud del individuo. La mayoría de las personas sanas no necesitan suplementarse con arginina, ya que es un componente de todos los alimentos que contienen proteínas y puede sintetizarse en el cuerpo a partir de la glutamina a través de la citrulina.

Internamente, alrededor del 80 % de la arginina en el cuerpo se produce mediante el recambio de proteínas y el 15 % se sintetiza a partir de citrulina en el ciclo de la urea. La mayor parte de la síntesis de novo ocurre a través del eje intestino-riñón: la citrulina es producida por células epiteliales del intestino delgado, principalmente a partir de ornitina, glutamina y glutamato.

La arginina está disponible en carnes, frutos secos, germen de trigo y productos lácteos. La ingesta máxima de arginina con una dieta típica es de aproximadamente 5 g/día. Buenas fuentes de proteína dietética de arginina incluyen carne, aves, productos lácteos, soja, garbanzos, espirulina, frutos secos y semillas.

Los bebés prematuros no pueden sintetizar arginina internamente, lo que hace que este aminoácido sea nutricionalmente esencial para ellos. Se requiere arginina adicional en la dieta para personas por lo demás sanas que se encuentran temporalmente bajo estrés fisiológico, por ejemplo durante la recuperación de quemaduras, lesiones o sepsis, o si alguno de los principales sitios de biosíntesis de arginina, el intestino delgado y los riñones, tiene una función reducida.

Ácido málico en los alimentos

El ácido málico es una sustancia que se produce de forma natural en el cuerpo durante la conversión de carbohidratos en energía. Se encuentra abundantemente en frutas ácidas, particularmente en las manzanas (de donde toma su nombre, derivado del latín malum, que significa manzana), cerezas, uvas y otras frutas. El ácido málico contribuye a la acidez característica de muchas frutas y se utiliza ampliamente como acidulante alimentario (E296 en el sistema de aditivos alimentarios de la Unión Europea).

3. Uso histórico y tradicional

L-arginina: descubrimiento e investigación temprana

La historia de la arginina comienza en 1886, cuando fue aislada por primera vez de semillas de lupino por Schulze y Steiger. En su forma cristalizada, presenta un aspecto plateado, lo que inspiró a Schulze a nombrarla a partir de la palabra griega para plata, árgyros. La arginina es un aminoácido implicado en muchos procesos metabólicos diferentes, entre ellos la síntesis de proteínas y la síntesis de óxido nítrico, urea, creatina y otros metabolitos.

La arginina y la ornitina se utilizaron por primera vez clínicamente para tratar la hiperamonemia, proporcionando un suministro suficiente de intermediarios del ciclo de la urea. Este fue un hallazgo fortuito que surgió del cambio de los hidrolizados de proteínas para nutrición intravenosa a mezclas de L-aminoácidos a mediados de la década de 1980. Estas aplicaciones clínicas tempranas establecieron a la arginina como una molécula fisiológicamente significativa para el metabolismo del nitrógeno antes de que se hiciera evidente su papel en la síntesis de óxido nítrico.

El descubrimiento de que la L-arginina es el precursor biológico del óxido nítrico —anunciado en una serie de estudios de referencia a finales de la década de 1980 y reconocido con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1998 otorgado a Furchgott, Ignarro y Murad— transformó la percepción de este aminoácido e impulsó una amplia investigación sobre su uso suplementario en aplicaciones cardiovasculares y de otro tipo. Este desarrollo científico, más que cualquier práctica etnobotánica tradicional, constituye el contexto histórico principal de la suplementación con L-arginina.

El malato de arginina como forma salina: contexto de uso

La forma salina específica del malato de arginina no tiene un registro distintivo de uso tradicional o etnobotánico en ninguna cultura o período histórico en particular. Más bien, representa un desarrollo farmacéutico y nutracéutico de finales del siglo XX, en el cual el ácido málico (un intermediario metabólico establecido) se combinó con la L-arginina para crear una sal con potencial mejora de la estabilidad, la palatabilidad y una doble actividad metabólica. El ácido málico se ha comercializado como suplemento terapéutico, particularmente para afecciones como la fibromialgia, donde las personas pueden tener dificultades para utilizar el ácido málico de manera eficaz. La combinación de arginina con malato refleja una estrategia de reunir intermediarios bioquímicos conocidos en una sola formulación.

