atractylona

Atractilona (Atractylon): Una referencia integral

1. Identidad y perfil químico

Nombres y clasificación

La atractilona es un sesquiterpeno que se encuentra con mayor frecuencia en la familia Asteraceae, siendo su fuente más rica los rizomas de algunas especies principalmente del género Atractylodes. El compuesto también aparece en la literatura como atractylon: ambas grafías se refieren a la misma molécula, y los dos nombres se usan indistintamente en las publicaciones revisadas por pares. Su número de registro CAS es 6989-21-5, su fórmula molecular es C₁₅H₂₀O, y su peso molecular es 216.324 g/mol; se clasifica como un sesquiterpenoide.

La atractilona es un compuesto sesquiterpénico extraído principalmente de Rhizoma Atractylodis y es uno de los principales componentes activos del aceite volátil, representando hasta el 26.3% del aceite esencial. Estructuralmente, pertenece a los sesquiterpenos de tipo eudesmano, un subgrupo caracterizado por un esqueleto bicíclico que contiene furano. La presencia de dobles enlaces en el esqueleto de la atractilona reduce su estabilidad, haciéndola inestable a temperatura ambiente y propensa a la autooxidación bajo la luz solar; la consiguiente disminución del contenido efectivo debilita en gran medida su eficacia biológica, convirtiendo la estabilidad y el mantenimiento de la concentración efectiva en un desafío de investigación urgente.

Fuentes naturales

La atractilona se encuentra con mayor frecuencia en la familia Asteraceae, siendo su fuente más rica los rizomas de especies del género Atractylodes, cuyos miembros se dan principalmente en partes de China, Corea, Japón, India y Tailandia. Las principales especies fuente incluyen:

• Atractylodes macrocephala Koidz. — conocida como "Bai Zhu" (白術) en la Medicina Tradicional China (MTC); el rizoma de esta hierba perenne es una de las más ampliamente utilizadas. Es una droga comúnmente usada en la medicina tradicional china y se ha empleado como hierba alimenticia y medicinal en China durante miles de años; en China se distribuye principalmente en la provincia de Zhejiang y se conoce como una de las hierbas medicinales auténticas "Zhebawei."
• Atractylodes lancea y Atractylodes chinensis — conocidas colectivamente como "Cang Zhu" en la MTC, estas especies también son fuentes importantes de atractilona, típicamente en sus fracciones de aceite volátil. Las especies relacionadas, A. lancea y A. chinensis, ambas llamadas atractylodes negro o gris, también se usan medicinalmente con fines similares pero distintos.

Los principales constituyentes químicos del rizoma de Atractylodes incluyen atractilona, atractilol, butenólido B, acetoxiatractilon, hidroxiatractilon y vitamina A. Dentro del aceite esencial del rizoma, la atractilona coexiste con otros sesquiterpenos, incluidos los atractilenólidos I, II y III, hinesol y β-eudesmol. Los sesquiterpenos comunes que se encuentran en A. macrocephala incluyen atractilenólido, atractylon, AT-I, AT-II, AT-III, AT-IV, diacetil-atractilodinólido, AT-V, AT-VI, AT-VII, 3β-acetoxiatractilenólido, deshidroatractilonólido, isoatractilósido A, atractilodinamida y 8β-metoxi-atractilenólido II.

Formas y preparaciones comunes

La atractilona se encuentra tanto en contextos tradicionales como de investigación en varias formas distintas:

• Decocción del rizoma seco crudo: La dosis estándar del material crudo del rizoma en la práctica de la MTC es de 3–10 g como decocción (té concentrado) o 1–4 ml de tintura; las dosis del material seco son de 3–12 g.
• Rizoma procesado (salteado): Los rizomas de Atractylodes macrocephala procesados térmicamente tienen una larga historia de uso en la MTC para tratar diversos trastornos y han sido parte integral de diversos medicamentos tradicionales y productos de salud; en la MTC, los remedios herbales se procesan en la mayoría de los casos de manera única, ya que se considera que el procesamiento puede alterar las propiedades de los remedios herbales para lograr las funciones deseadas, aumentar la potencia y/o reducir los efectos secundarios. Una preparación común consiste en saltear el rizoma con salvado de trigo.
• Aceite esencial aislado: La atractilona puede concentrarse mediante destilación al vapor o extracción con solventes del rizoma para obtener una fracción de aceite esencial enriquecida en sesquiterpenos.
• Aislado purificado (grado de investigación): Se produce atractilona altamente purificada (95–99% de pureza) para investigación de laboratorio mediante aislamiento dirigido por HPLC, y su estructura se confirma por espectrometría de masas y RMN. El compuesto está disponible para fines de investigación en forma purificada, analizado por HPLC-DAD o HPLC-ELSD e identificado por espectrometría de masas y RMN.
• Cápsulas de extracto estandarizado: Al menos un ensayo clínico de Fase I ha evaluado el extracto estandarizado en forma de cápsula de una especie relacionada de Atractylodes, lo que indica que se están investigando clínicamente formulaciones encapsuladas de la hierba, aunque específicamente para atractilodina en lugar de atractilona aislada.

