Artepillin C

Ácido artepillínico C

1. Identidad: nombre químico, fuente botánica y formas comunes

Identidad química

El ácido artepillínico C (ácido 3,5-diprenil-4-hidroxicinámico; ARC) es un derivado prenilado del ácido p-cumárico (pCA). Su nombre sistemático IUPAC, según se cataloga en la literatura química, es ácido (E)-3-[4-hidroxi-3,5-bis(3-metilbut-2-enil)fenil]prop-2-enoico. Pertenece a la clase más amplia de derivados del ácido hidroxicinámico y, más específicamente, al subgrupo de ácidos fenólicos prenilados. El ácido artepillínico C es un fenol simple constituido por un solo anillo con dos grupos prenilo. El ARC existe en dos configuraciones —E y Z— y la isomerización ocurre en el doble enlace vinílico. Su fórmula molecular es C₁₉H₂₄O₃, y está registrado en PubChem con el CID 5472440.

Fuente botánica

El propóleo es una resina viscosa compuesta de material vegetal (brotes, flores y exudados de plantas), secreciones salivales y ceras producidas por abejas Apis mellifera. Su uso popular despertó el interés de la investigación científica, la cual demostró que constituye una fuente potencial de diversas sustancias bioactivas. La composición química del propóleo depende de varios factores, como los distintos tipos de fuentes vegetales recolectadas por las abejas, el origen geográfico y la época del año en que se produce, pero se sabe que los compuestos fenólicos representan los principales constituyentes bioactivos del propóleo.

Baccharis dracunculifolia DC (Asteraceae) es la fuente botánica más importante del propóleo y es originaria del sudeste de Brasil. Se la conoce ampliamente como propóleo verde debido a su color verde intenso. Uno de sus principales ácidos fenólicos es el ácido artepillínico C (Art-C), un derivado dipreniléster del ácido p-hidroxicinámico. Es uno de los principales componentes fenólicos biológicamente activos del propóleo verde brasileño (BGP), que se obtiene de la planta Baccharis dracunculifolia en el sudeste y el centro-oeste de Brasil.

Si bien las mayores cantidades de ARC se reportan en el BGP, también se han reportado diversas cantidades en el propóleo marrón brasileño, en especies de Artemisia, Flourensia y Relhania, y recientemente se ha identificado en el propóleo chino de álamo.

El ácido artepillínico C fue aislado e identificado por Aga et al. (1994). Shimizu et al. (2004) y Matsuda y Almeida-Muradian (2008) demostraron que el ácido artepillínico C es uno de los ingredientes activos más importantes del propóleo brasileño.

El ARC es el ingrediente fenólico biológicamente activo más significativo y un criterio de evaluación primario para el control de calidad en el propóleo verde brasileño. Existen principalmente tres tipos de propóleo cuyos principales ingredientes anticancerígenos son completamente diferentes: (1) propóleo basado en CAPE (éster feniletílico del ácido cafeico) en Europa, el Lejano Oriente y Nueva Zelanda; (2) propóleo verde brasileño basado en ácido artepillínico C (ARC); y (3) propóleo rojo brasileño.

Formas comunes y preparaciones

Como suplemento dietético, el ácido artepillínico C se consume casi exclusivamente como constituyente del propóleo verde brasileño y no como compuesto aislado. El propóleo verde brasileño es un suplemento de salud popular disponible como extracto etanólico (EEBP), característico por su aroma similar al de las hierbas y su sabor picante distintivo. Las preparaciones comerciales incluyen extractos etanólicos estandarizados (p. ej., EPP-AF®), propóleo crudo en forma de cápsula o tableta, tinturas y preparaciones tópicas como cremas y pomadas. El grupo COOH del ARC lo hace repelente frente a membranas plasmáticas fosfolipídicas con carga negativa, por lo que su permeabilidad celular es escasa. Para aumentar la permeabilidad celular del ARC sin perder su solubilidad en agua, un grupo de investigación japonés esterificó el ARC con un grupo alcohol 1,2,3-triazolílico soluble en agua mediante una técnica de química click. Se han validado métodos de cuantificación basados en HPLC específicamente para el contenido de ácido artepillínico C en preparaciones de propóleo, lo que proporciona una base para el control de calidad estandarizado.

El ácido artepillínico C y la baccharina activaron intensamente el canal TRPA1. Dado que el valor de CE₅₀ del ácido artepillínico C fue de 1,8 µM, el ácido artepillínico C resultó más potente que el agonista típico de TRPA1, el isotiocianato de alilo. Estos hallazgos indican firmemente que el ácido artepillínico C es el principal ingrediente picante en el extracto etanólico del propóleo verde brasileño y estimula un sabor picante al activar los canales TRPA1.

2. Uso tradicional e histórico

El propóleo se ha utilizado como medicina popular tradicional durante miles de años en diversas regiones del mundo. El propóleo es una masilla vegetal producida por las abejas melíferas a partir de sustancias resinosas recolectadas de brotes y savia de árboles. Las abejas llevan la resina a la colmena y la mezclan con sus propias secreciones, como la cera y la saliva. Se cree que el propóleo se utiliza para sellar orificios y grietas innecesarios en la colmena y para proteger a la colonia de abejas contra intrusos, virus, hongos y bacterias.

El ácido artepillínico C en sí mismo no es un compuesto con un historial de uso tradicional independiente; su trasfondo etnobotánico está completamente inserto en el uso del propóleo y, en menor medida, en las preparaciones de Baccharis dracunculifolia. La baccharis es bien conocida por ser la fuente de innumerables compuestos químicos ampliamente utilizados en la medicina popular y en las industrias cosmética y farmacéutica. En Brasil, las preparaciones de Baccharis dracunculifolia (conocida localmente como alecrim-do-campo o "romero de campo") tienen un historial documentado de uso en la medicina popular para la inflamación, la curación de heridas y las afecciones gastrointestinales. Sin embargo, el ácido artepillínico C como fitoquímico distinto solo fue caracterizado químicamente y nombrado en la década de 1990; antes de eso, sus efectos biológicos se atribuían al propóleo o a la planta en su conjunto, y no a esta molécula específica.