Uso tradicional del ácido málico

El ácido málico se ha explorado para usos terapéuticos que incluyen el tratamiento de la sequedad bucal, donde ha mostrado resultados positivos en ensayos doble ciego controlados con placebo. A pesar de su amplia disponibilidad en productos combinados destinados a aliviar los síntomas de la fibromialgia, existe evidencia científica limitada que respalde su eficacia específicamente en ese contexto.

4. Constituyentes clave y mecanismos de acción

L-arginina: síntesis de óxido nítrico

La L-arginina es un aminoácido condicionalmente esencial que funciona como sustrato de la óxido nítrico sintasa (NOS) y participa en el ciclo de la urea, influyendo así en el tono vascular, la desintoxicación de amoníaco y la regulación metabólica. La L-arginina es el principal precursor del óxido nítrico (NO) mediante la actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS).

El NO desempeña un papel importante en muchas funciones del cuerpo, regulando la vasodilatación, el flujo sanguíneo, la respiración mitocondrial y la función plaquetaria. Se sabe que el óxido nítrico tiene efectos que favorecen el flujo sanguíneo, lo que en teoría podría aumentar el suministro de oxígeno y nutrientes al músculo en ejercicio.

En los mamíferos, la arginina también es responsable de la producción de óxido nítrico (NO), creatina y poliaminas (putrescina, espermidina y espermina), que se ha demostrado que actúan como reguladores vitales de la síntesis de ADN y proteínas, la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la inhibición de la autofagia, la proliferación celular y el metabolismo de las grasas.

El interés actual en la L-arginina se centra principalmente en su papel en la biosíntesis de óxido nítrico y en su papel estimulante en la secreción de insulina y hormona del crecimiento.

L-arginina: ciclo de la urea y metabolismo del amoníaco

La L-arginina es un aminoácido condicionalmente esencial que desempeña varios papeles importantes en las funciones corporales, entre ellos la síntesis de proteínas y la desintoxicación del amoníaco formado durante el catabolismo del nitrógeno de los aminoácidos, mediante la formación de urea. La arginina facilita la eliminación del amoníaco, ayuda a mantener el sistema inmunitario durante la sepsis y puede mejorar la cicatrización en pacientes con traumatismos o quemaduras.

L-arginina: funciones biosintéticas adicionales

La L-arginina es necesaria para la formación de creatina y de otros compuestos críticos para el funcionamiento del cuerpo, como el óxido nítrico, las poliaminas, el L-glutamato, la L-prolina, la agmatina (un posible neurotransmisor cerebral) y el tetrapéptido tuftsina, que contiene L-arginina.

Estudios previos han sugerido que la suplementación con L-arginina podría mejorar el rendimiento de resistencia, potenciar la entrega de oxígeno y modular las respuestas inmunitarias y antioxidantes. Se ha reportado que la L-arginina aumenta el almacenamiento de glucógeno, regula el metabolismo del lactato y atenúa los marcadores de daño muscular.

Malato (ácido málico): intermediario del ciclo de Krebs y metabolismo energético

El ácido málico es un ácido dicarboxílico que se produce de forma natural y desempeña un papel central en el metabolismo celular, particularmente como intermediario del ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs), donde facilita la conversión de malato en oxalacetato, contribuyendo a la producción de energía en las células. Cuando el malato de arginina se disocia, el ion malato liberado puede ingresar directamente al ciclo de Krebs, lo que podría reponer los intermediarios del ciclo (un efecto "anaplerótico") y sostener la producción de ATP aeróbico.

La porción de malato contribuye a la producción de energía celular a través del ciclo de Krebs, lo que puede favorecer el procesamiento metabólico del amoníaco, un subproducto del ciclo de la urea.