2. Uso tradicional e histórico

Documentación en textos clásicos

El rizoma de Atractylodes macrocephala — llamado Baizhu en la MTC — es un remedio herbal reconocido que fue documentado en el libro más antiguo existente sobre la MTC, la "Materia Médica de Shen Nong" (Shennong Bencao Jing), escrito durante la dinastía Han (25–220 d.C.). Esto ubica la tradición herbal en torno a esta planta en casi dos milenios de uso continuo registrado.

Los tratados antiguos de medicina china sobre Atractylodis Macrocephalae Rhizoma indicaban que poseía un efecto expectorante; sin embargo, en tiempos modernos, se usa comúnmente como agente tocolítico. Este cambio documentado en la aplicación a lo largo del tiempo destaca cómo el uso práctico de la planta en la MTC evolucionó a medida que se acumulaba el conocimiento empírico.

Usos tradicionales en el este asiático

Atractylodes macrocephala ha ganado prominencia en la medicina tradicional china por sus supuestos beneficios para la salud, particularmente su capacidad para tonificar el bazo y el estómago, regular el flujo de Qi (energía vital) y promover la salud digestiva. Atractylodes, principalmente Atractylodes macrocephala y Atractylodes lancea, tiene una larga historia en la MTC como hierba "tonificante"; conocida como "Bai Zhu" en la MTC, se utilizó históricamente para apoyar la salud digestiva, aumentar la energía, reducir la humedad (edema e hinchazón) y fortalecer el sistema inmunológico.

El rizoma se ha utilizado tradicionalmente para el tratamiento de diversos trastornos, como la pérdida de apetito, la diarrea, la debilidad en las extremidades, la disfunción gastrointestinal y la disfunción inmunológica. En la teoría de la MTC, estas aplicaciones se enmarcan dentro del concepto de tonificar el sistema orgánico del "Bazo", que rige la digestión, el metabolismo de fluidos y la producción de energía vital (Qi) a partir de los alimentos.

En mandarín, el atractylodes se llama Bai Zhu, Bai Shu, Yu Zhu y Dong Zhu; el término cantonés es Paak Sat, y los japoneses lo llaman Byakujutsu; los nombres comunes incluyen atractylodes de cabeza grande, atractylodes blanco y shu blanco; su nombre farmacéutico, usado para distinguirlo como medicamento, es Rhizoma Atractylodis, y es una de más de 500 plantas reconocidas como fármacos oficiales en la MTC.

Los efectos del atractylon sobre el hígado, el riñón, el bazo y el pulmón han sido registrados en la farmacopea clásica de China. La planta también se usó en la medicina Kampo japonesa (como Byakujutsu) y en la medicina tradicional coreana, lo que refleja su integración a través de las tradiciones médicas del este asiático.

La fracción de aceite volátil del rizoma — que es el principal locus de la atractilona — tiene un significado tradicional específico. Los experimentos expectorantes indicaron que la fracción de aceite volátil, que contiene principalmente atractilona, producía un efecto expectorante evidente. Esto proporciona una base farmacológica para la descripción clásica de la planta como agente expectorante.

El atractylodes se prescribe comúnmente junto con fármacos eliminadores de humedad y digestivos; los practicantes de medicina china también combinan comúnmente el atractylodes con otras hierbas chinas. Una fórmula clásica común combina el rizoma con Radix codonopsis (Codonopsis pilosula, Dang Shen) y Rhizoma zingiberis (raíz de jengibre seca) para el dolor abdominal, la distensión, los vómitos y la diarrea.