El propóleo, un compuesto producido por las abejas melíferas, se ha utilizado durante mucho tiempo en alimentos y bebidas para mejorar la salud y prevenir enfermedades. Históricamente, el propóleo se utilizó en el antiguo Egipto para el embalsamamiento y en la medicina griega y romana como desinfectante de heridas y agente antimicrobiano. Los médicos griegos y romanos lo utilizaban originalmente como desinfectante bucal, y la investigación moderna ha respaldado este uso. Las poblaciones brasileñas cuentan con una tradición particularmente bien documentada de uso tópico del propóleo verde en heridas, infecciones cutáneas y lesiones inflamatorias, así como su uso oral para el apoyo inmunitario y para tratar infecciones bucales. El perfil químico distintivo del propóleo verde brasileño —dominado por el ácido artepillínico C y otros fenilpropanoides prenilados derivados de Baccharis dracunculifolia— lo distingue del propóleo europeo y asiático tipo álamo, con el cual se asocian la mayoría de los relatos antiguos.

3. Química: constituyentes clave y compuestos concomitantes

Entre los constituyentes del BGP, los derivados prenilados son la característica química sobresaliente. El ácido artepillínico C representa típicamente uno de los compuestos fenólicos individuales de mayor concentración en el propóleo verde brasileño, lo que lo convierte en un marcador químico de calidad y origen geográfico. Los compuestos característicos del propóleo verde son los ácidos cumáricos prenilados, en particular el ácido artepillínico C.

Cuando se estudian extractos orgánicos e hidroalcohólicos de polaridad media a alta de B. dracunculifolia, los ácidos fenólicos son componentes comunes: ácido p-cumárico, dihidrocumárico, ferúlico, (E)-cinámico, dihidrocinámico, hidroxicinámico, gálico, cafeico, ácido (E)-4-(2,3-dihidrocinamoiloxi)cinámico y varios derivados del ácido cafeoilquínico. Otros compuestos significativos que coexisten con el ácido artepillínico C en el BGP incluyen drupanina, baccharina, kaempferol, kaempferida y aromadendrina-4′-O-metil-éter. El propóleo comprende diversos componentes químicos, incluidos fenólicos como el ácido cinámico y derivados de flavonoides, ácidos grasos, hidrocarburos y otros compuestos orgánicos, así como minerales.

Los sustituyentes prenilo (3-metilbut-2-enilo) en las posiciones 3 y 5 del anillo fenólico son centrales para el comportamiento químico del ácido artepillínico C. Esta prenilación aumenta notablemente la lipofilicidad respecto del esqueleto del ácido p-cumárico original, lo que influye en la penetración de la membrana celular, la unión a proteínas y la estabilidad metabólica. El grupo carboxílico en el extremo de la cadena del ácido propenoico confiere simultáneamente cierta solubilidad en agua y es un determinante clave de su interacción con la albúmina sérica y los transportadores celulares.

4. Mecanismos de acción establecidos

Actividad antioxidante

La actividad antioxidante del ácido artepillínico C se investigó utilizando dos métodos diferentes para los radicales estables DPPH• y ABTS•⁺. El compuesto mostró un fuerte potencial captador frente a DPPH• (DE₅₀ de 24,6 µM) y ABTS•⁺ (DE₅₀ de 19,5 µM) en comparación con el ácido ascórbico (DE₅₀ de 89,8 µM y 57,5 µM, respectivamente). El ácido artepillínico C, en concentraciones de 1–50 µM, suprimió la producción de especies reactivas de oxígeno/nitrógeno (ROS/RNS) en células RAW264.7 tratadas con PMA de manera dependiente de la dosis, con una DE₅₀ de 7,32 µM. El ácido artepillínico C, como ingrediente principal del propóleo verde brasileño, podría representar una nueva clase de antioxidante biodisponible de origen dietético con potente actividad antiinflamatoria.

Mecanismos antiinflamatorios

El ácido artepillínico C ejerció una fuerte actividad antioxidante, inhibió significativamente la producción de ROS, RNS, NO y las citocinas IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12p40, IL-13, IL-17, TNF-α, G-CSF, GM-CSF, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES y KC, y bloqueó marcadamente la expresión de NF-κB en macrófagos RAW264.7 estimulados. El ácido artepillínico C se distingue por sus potentes propiedades antiinflamatorias, logradas mediante la modulación del factor nuclear kappa B (NF-κB) y la inhibición de la prostaglandina E₂ y el óxido nítrico. La absorción y la biodisponibilidad del ácido artepillínico C se midieron en plasma de ratones mediante GC-MS después de una dosis oral única (10 mg/kg). In vivo, el ácido artepillínico C produjo una inhibición máxima del 38 % a los 360 min sobre el edema de pata.

Mecanismos anticancerígenos

Los mecanismos subyacentes a las propiedades anticancerígenas del ARC son la inducción de apoptosis, la detención del ciclo celular y la inhibición de la quinasa 1 activada por p21 (PAK1), una proteína caracterizada en muchas enfermedades/trastornos humanos, incluida la infección por COVID-19. La actividad antitumoral del ácido artepillínico C está mediada por: (i) inducción de la detención del ciclo celular en células cancerosas; (ii) inhibición de la angiogénesis; y (iii) inhibición de la cascada de señalización oncogénica de PAK1.