Posible sinergia entre arginina y malato

El fundamento para combinar la L-arginina con el malato es que ambos compuestos abordan vías fisiológicas parcialmente superpuestas. La L-arginina favorece la vasodilatación mediada por NO y la eliminación de amoníaco, mientras que el malato favorece el metabolismo energético aeróbico. El anión orgánico (como el malato) puede ejercer efectos sinérgicos con la arginina, como parece ser el caso del ornitina alfa-cetoglutarato (OKG), donde se ha observado que la combinación con el anión orgánico presenta propiedades distintas en comparación con cualquiera de los dos compuestos por separado. La magnitud y naturaleza específicas de la sinergia entre la arginina y el malato en humanos no se ha establecido de manera definitiva en ensayos clínicos controlados que aíslen al malato de arginina como compuesto de las acciones de sus constituyentes individuales.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Salud cardiovascular y presión arterial

La aplicación más ampliamente investigada de la suplementación con L-arginina es su efecto sobre la presión arterial y la función vascular, a través de la vasodilatación mediada por NO. La base de evidencia corresponde principalmente a la L-arginina en sí misma, que es la fracción farmacológicamente activa suministrada por el malato de arginina.

La L-arginina, un aminoácido y sustrato de la óxido nítrico sintasa, podría tener un efecto reductor de la presión arterial. Debido a que algunos estudios se realizaron con un número limitado de pacientes con hipertensión y, por lo tanto, con un poder estadístico limitado y resultados en ocasiones inconsistentes, se llevó a cabo un metaanálisis de ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Este metaanálisis proporcionó evidencia adicional de que la suplementación oral con L-arginina reduce significativamente tanto la presión arterial sistólica como la diastólica.

Una revisión sistemática y metaanálisis de dosis-respuesta posterior y más exhaustivo de ensayos clínicos aleatorizados confirmó estos hallazgos. En un análisis de dosis-respuesta no lineal, se detectó que la dosis eficaz de suplementación con L-arginina era de ≥4 g/día para la reducción de la presión arterial sistólica (p = 0,034), independientemente de la duración del ensayo. En general, la suplementación con L-arginina podría ser eficaz para reducir la presión arterial.

En un ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, realizado con 56 participantes en la Universidad de Ciencias Médicas de Isfahán, hombres sanos recibieron suplementación con L-arginina (2000 mg diarios) o placebo durante 45 días. Al final del estudio, la glucemia en ayunas y el perfil lipídico (triglicéridos, colesterol, LDL, HDL) disminuyeron significativamente en el grupo de L-arginina, pero no en el grupo placebo, y estas reducciones en el grupo de L-arginina fueron significativas en comparación con el placebo.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se reclutaron 118 adultos con presión arterial elevada, quienes fueron asignados aleatoriamente a un grupo placebo o a un grupo de intervención que recibió 9 g/día de suplementación con L-arginina durante 2 semanas. En el día 14, los participantes caminaron a lo largo de una vía de tráfico durante 2 horas; se midieron la presión arterial en reposo, los metabolitos de la vía L-arginina-óxido nítrico y biomarcadores inflamatorios. Los participantes del grupo de intervención presentaron niveles de L-arginina plasmática significativamente elevados en comparación con el grupo placebo después de la suplementación.

Fuerza de la evidencia: El efecto reductor de la presión arterial de la L-arginina oral está respaldado por múltiples ECA y metaanálisis, pero los tamaños del efecto varían entre poblaciones y en general son modestos. La mayoría de los estudios han investigado la L-arginina como base libre o en formas salinas distintas de la combinación específica con malato; los datos clínicos referidos específicamente al malato de arginina como formulación distinta son escasos.

5.2 Rendimiento atlético y fisiología del ejercicio

Se ha demostrado que el uso de suplementos de L-arginina, L-citrulina y citrulina malato mejora la salud cardiovascular y el rendimiento atlético. Durante la última década, estos suplementos han recibido considerable atención por parte de investigadores en el campo de la nutrición del ejercicio, quienes han investigado sus posibles efectos sobre la función hemodinámica, la función endotelial, la capacidad aeróbica y anaeróbica, la fuerza, la potencia y la resistencia.

Una revisión narrativa de 2023 examinó sistemáticamente la evidencia publicada: los resultados mostraron que tanto los atletas recreativos como los entrenados no experimentaron mejoras en el rendimiento físico ni un aumento en la síntesis de óxido nítrico (NO) con dosis de 0,075 g o 6 g de suplemento de L-arginina por peso corporal. Los efectos de una dosis aguda de 8 g de suplemento de citrulina malato fueron inconsistentes, y se necesita más investigación para determinar su impacto en el rendimiento de resistencia muscular.