Se ha aplicado clínicamente para la recuperación después de una cirugía o enfermedades crónicas con síntomas como agotamiento, fatiga, palidez, diarrea, pérdida de apetito, vómitos y anorexia, especialmente en pacientes con trastornos digestivos; el rizoma de atractylodes de cabeza grande también se utiliza para el tratamiento del carcinoma.

3. Constituyentes clave y mecanismos de acción establecidos

Posición dentro del contexto fitoquímico

Se ha observado que la atractilona, un sesquiterpenoide bioactivo, exhibe numerosos efectos farmacológicos, incluidas actividades citotóxicas, antimicrobianas, antiinflamatorias, antivirales, anticancerígenas, antioxidantes, neuroprotectoras y gastroprotectoras. Es importante señalar que la planta original contiene numerosos sesquiterpenos coexistentes — particularmente las lactonas atractilenólidas (AT-I, AT-II, AT-III) — cuya farmacología se superpone parcialmente con la actividad propia de la atractilona y a veces se confunde con ella en la literatura. La atractilona es el sesquiterpeno volátil predominante en la fracción de aceite esencial, mientras que los atractilenólidos son más abundantes en las fracciones de extracto no volátiles.

Mecanismos antiinflamatorios

Se han evaluado las actividades antimicrobianas y antiinflamatorias de los constituyentes de los rizomas de Atractylodes; la atractilona mostró actividad antimicrobiana, y la atractilona y el atractilenólido I poseían una considerable actividad antiinflamatoria utilizando el bioensayo de granuloma por pellet de algodón en ratas.

A nivel molecular, la atractilona puede inhibir significativamente la producción de óxido nítrico (NO) y prostaglandina E2 (PGE2), así como la expresión de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) en células de macrófagos RAW 264.7 inducidas por lipopolisacárido. Esta inhibición de los dos impulsores enzimáticos principales de la cascada inflamatoria — iNOS y COX-2 — es una acción antiinflamatoria bien caracterizada y mecanísticamente significativa.

La atractilona puede tanto disminuir los niveles del factor de necrosis tumoral (TNF)-α y de las especies reactivas de oxígeno (ROS), como aumentar la expresión de proteínas de adhesión como claudina, ZO-1 y ocludina in vitro, lo que demuestra mecanismos combinados antiinflamatorios y protectores de la barrera epitelial. Estas proteínas de unión estrecha son fundamentales para mantener la integridad del epitelio intestinal.

Mecanismos antivirales

La atractilona ha demostrado una actividad antiviral significativa al atenuar el daño pulmonar causado por el virus de la influenza A (IAV) y al regular la vía de señalización de TLR7, además de disminuir los niveles séricos de IL-6, TNF-α e IL-1β y aumentar los niveles de IFN-β. La modulación de la vía TLR7 es mecanísticamente importante porque TLR7 es un receptor de reconocimiento de patrones que detecta ARN viral monocatenario y desencadena respuestas antivirales basadas en interferón.

En experimentos con células Vero E6 infectadas con SARS-CoV-2, se demostró que la atractilona podía reducir los niveles de varias citocinas clave (IL-6, CCL-2, TNF-α, CCL-3 y CXCL-10) de manera dependiente de la concentración. Este perfil de supresión de citocinas resulta de interés dado el papel patológico de las tormentas de citocinas en enfermedades virales graves, aunque esta evidencia se mantiene aún en la etapa in vitro.

Mecanismos anticancerígenos

Con más investigación sobre los constituyentes químicos y la farmacología de los sesquiterpenos, la investigación sobre la actividad antitumoral de la atractilona se ha ampliado aún más; gran parte de la literatura actual presta especial atención a la actividad antitumoral de la atractilona, la cual se descubrió que inhibe las células tumorales y previene su crecimiento, invasión y migración a través de diferentes vías de apoptosis y de señalización.

En células de carcinoma hepatocelular (CHC), se han identificado varios mecanismos convergentes. La atractilona puede inhibir significativamente la expresión de Bcl-2, promover la expresión de Bax y de caspasa-3 escindida, e inhibir la migración para inducir la apoptosis en el CHC. Este eje Bcl-2/Bax es una de las vías canónicas de apoptosis mitocondrial. La atractilona también fue responsable de inhibir la migración y la invasión de las células de CHC al regular al alza los marcadores epiteliales (E-cadherina), prevenir la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y reducir la expresión de la metaloproteinasa de matriz MMP.