El ARC suprime la angiogénesis, lo que sugiere la posibilidad de que el ARC bloquee la señalización oncogénica de PAK1. Tanto el ARC como el extracto de propóleo verde (GPE) bloquean selectivamente la señalización de PAK1, sin afectar a otra quinasa conocida como AKT. La técnica de esterificación de un grupo de investigación japonés incrementó los efectos anticancerígenos del ARC en 100 veces contra el crecimiento dependiente de PAK1 de las células de cáncer de pulmón A549, pero no mostró efectos sobre el crecimiento independiente de PAK1 de las células de melanoma B16F10, lo que sugiere una inhibición selectiva hacia PAK1 en cultivo celular con un valor de CI₅₀ de 5 µM. El efecto inhibidor sobre PAK1 del derivado triazolílico del ARC fue 30 veces superior al del ARC en sí.

Los inhibidores de la autofagia potencian la apoptosis inducida por el ácido artepillínico C y la eficacia anticancerígena, y el cotratamiento con ácido artepillínico C e inhibidores de la autofagia induce necroptosis. El propóleo posee diversas acciones biológicas, incluida la actividad anticancerígena frente a células tumorales. Se ha demostrado que el extracto etanólico de propóleo verde brasileño induce autofagia, la cual se sabe que se induce en el tratamiento de células cancerosas con fármacos anticancerígenos, lo que conduce a la supervivencia de las células cancerosas y a una menor sensibilidad a los agentes anticancerígenos.

Solo el ácido artepillínico C, en comparación con otros constituyentes del extracto etanólico de propóleo verde brasileño, mostró una inhibición significativa de la formación de tubos en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) de manera dependiente de la concentración (3,13–50 µg/mL). El ácido artepillínico C suprimió significativamente la proliferación de las HUVEC de manera dependiente de la concentración. Además, el ácido artepillínico C redujo significativamente el número de vasos de nueva formación en un ensayo de angiogénesis in vivo. A juzgar por su actividad antiangiogénica in vitro e in vivo, el ácido artepillínico C es, al menos en parte, responsable de la actividad antiangiogénica del extracto in vivo.

Mecanismos neuroprotectores

El ácido artepillínico C inhibió tanto la agregación de proteínas inducida por tunicamicina en células HT22 como la agregación espontánea de proteínas de la superóxido dismutasa 1 canina mutante (E40K-SOD1-EGFP) en células Neuro2a. Estos hallazgos indican que, además del estrés oxidativo, los extractos etanólicos de propóleo verde brasileño contribuyen a prevenir la muerte neuronal relacionada con el estrés del retículo endoplásmico, la cual está implicada en varias enfermedades neurodegenerativas. Además, el ácido artepillínico C, un componente principal del propóleo verde brasileño, podría exhibir propiedades similares a las de una chaperona química.

Actividad genotóxica/antimutagénica

El ácido artepillínico C no presenta efectos genotóxicos, y muestra actividad protectora en todas las concentraciones evaluadas (2,5, 5 y 10 µM) frente a la genotoxicidad inducida por metanosulfonato de metilo. Neto et al. (2011) demostraron que el ácido artepillínico C, en ratones Swiss, no solo no tuvo efecto genotóxico, sino que también presentó un efecto protector contra el daño en el ADN inducido por sustancias mutagénicas, utilizando los ensayos de micronúcleos y de cometa. Además, mostraron que el ácido artepillínico C, en concentraciones bajas, fue eficaz para reducir la genotoxicidad inducida por MMS en células V79 (cultivos de fibroblastos pulmonares de hámster chino).

Activación del canal TRPA1

El ácido artepillínico C y la baccharina activan intensamente el canal TRPA1, con un valor de CE₅₀ de 1,8 µM para el ácido artepillínico C. Esto hace que el ácido artepillínico C sea más potente que el agonista típico de TRPA1, el isotiocianato de alilo (CE₅₀ de 6,2 µM). Estos hallazgos indican firmemente que el ácido artepillínico C es el principal ingrediente picante en el extracto etanólico del propóleo verde brasileño y estimula un sabor picante al activar los canales TRPA1. La activación de TRPA1 se ha implicado en la señalización del dolor, la termosensación y, potencialmente, en algunas respuestas antiinflamatorias.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Actividad antioxidante

Las propiedades antioxidantes del ácido artepillínico C se encuentran entre las más ampliamente caracterizadas a nivel preclínico. En ensayos in vitro validados, el ácido artepillínico C mostró un fuerte potencial captador frente a DPPH• (DE₅₀ de 24,6 µM) y ABTS•⁺ (DE₅₀ de 19,5 µM), superando al ácido ascórbico (DE₅₀ de 89,8 µM y 57,5 µM, respectivamente). El ARC se incorporó fácilmente en monocapas de Caco-2 y fue transportado a la parte basolateral en forma libre, sin conversión metabólica ni interferencia. Estos resultados sugieren un transporte intestinal favorable, aunque el panorama general de biodisponibilidad a partir de estudios en animales es más complejo (véase la Sección 7). La evidencia sigue siendo principalmente preclínica (in vitro y en animales); no se han realizado ensayos intervencionistas en humanos para evaluar específicamente los efectos antioxidantes del ARC in vivo como compuesto aislado.

5.2 Actividad antiinflamatoria

In vitro: Un estudio bien caracterizado que utilizó macrófagos RAW264.7 estimulados con LPS/IFN-γ y con PMA demostró que el ácido artepillínico C inhibió significativamente la producción de ROS, RNS, NO y un amplio panel de citocinas, incluidas IL-1β, TNF-α y MCP-1, y bloqueó marcadamente la expresión de NF-κB, sin reducir la viabilidad celular en las concentraciones evaluadas.