En cuanto al compuesto relacionado arginina alfa-cetoglutarato (AAKG), que es otra sal de arginina con un ácido orgánico, los datos clínicos son informativos. Un estudio examinó la eficacia de la ingestión aguda de L-arginina alfa-cetoglutarato (AAKG) sobre la fuerza y resistencia musculares en hombres entrenados en resistencia y no entrenados. Ocho hombres sanos entrenados en resistencia y ocho no entrenados ingirieron ya sea 3000 mg de AAKG o un placebo 45 minutos antes de un protocolo de ejercicio de resistencia, en un diseño cruzado, aleatorizado y doble ciego. Los resultados indicaron que la suplementación aguda con AAKG no proporciona ningún beneficio ergogénico en la fuerza máxima de una repetición (1RM) ni en el volumen total de levantamiento, medidos mediante el press de banca estándar con barra y la prensa de piernas.

Un estudio de mayor duración con AAKG involucró a hombres que realizaban entrenamiento de fuerza. En un estudio controlado con placebo, 35 hombres adultos entrenados en resistencia (de 30 a 50 años) fueron asignados aleatoriamente a ingerir 4 g de AAKG tres veces al día (12 g diarios) o placebo, y los participantes realizaron 4 días de entrenamiento de resistencia periodizado por semana durante 8 semanas.

Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 2025 examinó específicamente los efectos de la suplementación combinada de L-arginina y citrulina malato. Este estudio investigó los efectos de la suplementación combinada de L-arginina y citrulina malato sobre el entrenamiento aeróbico, anaeróbico y de intervalos de alta intensidad en hombres sanos y entrenados. Tanto la L-arginina como el citrulina malato se comercializan ampliamente por sus posibles efectos ergogénicos, ya que la L-arginina actúa como precursor del óxido nítrico, el cual puede favorecer la vasodilatación, la contractilidad muscular y el rendimiento en el ejercicio. Se hipotetiza que ambos compuestos ejercen efectos sinérgicos debido a sus funciones complementarias en la síntesis de NO. La citrulina puede potencialmente mejorar y prolongar la disponibilidad de L-arginina, amplificando así la vasodilatación mediada por NO, el suministro de nutrientes y el rendimiento muscular durante el ejercicio.

El estado de entrenamiento de los sujetos parece ser una variable modificadora importante. La respuesta ergogénica de los suplementos de L-citrulina o L-arginina depende del estado de entrenamiento de los sujetos. Los estudios que involucraron a sujetos no entrenados o moderadamente sanos mostraron que los donantes de NO podían mejorar la tolerancia al ejercicio aeróbico y anaeróbico. Sin embargo, cuando se suplementó a sujetos altamente entrenados, no se indicó ningún efecto positivo sobre el rendimiento.

Fuerza de la evidencia: La evidencia de la L-arginina sola como ayuda ergogénica es débil y en gran medida inconsistente entre estudios. Los hallazgos mixtos o modestamente positivos son más comunes cuando la L-arginina se combina con otros agentes de la vía del NO o cuando los sujetos no están entrenados. No existen ECA publicados que hayan probado específicamente el malato de arginina (la sal discreta) como formulación ergogénica de manera independiente de otros compuestos.

5.3 Fatiga y recuperación del ejercicio

La L-arginina es un aminoácido condicionalmente esencial que actúa como sustrato de la óxido nítrico sintasa y regula el metabolismo energético. Aunque se han propuesto sus efectos ergogénicos, los mecanismos subyacentes a sus propiedades antifatiga no se comprenden completamente.

Un estudio clínico prospectivo examinó específicamente el malato de arginina en pacientes que se recuperaban de la infección por COVID-19. Este estudio incluyó a pacientes infectados por SARS-CoV-2 divididos en dos grupos: el Grupo 1 recibió un producto que contenía arginina aspartato, vitamina B6, biotina y magnesio; el Grupo 2 recibió un producto que contenía L-arginina y ácido málico. Los pacientes visitaron a médicos de familia entre octubre de 2021 y enero de 2022, con quejas de fatiga física y/o mental tras la infección por COVID-19. Se registraron 505 pacientes y el nivel de fatiga se analizó mediante la Escala de Evaluación de la Fatiga (FAS), a través de sus puntuaciones total, mental y física, al inicio y después de tres meses de tratamiento.