Estudios en animales: Se utilizaron animales sometidos a edema de pata inducido por carragenina (300 µg/pata) y peritonitis inducida por carragenina para evaluar los efectos antiinflamatorios. También se midió la producción de óxido nítrico in vitro por células RAW 264.7 y la actividad de NF-κB en células HEK 293. La absorción y la biodisponibilidad del ácido artepillínico C en plasma de ratones se determinaron mediante GC-MS después de una dosis oral única (10 mg/kg). In vivo, el ácido artepillínico C produjo una inhibición máxima del 38 % a los 360 min sobre el edema de pata.

Evidencia clínica/humana: No se han publicado ensayos clínicos que hayan evaluado específicamente el ácido artepillínico C de forma aislada respecto de criterios de valoración antiinflamatorios en seres humanos. La evidencia de actividad antiinflamatoria sistémica en humanos es indirecta y proviene de ensayos con preparaciones de propóleo verde brasileño en las que el ARC es el constituyente principal (véase la Sección 5.8 sobre la recuperación muscular). En general, la base de evidencia antiinflamatoria del ARC en sí es preclínica.

5.3 Actividad anticancerígena

Las propiedades anticancerígenas representan el área más ampliamente estudiada del ácido artepillínico C, aunque virtualmente todos los datos mecanísticos provienen de estudios de cultivo celular in vitro y de modelos animales (xenoinjerto) in vivo.

Inhibición de PAK1 y supresión tumoral: Los tumores asociados a la neurofibromatosis (NF) requieren la quinasa PAK1 para su crecimiento. Se demostró que el ARC suprime la angiogénesis, y tanto el ARC como el extracto de propóleo verde (GPE) bloquean selectivamente la señalización de PAK1, sin afectar a AKT. Además, tanto el ARC como el GPE suprimen casi completamente el crecimiento de xenoinjertos de tumores NF humanos en ratones.

Células leucémicas: Estudios in vitro publicados ya en 2001 (Anticancer Res.) demostraron la inducción de apoptosis en células leucémicas humanas por el ácido artepillínico C. El estudio sobre la apoptosis de células leucémicas humanas inducida por el ácido artepillínico C, un ingrediente activo del propóleo brasileño, se publicó en Anticancer Research (2001;21:221–228).

Cáncer de próstata: El ácido artepillínico C (ácido 3,5-diprenil-4-hidroxicinámico) sensibiliza a las células de cáncer de próstata LNCaP a la apoptosis inducida por TRAIL, lo que indica un potencial sinérgico con ligandos proapoptóticos.

Glioblastoma (citotoxicidad dependiente del pH): A pH 6,0, los ensayos de MTT mostraron los efectos citotóxicos pronunciados del ácido artepillínico C, produciendo una reducción de la viabilidad celular a menos del 12 % en células de glioblastoma tras 24 horas de exposición a 100 µM de ácido artepillínico C. Los ensayos de LDH indicaron un daño de membrana significativo, que afectó aproximadamente al 50 % del total de células en las mismas condiciones. El ácido artepillínico C induce autofagia y provoca un efecto de empaquetamiento de la membrana lipídica, lo que contribuye a la muerte celular. Estos hallazgos confirman la citotoxicidad selectiva del ácido artepillínico C dentro del microambiente tumoral ácido.

Actividad antiangiogénica: Solo el ácido artepillínico C, entre los constituyentes del extracto, inhibió significativamente la formación de tubos de las HUVEC de manera dependiente de la concentración (3,13–50 µg/mL), suprimió la proliferación de las HUVEC y redujo el número de vasos de nueva formación en un ensayo de angiogénesis in vivo.

Autofagia y necroptosis: A nivel celular, el ácido artepillínico C puede alterar las membranas celulares en células cancerosas y desencadenar autofagia; es importante destacar que combinarlo con inhibidores de la autofagia puede aumentar su eficacia anticancerígena.

Cáncer oral: Los extractos etanólicos e hidroalcohólicos, junto con los compuestos bioactivos éster feniletílico del ácido cafeico (CAPE), ácido artepillínico C y crisina, fueron identificados como los principales candidatos en revisiones de componentes del propóleo con actividad frente a células de cáncer oral.

Fortaleza de la evidencia: Toda la evidencia anticancerígena actual del ARC como compuesto aislado es preclínica (cultivo celular y modelos animales). No existen ensayos clínicos publicados en humanos sobre el ácido artepillínico C o extractos estandarizados en ácido artepillínico C para el tratamiento o la prevención del cáncer. No se ha establecido la traslación a resultados clínicos.

5.4 Actividad antimicrobiana

Este ácido fenólico ha sido identificado como poseedor de importantes propiedades biológicas que incluyen actividades antitumoral, anticancerígena, antioxidante, antiinflamatoria, antiviral y antifúngica. Se ha demostrado que el ARC posee diversas actividades biológicas, como antiviral, antibacteriana, antioxidante y anticarcinogénica. El ácido artepillínico C modula vías inflamatorias como NF-κB, reduciendo la producción de prostaglandinas y óxido nítrico. El propóleo demuestra efectos sinérgicos con antibióticos convencionales, potenciando su eficacia frente a cepas resistentes a fármacos al aumentar la permeabilidad de la membrana e inhibir enzimas de resistencia. Estos hallazgos se basan en ensayos in vitro; no se han publicado estudios clínicos antimicrobianos que utilicen específicamente el ácido artepillínico C como agente aislado.

5.5 Actividad antidiabética

Numerosos estudios han demostrado que el ácido artepillínico C posee un potencial más amplio, ya que exhibe actividad antidiabética, gastroprotectora, inmunomoduladora, neuroprotectora y anticancerígena. Los extractos de propóleo contienen compuestos fenólicos que se clasifican en dos categorías principales: ácidos fenólicos y flavonoides. Los fenólicos son los materiales bioactivos predominantes en el propóleo, y se ha informado que tienen múltiples efectos biológicos, incluidos efectos antidiabéticos. Los extractos etanólicos acuosos de propóleo pueden usarse como nutracéuticos para la regulación de la hiperglucemia posprandial. La investigación mecanística ha demostrado que el ácido artepillínico C y los fenólicos relacionados en el BGP inhiben la actividad de la α-glucosidasa, lo cual es relevante para el control de la glucosa posprandial. La evidencia sobre los efectos antidiabéticos del ácido artepillínico C específicamente en humanos sigue siendo limitada; proviene principalmente de ensayos enzimáticos in vitro y estudios en animales, aunque preparaciones más amplias de propóleo se han evaluado en pequeños ensayos clínicos respecto de desenlaces glucémicos.

5.6 Actividad neuroprotectora

El ácido artepillínico C inhibió tanto la agregación de proteínas inducida por tunicamicina en células HT22 como la agregación espontánea de proteínas de la superóxido dismutasa 1 canina mutante (E40K-SOD1-EGFP) en células Neuro2a. Estos hallazgos indican que los extractos etanólicos de propóleo verde brasileño contribuyen a prevenir la muerte neuronal relacionada con el estrés del retículo endoplásmico, la cual estaría implicada en varias enfermedades neurodegenerativas. Además, el ácido artepillínico C podría exhibir propiedades similares a las de una chaperona química. La evidencia neuroprotectora del ARC es preclínica. No se han realizado ensayos clínicos en enfermedades neurodegenerativas con el ácido artepillínico C de forma aislada.

5.7 Actividad gastroprotectora

El ácido artepillínico C, la drupanina, la aromadendrina-4′-O-metil-éter y la kaempferida presentes en el propóleo verde brasileño promueven la acción gastroprotectora mediante mecanismos de acción diversificados. Se han utilizado modelos animales de ulceración gástrica para caracterizar esta actividad. La evidencia se encuentra en fase preclínica.

5.8 Inflamación alérgica de las vías respiratorias e inmunomodulación

Un estudio previo mostró que el tratamiento con propóleo verde redujo la inflamación de las vías respiratorias y la secreción de moco en un modelo de asma inducido por OVA, lo que resultó en un aumento de las frecuencias de células T reguladoras (Treg) y de células supresoras derivadas de linaje mieloide polimorfonucleares (PMN-MDSC) en los pulmones. En un estudio posterior, se evaluaron específicamente los efectos antiinflamatorios del ácido artepillínico C (ArtC), el compuesto principal del propóleo verde, en el contexto de la inflamación alérgica de las vías respiratorias. Algunos estudios in vitro demostraron que el ArtC inhibe la producción de ROS, la secreción de citocinas y bloquea la expresión de NF-κB en el linaje celular de macrófagos RAW264.7 estimulados con IFN-γ. Varios estudios preclínicos demostraron los efectos terapéuticos de los extractos de propóleo contra la inflamación alérgica, el asma, la rinitis alérgica, la dermatitis atópica y la alergia alimentaria, lo cual puede atribuirse en parte a sus efectos inhibidores sobre la activación de mastocitos y basófilos. Clínicamente, el consumo de propóleo como suplemento o terapia adyuvante es seguro y atenúa diversas condiciones patológicas en el asma. Aunque los flavonoides (crisina, kaempferol, galangina y pinocembrina) y los derivados del ácido cinámico (ácido artepillínico C y éster feniletílico del ácido cafeico) pueden contribuir a las actividades antialérgicas, es posible que no estén presentes en todas las muestras de propóleo debido a las variaciones en la composición química.

5.9 Inflamación intestinal y enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

La biodiversidad brasileña puede aportar nuevas perspectivas para la terapia de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) y el cáncer intestinal. Ya se ha descrito el efecto del propóleo verde brasileño en la reducción de la colitis ulcerosa en ratones, así como la presencia de altas cantidades de ácido artepillínico C en dichas preparaciones. Entre los objetivos farmacológicos para la EII se encuentra PAK1, que se sobreexpresa y activa en la mucosa intestinal durante la EII y el cáncer colorrectal asociado a colitis (CAC). PAK1 contribuye a la inflamación tisular al reducir la expresión de PPAR-γ y aumentar la activación de NF-κB. Al menos in vitro, se ha reportado que la inhibición de PAK1 mitiga la inflamación mediada por NF-κB en células intestinales, y el ARC inhibe la activación de PAK1. Estudios futuros que empleen etapas in vitro e in vivo, utilizando enterocitos murinos y humanos y roedores sometidos a modelos de colitis ulcerosa y CAC, están incentivados por los datos recopilados —en su mayoría estudios in vitro— antes de los ensayos clínicos. Esta perspectiva señala un camino interesante en la búsqueda de un fármaco útil para enfermedades intestinales inflamatorias y neoplásicas, que podría tener al ARC como prototipo. Esta área de aplicación se encuentra en una etapa temprana y teórica.

5.10 Recuperación del daño muscular inducido por el ejercicio

El daño muscular inducido por el ejercicio (EIMD) resulta del ejercicio intenso o inusual, y lleva a inflamación, estrés oxidativo y reducción de la función muscular debido a un exceso de especies reactivas de oxígeno. El propóleo, una sustancia natural derivada de las abejas rica en compuestos bioactivos como el ácido artepillínico C, exhibe propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, lo que sugiere su potencial para mitigar el EIMD.

Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, publicado en el Journal of the International Society of Sports Nutrition (2025) investigó esto: veintidós participantes femeninas entrenadas fueron asignadas aleatoriamente a consumir ocho cápsulas de EPP-AF (que contenían aproximadamente 54 mg de ácido artepillínico C) o un placebo durante siete días. El día cuatro, las participantes realizaron 10 series de 10 contracciones excéntricas máximas de los músculos extensores de la rodilla. La conclusión fue que el EPP-AF podría aliviar los síntomas y atenuar los marcadores de daño muscular en los músculos extensores de la rodilla de mujeres entrenadas en resistencia. Estos hallazgos destacan el potencial del propóleo como intervención natural para mejorar la recuperación del EIMD.