La suplementación nutricional con L-arginina y L-aspartato provoca un aumento en la oxidación de grasas y reduce el lactato sanguíneo, así como el consumo de oxígeno, la frecuencia cardíaca y la ventilación asociados durante el ejercicio submáximo en bicicleta. Esto podría estar relacionado con la tolerancia al ejercicio, lo cual podría tener implicaciones importantes para los pacientes diagnosticados con COVID-19.

En un ensayo controlado aleatorizado independiente en pacientes con COVID prolongado, la L-arginina se combinó con vitamina C en lugar de malato. Se realizó un ensayo aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, en adultos de entre 20 y 60 años con fatiga persistente que asistían a una clínica ambulatoria de COVID-19 posaguda. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 para recibir dos veces al día, por vía oral, ya sea una combinación de 1,66 g de L-arginina más 500 mg de vitamina C liposomal, o un placebo, durante 28 días. A los 28 días, la L-arginina más vitamina C aumentó la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos (+30 m) en comparación con el placebo, e indujo una mayor mejora en la fuerza de agarre; la dilatación mediada por flujo fue mayor en el grupo activo que en el grupo placebo (14,3 % frente a 9,4 %); y la fatiga fue reportada por solo dos participantes (8,7 %) en el grupo activo, en comparación con 21 (80,1 %) en el grupo placebo (p < 0,0001).

Las propiedades antifatiga del ácido málico en el contexto de la fibromialgia tienen una historia de investigación independiente. Evidencia extremadamente preliminar sugiere que las personas con fibromialgia podrían tener dificultades para producir o utilizar el ácido málico, y tal deficiencia podría interferir con la función muscular normal. En un estudio piloto temprano aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado, realizado en 24 pacientes con fibromialgia, se utilizó ácido málico 200 mg más magnesio 50 mg; con escalado de dosis y una mayor duración del tratamiento en un ensayo abierto, se obtuvieron reducciones significativas en la gravedad de las tres medidas primarias de dolor/sensibilidad. A pesar de la amplia disponibilidad de productos combinados destinados a aliviar los síntomas de la fibromialgia, existe evidencia científica limitada que respalde su eficacia.

Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre el malato de arginina específicamente en la fatiga es preliminar y se basa principalmente en estudios observacionales o en estudios abiertos/no controlados aislados. Existe evidencia más sólida para la L-arginina en combinación con vitamina C en la fatiga posterior a COVID y el desacondicionamiento físico. La literatura sobre el ácido málico y la fibromialgia se basa en un ensayo piloto pequeño y temprano, y sigue siendo poco concluyente.

5.4 Disfunción eréctil y función sexual

El óxido nítrico (NO) es una molécula señalizadora crítica que relaja el músculo liso de las arterias del pene y el cuerpo cavernoso, permitiendo un aumento del flujo sanguíneo y la erección. La L-arginina es convertida por la óxido nítrico sintasa en NO.

La L-arginina ha sido estudiada sola, así como en combinación con diversas otras moléculas, para el tratamiento de la disfunción eréctil, pero los estudios son muy limitados en número y tienen tamaños de muestra muy pequeños. Existe evidencia positiva disponible sobre la eficacia de la L-arginina y sus diversas combinaciones.

Un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo investigó la suplementación oral con dosis altas de L-arginina para la disfunción eréctil vasculogénica. El ensayo abordó los efectos sobre la función eréctil del pene de dosis orales diarias relativamente altas (6 g/día) de L-arginina durante 3 meses (n = 51) en comparación con placebo (n = 47), en pacientes con disfunción eréctil vasculogénica, con comparación entre disfunción eréctil vasculogénica leve-moderada y grave. Las medidas de resultado incluyeron la puntuación IIEF-6 y la velocidad de flujo sistólico máximo (PSV) de las arterias cavernosas mediante ecografía Doppler dúplex peniana dinámica. La suplementación con L-arginina durante 3 meses aumentó significativamente la puntuación IIEF-6 en la cohorte general (p < 0,0001) y en los subgrupos de pacientes con disfunción eréctil vasculogénica leve-moderada (p < 0,0001) y grave (p = 0,007); la PSV aumentó significativamente en la cohorte general (p < 0,0001) y en los pacientes con disfunción eréctil vasculogénica leve-moderada (p < 0,0001), pero no en los casos graves.

Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre la L-arginina en la disfunción eréctil vasculogénica es moderadamente positiva, particularmente para los casos leves a moderados. El ECA mencionado utilizó L-arginina en forma de base libre a 6 g/día, no específicamente la sal de malato. Se necesitan ensayos más amplios y de mayor duración antes de poder hacer recomendaciones clínicas firmes.

5.5 Secreción de hormona del crecimiento

El interés actual en la L-arginina incluye su papel estimulante en la secreción de hormona del crecimiento. Una revisión sistemática y metaanálisis examinó específicamente esta área. Este estudio tuvo como objetivo revisar los efectos de la suplementación con L-arginina sola y combinada con hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) sobre la secreción de GH; los estudios elegibles fueron ensayos clínicos aleatorizados que reportaron los efectos de la suplementación con arginina, sola o con GHRH, sobre los niveles de GH. Los metaanálisis mostraron efectos significativos de la arginina sola sobre la liberación de GH (diferencia de medias = 10,07; IC del 95 %: 7,87, 12,28). Además, la respuesta de GH fue mayor con arginina combinada con GHRH (diferencia de medias = 24,96; IC del 95 %: 17,51, 32,42). No hubo diferencias significativas entre pacientes e individuos sanos, ni entre el uso oral e inyectado de arginina.

Fuerza de la evidencia: La L-arginina intravenosa y, en menor medida, la oral, tiene un efecto farmacodinámico establecido sobre la liberación de hormona del crecimiento. La importancia clínica de este efecto para individuos sanos que toman suplementos orales de arginina es menos clara, y se utiliza principalmente con fines diagnósticos en endocrinología clínica, más que con fines terapéuticos.

5.6 Función endotelial

La suplementación con L-arginina podría mejorar la función endotelial y muscular al estimular la síntesis de óxido nítrico. Los investigadores han estudiado los posibles efectos de los suplementos de arginina y citrulina sobre la función hemodinámica y la función endotelial. Se ha reportado que la función endotelial, comúnmente evaluada mediante la dilatación mediada por flujo (FMD) de la arteria braquial, mejora en estudios clínicos de suplementación con L-arginina en poblaciones con factores de riesgo cardiovascular o enfermedad cardiovascular establecida. Sin embargo, como en el caso de los hallazgos sobre presión arterial, los datos clínicos disponibles se refieren a la L-arginina como base libre o en diversas formas salinas, no específicamente a la sal de malato de arginina.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Sistema cardiovascular: Se ha demostrado que el uso de suplementos de L-arginina mejora la salud cardiovascular mediante la vasodilatación mediada por NO, la reducción de la presión arterial y mejoras en la función endotelial.
• Músculo esquelético y fisiología del ejercicio: La L-arginina funciona como sustrato de la óxido nítrico sintasa y participa en la regulación metabólica; estudios previos han sugerido que podría mejorar el rendimiento de resistencia, potenciar la entrega de oxígeno y modular las respuestas inmunitarias y antioxidantes.
• Ciclo de la urea y metabolismo del nitrógeno: La L-arginina participa en el ciclo de la urea, influyendo así en la desintoxicación del amoníaco.
• Metabolismo energético celular: El componente de malato actúa como intermediario en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs), facilitando la conversión de malato en oxalacetato y contribuyendo a la producción de energía celular.
• Sistema endocrino: La L-arginina tiene un papel estimulante en la secreción de insulina y hormona del crecimiento.
• Inmunidad y cicatrización de heridas: La arginina participa en la división celular, la liberación hormonal, la cicatrización de heridas y la función de las células T.
• Función sexual: A través de la relajación mediada por NO del músculo liso cavernoso, la arginina está mecánicamente vinculada a la fisiología eréctil.
• Fibromialgia y fatiga crónica (evidencia preliminar): El ácido málico se ha comercializado como suplemento, particularmente para la fibromialgia, donde las personas pueden tener dificultades para utilizar el ácido málico de manera eficaz.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

El malato de arginina está disponible comercialmente en forma de polvo, cápsulas y tabletas. Las siguientes dosis se reportan directamente a partir de los estudios de investigación citados y no deben interpretarse como recomendaciones prescriptivas.