Fortaleza de la evidencia: Este representa uno de los pocos ensayos controlados aleatorizados en humanos que involucran específicamente una preparación estandarizada en ácido artepillínico C. Las limitaciones incluyen un tamaño de muestra muy pequeño (n = 22), una población exclusivamente femenina y un diseño de un solo centro. No establece la eficacia del ácido artepillínico C de forma aislada, ya que la preparación contiene múltiples compuestos bioactivos.

5.11 Absorción sérica — Estudio de biodisponibilidad en humanos

Se realizó un estudio aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo, sobre el efecto del propóleo verde brasileño en los niveles séricos de ácido artepillínico C, con voluntarios sanos. Los participantes (n = 133) fueron asignados aleatoriamente en una proporción aproximada de 2:1 a dos grupos: propóleo (n = 91) y placebo (n = 42). Los participantes tomaron propóleo o placebo diariamente, y se realizaron análisis de sangre el día 0 (antes de la ingesta de propóleo) y los días 1, 3 y 7. Se detectó ácido artepillínico C en el suero en casi todos los individuos del grupo de propóleo. No se detectó ácido artepillínico C en el suero del grupo placebo. Los niveles séricos de ácido artepillínico C en el grupo femenino tendieron a ser más altos que en el grupo masculino. Estos resultados sugirieron que la ingesta de propóleo podría ser más eficaz en mujeres que en hombres. Este estudio confirmó de manera importante que el BGP consumido por vía oral aporta ARC a la circulación sistémica humana.

6. Farmacocinética y biodisponibilidad

El ácido artepillínico C, un ingrediente activo del propóleo brasileño, permea de forma íntegra a través de las células Caco-2 mediante difusión pasiva transcelular. La concentración sérica de ARC intacto en la vena porta alcanzó su punto máximo entre 5 y 10 minutos después de la administración oral en ratas, con una C_máx de 19,7 µmol/L. Los datos farmacológicos in vivo mostraron que la eficiencia de absorción y la biodisponibilidad del ARC en el suero de rata fueron bajas, lo cual parece constituir una inconsistencia entre la baja tasa de absorción del ARC oral y su amplia actividad biológica en el organismo.

Para obtener claridad al respecto, se investigó in vitro la base fisicoquímica de la interacción del ARC con la albúmina sérica humana (HSA). Se encontró un modo de interacción dinámico único entre el ARC y la HSA, completamente diferente de otros componentes bioactivos del propóleo reportados. El análisis termodinámico mostró que las interacciones hidrofóbicas y las fuerzas electrostáticas son las principales fuerzas impulsoras. El ensayo competitivo indica que el sitio de unión del ARC con la HSA se encuentra cerca del sitio I de Sudlow. Esta unión a la albúmina es significativa porque proporciona un mecanismo por el cual el ARC, de baja biodisponibilidad, aún podría ejercer efectos biológicos sistémicos: el ARC unido a la albúmina podría transportarse a los tejidos y liberarse localmente.

El grupo COOH del ARC lo hace repelente frente a membranas plasmáticas fosfolipídicas con carga negativa, por lo que su permeabilidad celular es escasa. Esta limitación estructural ha motivado la investigación farmacéutica en estrategias de profármacos y derivados (véase la Sección 3 sobre identidad química), y el trabajo de esterificación que dio como resultado una mejora de 100 veces en la actividad contra líneas celulares de cáncer dependientes de PAK1.

Un estudio previo ha demostrado que la ingesta de propóleo aumenta los niveles sanguíneos de ácido artepillínico C, el cual puede ejercer efectos biológicos. Se ha demostrado que los niveles circulantes de ácido artepillínico C son más altos en mujeres que en hombres, lo que sugiere que la ingesta diaria de propóleo podría ser particularmente eficaz en mujeres. Esta diferencia podría deberse a variaciones relacionadas con el sexo en el metabolismo y la absorción de polifenoles.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

El ácido artepillínico C no está actualmente disponible como fármaco clínicamente estandarizado. Las dosis reportadas en los estudios se refieren al ácido artepillínico C como constituyente de preparaciones estandarizadas de propóleo verde brasileño:

• En el ensayo controlado aleatorizado de recuperación muscular de 2025, los participantes consumieron ocho cápsulas de EPP-AF que contenían aproximadamente 54 mg de ácido artepillínico C por día durante siete días.
• En el estudio de biodisponibilidad con 133 participantes (aleatorizado, simple ciego, controlado con placebo), los participantes tomaron propóleo verde brasileño diariamente, con análisis de sangre el día 0 y los días 1, 3 y 7. La dosis exacta de ARC por dosis no se especificó en el resumen publicado.
• En el estudio antiinflamatorio en ratones, se estudió el ácido artepillínico C por sus efectos antiinflamatorios, su absorción y su biodisponibilidad tras una dosis oral única de 10 mg/kg en ratones Swiss macho, mediante modelos de edema de pata y peritonitis.
• En el estudio farmacocinético en ratas, se administraron 100 µmol/kg de peso corporal de ARC o CA por vía oral, y posteriormente se recolectó sangre de la vena porta y de la arteria abdominal.
• En el estudio antigenotóxico en ratones, el objetivo fue evaluar el potencial genotóxico del ácido artepillínico C y su capacidad para prevenir la rotura cromosómica inducida químicamente; los animales fueron tratados mediante sonda gástrica con diferentes dosis de ácido artepillínico C (0,4, 0,8 y 1,6 mg/kg de peso corporal).