• En un estudio cruzado, aleatorizado y doble ciego sobre suplementación aguda con AAKG (una sal relacionada de arginina con un ácido orgánico), se ingirieron 3000 mg 45 minutos antes de un protocolo de ejercicio de resistencia.
• En un estudio de 8 semanas con AAKG, 35 hombres adultos entrenados en resistencia fueron asignados aleatoriamente a ingerir 4 g de AAKG tres veces al día (12 g diarios) o placebo.
• En el ensayo sobre disfunción eréctil vasculogénica, se administraron 6 g/día de L-arginina durante 3 meses.
• En el ensayo sobre fatiga por COVID prolongado, los participantes recibieron dosis orales de 1,66 g de L-arginina dos veces al día (combinada con 500 mg de vitamina C liposomal) durante 28 días.
• En un ECA doble ciego sobre factores de riesgo cardiovascular en hombres sanos, se administraron 2000 mg de L-arginina al día durante 45 días.
• En un ensayo sobre presión arterial bajo exposición a contaminación atmosférica relacionada con el tráfico, se administraron 9 g/día de L-arginina durante 2 semanas.
• En un estudio piloto temprano sobre fibromialgia con ácido málico combinado con magnesio, la dosis fue de 200 mg de ácido málico más 50 mg de magnesio.
• En un ensayo abierto de tratamiento de la fibromialgia, se administraron dosis de 1200 a 2400 mg de malato y 300 a 600 mg de magnesio durante un promedio de 8 semanas.
• En un metaanálisis de dosis-respuesta de ensayos sobre presión arterial, se identificó que la dosis eficaz de L-arginina para la reducción de la presión arterial sistólica era ≥4 g/día, independientemente de la duración del ensayo.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Efectos gastrointestinales

Los suplementos orales de arginina y citrulina aumentan la producción local de óxido nítrico en el intestino delgado, lo cual puede resultar perjudicial en determinadas circunstancias. La toxicidad gastrointestinal se ha revisado en relación con la fisiología intestinal de la arginina, la citrulina, la ornitina y la cistina, que comparte el mismo transportador.

La L-arginina (pero no la lisina, la ornitina ni la D-arginina) induce la secreción de agua y electrolitos mediada por NO, el cual actúa como absorbagogo a niveles bajos y como secretagogo a niveles altos. La acción de muchos laxantes está mediada por NO, y existen reportes de diarrea tras la administración oral de arginina u ornitina.

Las dosis únicas de 3 a 6 g rara vez provocaron efectos secundarios, y los atletas sanos parecieron ser más susceptibles que los pacientes diabéticos a presentar síntomas gastrointestinales con dosis individuales >9 g. La mayoría de los efectos secundarios de la arginina ocurrieron con dosis únicas >9 g en adultos (>140 mg/kg), a menudo como parte de un régimen diario de aproximadamente >30 g/día.

Los efectos adversos parecieron depender del esquema de dosificación y desaparecieron cuando se ingirieron dosis divididas.

Datos de seguridad de ensayos clínicos

En el ensayo sobre disfunción eréctil vasculogénica que utilizó 6 g/día de L-arginina durante 3 meses, el 5,88 % de los pacientes experimentó eventos adversos, incluyendo pirosis gástrica, reacción urticarial y prurito escrotal, ninguno de los cuales fue clínicamente relevante.

En tres ensayos controlados aleatorizados sobre ácido málico para afecciones reumáticas, todos los ensayos mostraron mejoras en los cuadros clínicos. No se identificaron efectos secundarios.

Interacciones con agentes antihipertensivos y nitratos

Debido a que la suplementación con L-arginina podría reducir la presión arterial a través de la vasodilatación mediada por NO, teóricamente son posibles efectos hipotensores aditivos cuando la arginina se combina con medicamentos antihipertensivos, inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) (como el sildenafilo) o nitratos orgánicos. La L-arginina puede reducir modestamente la presión arterial y podría interactuar con nitratos e inhibidores de PDE5. Esta interacción es de particular relevancia clínica en pacientes que ya están bajo tratamiento farmacológico para el control de la presión arterial.