No se ha establecido ninguna dosis clínica humana por parte de una autoridad reguladora o un programa de farmacología clínica para el ácido artepillínico C como ingrediente aislado. Debido a la escasez de estudios clínicos en humanos sobre el propóleo, se ha sugerido que se tenga en cuenta la dosificación. Ha habido estudios insuficientes sobre la toxicidad aguda y crónica del propóleo en humanos.

8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Basándose en la literatura preclínica acumulada y en la evidencia clínica limitada, el ácido artepillínico C se ha estudiado en relación con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:

• Sistema inmunitario e inflamación: Modulación de la producción de citocinas por parte de los macrófagos, la señalización de NF-κB, la prostaglandina E₂ y la síntesis de óxido nítrico.
• Oncología (preclínica): Múltiples líneas celulares de cáncer, incluidas leucemia, próstata, pulmón (A549), glioblastoma y tumores asociados a neurofibromatosis; inhibición de la angiogénesis.
• Sistema nervioso: Protección contra el estrés del retículo endoplásmico y la agregación de proteínas en modelos celulares neuronales relevantes para enfermedades neurodegenerativas.
• Sistema gastrointestinal: Gastroprotección en modelos animales de úlcera; actividad propuesta en la enfermedad inflamatoria intestinal mediante la modulación de PAK1/NF-κB.
• Metabólico/endocrino: Inhibición de la alfa-glucosidasa; relevancia potencial para la glucemia posprandial en el contexto de la diabetes tipo 2.
• Sistema respiratorio: Reducción de la IgE específica de alérgenos, la inflamación de las vías respiratorias y la hiperreactividad en modelos preclínicos de asma; algunos datos clínicos del propóleo en el asma.
• Sistema musculoesquelético: Atenuación de los marcadores de daño muscular inducido por el ejercicio en un pequeño ECA.
• Salud oral: Integración propuesta en materiales dentales por sus efectos antimicrobianos y antiinflamatorios; se observó que el ácido artepillínico C conduce a una reducción en la producción de prostaglandina E₂ en episodios de dolor e inflamación, con respuestas antiinflamatorias registradas mediante la modulación de la vía de señalización de NF-κB.

Numerosos estudios sobre el ARC muestran que sus efectos beneficiosos para la salud se correlacionan con los efectos en la salud tanto del BGP como de B. dracunculifolia. Su amplia gama de beneficios farmacológicos incluye efectos antioxidantes, antimicrobianos, antiinflamatorios, antidiabéticos, neuroprotectores, gastroprotectores, inmunomoduladores y anticancerígenos. La mayoría de los estudios se han centrado en la antioxidación, la inflamación, la diabetes y los cánceres, utilizando enfoques tanto in vitro como in vivo.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil toxicológico

Los estudios en ratones y humanos no han mostrado efectos nocivos o tóxicos del propóleo. La administración de propóleo en dosis de 200 y 5000 mg/kg de peso corporal/día no produjo muertes tóxicas en animales experimentales, y se reportó como seguro. El valor de DL₅₀ (dosis letal 50) en ratones oscila entre 2 y 7,3 g/kg. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en ratones fue superior a 1470 mg/kg.

Genotoxicidad

El ácido artepillínico C no presenta efectos genotóxicos y muestra actividad protectora frente a la genotoxicidad inducida por metanosulfonato de metilo en todas las concentraciones evaluadas (2,5, 5 y 10 µM). El ácido artepillínico C presenta actividades antiinflamatorias, antibacterianas, antivirales, antioxidantes y antitumorales. Los estudios han evaluado el potencial genotóxico del ácido artepillínico C y su capacidad para prevenir la rotura o pérdida cromosómica inducida químicamente y el daño primario del ADN, mediante los ensayos de micronúcleos y de cometa en ratones Swiss macho.

Reacciones alérgicas

Se han identificado más de 26 sustancias alergénicas en la composición del propóleo. La reacción alérgica más común se debe a los ésteres del ácido cafeico y del ácido cinámico obtenidos de los brotes de álamo. Estos causan reacciones alérgicas de contacto en individuos hipersensibles. La presencia de estos ésteres en otros materiales también puede causar reacciones alérgicas cruzadas. El ácido artepillínico C, como derivado del ácido cinámico, pertenece estructuralmente a la misma clase de compuestos que se han implicado en la alergia de contacto al propóleo (dermatitis de contacto, dermatitis de contacto aerotransportada). Los individuos con hipersensibilidad conocida a los productos de las abejas, al propóleo o a los derivados del ácido cinámico presentan un riesgo elevado.

Estandarización y variabilidad composicional

La aplicación terapéutica del propóleo enfrenta desafíos clave. Su composición química varía según el origen geográfico, la fuente botánica y la especie de abeja, lo que complica la estandarización. Los métodos de extracción también afectan el rendimiento y la potencia de los compuestos activos. Los datos clínicos son limitados, especialmente en lo que respecta a la seguridad a largo plazo en individuos inmunocomprometidos y a los riesgos de reacciones alérgicas. Debido a que la concentración de ácido artepillínico C varía sustancialmente entre lotes de BGP, la titulación de la dosis basada en el contenido de ARC requiere extractos estandarizados.

Interacciones farmacológicas

El ácido artepillínico C modula vías inflamatorias como NF-κB. El propóleo demuestra efectos sinérgicos con antibióticos convencionales, potenciando su eficacia frente a cepas resistentes a fármacos al aumentar la permeabilidad de la membrana e inhibir enzimas de resistencia. Esto sugiere un potencial para reducir las dosis de antibióticos y sus efectos secundarios, aunque aún se requiere validación clínica para optimizar tales combinaciones. Son biológicamente plausibles las interacciones farmacodinámicas potenciales con anticoagulantes (mediante la modulación de la función plaquetaria), inmunosupresores (mediante efectos inmunomoduladores) y medicamentos antidiabéticos (mediante la inhibición de la alfa-glucosidasa y efectos glucémicos), en función del perfil farmacológico del ácido artepillínico C, pero no se han caracterizado específicamente en estudios clínicos en humanos. El ARC tiene potencial como intervención con efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antidiabéticos, neuroprotectores, gastroprotectores, inmunomoduladores y anticancerígenos. Se ha estudiado principalmente frente a diversos tipos de cáncer, e inhibe la quinasa serina/treonina PAK1, cuya activación anómala es responsable de diversas enfermedades a través de la comunicación cruzada entre vías.