Precaución posterior a un infarto de miocardio

Surgió una señal de seguridad notable a partir de un ensayo clínico sobre suplementación con L-arginina después de un infarto agudo de miocardio (el ensayo VINTAGE MI), publicado en JAMA en 2006, que reportó una mortalidad inesperadamente mayor en el grupo de L-arginina. Aunque este hallazgo no se ha replicado en todas las poblaciones, ha llevado a adoptar precaución respecto a la suplementación con L-arginina en pacientes en el período posterior a un infarto agudo de miocardio. Esta señal de seguridad se refiere a la fracción de arginina más que a la sal de malato en sí, y subraya la importancia de distinguir entre poblaciones de pacientes al evaluar la seguridad.

Arginina y virus del herpes simple

Se sabe que la arginina favorece la replicación del virus del herpes simple (VHS), ya que el virus requiere arginina para replicarse, mientras que el aminoácido lisina (que compite con la arginina por el mismo transportador) se considera inhibitorio. Por lo tanto, generalmente se aconseja a las personas con infecciones recurrentes de VHS tener precaución con la suplementación de arginina en dosis altas. Esta consideración aplica a la fracción de arginina dentro del malato de arginina.

Consideraciones sobre electrolitos y función renal

El clorhidrato de arginina (una forma salina estrechamente relacionada) contiene 4,8 mEq de Cl⁻/g y puede provocar acidosis hiperclorémica si se toma en exceso de forma aguda. Esta preocupación es específica de la forma de clorhidrato y se reduce sustancialmente o está ausente con la sal de malato, ya que el malato es un anión orgánico metabolizado de forma natural.

Estado de entrenamiento y respuesta diferencial

La respuesta ergogénica de los suplementos de L-citrulina o L-arginina depende del estado de entrenamiento de los sujetos. Los estudios que involucraron a sujetos no entrenados o moderadamente sanos mostraron que los donantes de NO podían mejorar la tolerancia al ejercicio aeróbico y anaeróbico. Sin embargo, cuando se suplementó a sujetos altamente entrenados, no se indicó ningún efecto positivo sobre el rendimiento. Esta respuesta diferencial tiene implicaciones sobre cómo se evalúa el suplemento y para quién puede resultar más relevante.

9. Limitaciones de la base de evidencia actual

Varias limitaciones importantes restringen las conclusiones sobre el malato de arginina específicamente:

• La gran mayoría de la investigación clínica en humanos se ha realizado con L-arginina en forma de base libre u otras formas salinas (notablemente las sales de clorhidrato, alfa-cetoglutarato y aspartato). El malato de arginina como formulación específica no ha sido objeto de ensayos controlados aleatorizados grandes, con potencia estadística adecuada e independientes.
• No se ha establecido si el contraión malato proporciona efectos aditivos o sinérgicos clínicamente significativos en relación con la L-arginina sola cuando se toma por vía oral en dosis de suplemento, aunque el fundamento biológico es plausible dado el papel del malato como intermediario del ciclo de Krebs.
• Se justifica realizar más pruebas en diversas poblaciones que podrían beneficiarse de los suplementos nutricionales, incluidos atletas aeróbicos y anaeróbicos, personas entrenadas en resistencia, personas mayores y poblaciones clínicas, para determinar el impacto de diferentes dosis, el momento de la ingestión y los efectos agudos y a largo plazo sobre la salud cardiovascular y el rendimiento atlético.
• Muchos estudios de ejercicio muestran resultados inconsistentes según la población, el estado de entrenamiento, la medida de resultado y la co-suplementación. Los ensayos clínicos han mostrado resultados relativamente más favorables que desfavorables tras la suplementación con L-citrulina y con la combinación de L-arginina y L-citrulina. Sin embargo, en la mayoría de los estudios se incluyeron otros ingredientes activos, como el malato, en el suplemento, lo que dificulta aislar la contribución independiente del componente de malato.

Referencias

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