Seguridad a largo plazo

El propóleo representa una materia prima prometedora en la medicina integrativa. Su acción multidireccional, combinada con una toxicidad relativamente baja, justifica una mayor investigación clínica y esfuerzos de estandarización. Aún no se dispone en la literatura publicada de datos de seguridad a largo plazo en humanos específicamente para el ácido artepillínico C o para preparaciones estandarizadas en ARC.

Referencias

• Sharifi-Rad M et al. "Artepillin C: A comprehensive review of its chemistry, bioavailability, and pharmacological properties." Fitoterapia / ScienceDirect (2020). PubMed PMID: 33152464.
• Sharifi-Rad M et al. "Artepillin C: A comprehensive review of its chemistry, bioavailability, and pharmacological properties." Fitoterapia (2020). ScienceDirect.
• Beserra FP et al. "Artepillin C as an outstanding phenolic compound of Brazilian green propolis for disease treatment: A review on pharmacological aspects." Phytotherapy Research (2021); 35:2274–2286.
• Ding Z et al. "Daily Brazilian green propolis intake elevates blood artepillin C levels in humans." Journal of the Science of Food and Agriculture (2021). PubMed PMID: 33543484.
• Ding Z et al. "Daily Brazilian green propolis intake elevates blood artepillin C levels in humans." J Sci Food Agric (2021). Wiley Online Library.
• Messerli SM et al. "Artepillin C (ARC) in Brazilian green propolis selectively blocks oncogenic PAK1 signaling and suppresses the growth of NF tumors in mice." Phytother Res (2009); 23:423–427. PubMed PMID: 19003952.
• Konishi Y et al. "Absorption and bioavailability of artepillin C in rats after oral administration." J Agric Food Chem (2005); 53:9928–9933. PubMed PMID: 16366676.
• Konishi Y et al. "Absorption and Bioavailability of Artepillin C in Rats after Oral Administration." Journal of Agricultural and Food Chemistry (2005).
• Krol W et al. "Inhibition of Inflammatory Response by Artepillin C in Activated RAW264.7 Macrophages." Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine (2013). PMC3679718.
• Hata T et al. "Artepillin C, a Major Ingredient of Brazilian Propolis, Induces a Pungent Taste by Activating TRPA1 Channels." PLoS ONE (2012). PMC3487895.
• PMC3582787. "Artepillin C (3,5-diprenyl-4-hydroxycinnamic acid) sensitizes LNCaP prostate cancer cells to TRAIL-induced apoptosis." PMC.
• Shinohara R et al. "Autophagy inhibition enhances anticancer efficacy of artepillin C, a cinnamic acid derivative in Brazilian green propolis." Biochemical and Biophysical Research Communications (2018).
• PMC8625726. "Artepillin C Reduces Allergic Airway Inflammation by Induction of Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells." PMC (2021).
• PMC8816323. "Anti-Allergic Properties of Propolis: Evidence From Preclinical and Clinical Studies." Frontiers in Pharmacology (2021).
• PubMed 37185322. "Perspectives on the Role of P21-Activated Kinase 1 (PAK1) in the Intestinal Anti-inflammatory and Antitumor Potential of Artepillin C." PubMed (2023).
• Paulino N et al. "Anti-inflammatory effects of a bioavailable compound, Artepillin C, in Brazilian propolis." European Journal of Pharmacology (2008).
• Sun Y et al. "Unique dynamic mode between Artepillin C and human serum albumin implies the characteristics of Brazilian green propolis representative bioactive component." Scientific Reports (2020).
• PMC10672498. "pH-Dependence Cytotoxicity Evaluation of Artepillin C against Tumor Cells." PMC (2023).
• Oliveira PF et al. "Evaluation of genotoxicity and antigenotoxicity of artepillin C in V79 cells by the comet and micronucleus assays." Food and Chemical Toxicology (2013). PubMed PMID: 23915392.
• Neto G et al. "Antigenotoxicity of artepillin C in vivo evaluated by the micronucleus and comet assays." Mutation Research (2011). PubMed PMID: 21259290.
• Barth OM et al. "Botanical origin and Artepillin-C content of Brazilian propolis samples." Grana (2013).
• Chen C et al. "Inhibitory Properties of Aqueous Ethanol Extracts of Propolis on Alpha-Glucosidase." Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine (2015). PMC4342172.
• Ramos Junior OJF et al. "Artepillin C-rich propolis extract supplementation promotes muscle recovery following exercise-induced muscle damage in resistance-trained young females: a randomized, placebo-controlled trial." J Int Soc Sports Nutr (2025). PMC12517410.
• Ramos Junior OJF et al. "Artepillin C-rich propolis extract supplementation promotes muscle recovery following exercise-induced muscle damage in resistance-trained young females." PubMed PMID: 41074544 (2025).
• PubChem. "Artepillin C | C₁₉H₂₄O₃ | CID 5472440." NIH National Library of Medicine.
• ResearchGate. "Artepillin C as an outstanding phenolic compound of Brazilian green propolis for disease treatment: A review on pharmacological aspects." Phytotherapy Research (2020).
• Raghavendra Swamy KN et al. "Exploring the Integration of Artepillin C, a Bioactive Constituent of Propolis, in Dental Materials: A Review." Oriental Journal of Chemistry (2025).