A nivel transcriptómico, al comparar los resultados de secuenciación del transcriptoma de los grupos tratados con atractilona y de control, se identificaron y se seleccionaron 39 ARNm regulados al alza, 39 ARNm regulados a la baja, 20 ARN largos no codificantes (lncRNA) regulados al alza y 21 lncRNA regulados a la baja. Entre estos, la atractilona puede regular la expresión del ARN largo no codificante TMPO-AS1 y del lncRNA CCDC183-AS1; TMPO-AS1 estaba regulado al alza en los tejidos y células de CHC, y su depleción inhibió la proliferación y la invasión de las células de CHC in vitro, así como el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo, lo que convierte tanto a TMPO-AS1 como a CCDC183-AS1 en posibles dianas para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de hígado.

Los estudios actuales han encontrado que los posibles objetivos antitumorales de la atractilona incluyen AKT, MMP-9, Bcl-xl, la dipeptidil peptidasa IV, el receptor β del ácido retinoico y la proteína de unión al ácido retinoico celular 2, así como TMPO-AS1 y CCDC183-AS1.

En cuanto a la resistencia a múltiples fármacos en el CHC, se exploró la acción de la atractilona sobre la resistencia a la quimioterapia del CHC basada en la vía Notch 1; se descubrió que la atractilona reducía la expresión de Notch1, Hes1, Jagged1 y Bcl-2, y aumentaba la expresión de Bax, promoviendo la apoptosis.

El atractylon y el atractilenólido I fueron identificados como los principales constituyentes citotóxicos del rizoma de Atractylodes en líneas celulares de leucemia.

Mecanismos neuroprotectores

Se ha demostrado que la atractilona activa el DRD2 (receptor de dopamina D2), atenúa los déficits motores y las alteraciones de la marcha, y protege a las neuronas dopaminérgicas en ratones con enfermedad de Parkinson, lo que demuestra su potencial como agente neuroprotector.

El tratamiento con atractilona aumentó la expresión de eGFP de manera dependiente de la dosis en un ensayo piggyBac-TANGO, disminuyó la producción de AMPc y potenció los niveles de CREB fosforilado (p-CREB) y del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en células SH-SY5Y con alta expresión de DRD2. Este perfil — reducción del AMPc junto con elevación de BDNF — es coherente con la agonismo neuroprotector del receptor D2.

Mecanismos antialérgicos

La atractilona tiene efectos inhibitorios sobre las reacciones alérgicas mediadas por mastocitos; regula la degranulación de los mastocitos, demostrando su potencial en el tratamiento de las reacciones alérgicas mediadas por mastocitos. Un estudio adicional mostró que la atractilona también podía inhibir la liberación de triptasa e histamina en células HMC-1 inducidas por PMA/ionóforo de calcio A23187; la atractilona pudo inhibir la alteración morfológica y la formación de actina filamentosa en mastocitos estimulados por el factor de células madre.

Vías biosintéticas

La biosíntesis de la atractilona depende de dos vías centrales de terpenoides: la vía del mevalonato (MVA) y la vía del metileritritol fosfato (MEP), lo que refleja la flexibilidad metabólica de las plantas en la producción de este compuesto.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Actividad antiinflamatoria

Evidencia preclínica (in vitro e in vivo): La atractilona puede inhibir significativamente la producción de NO y PGE2, así como la expresión de iNOS y COX-2 en células RAW 264.7 inducidas por LPS; además, la atractilona (40 mg/kg) redujo significativamente la respuesta de contorsión inducida por ácido acético, el edema en la pata inducido por carragenina y la respuesta de latencia al dolor en la placa caliente en ratones. Estos son modelos preclínicos estándar de inflamación aguda y nocicepción.

En el contexto de la colitis ulcerosa (CU), el objetivo de un estudio fue examinar los posibles compuestos terapéuticos presentes en el aceite esencial del rizoma de Atractylodes macrocephala y explorar su mecanismo de acción en el tratamiento de la CU; se empleó un modelo celular de inflamación junto con tecnología de arreglos de fosfo-anticuerpos, y también se utilizó el modelo de colitis en ratones inducida por DSS — a través de este proceso de cribado, la atractilona fue identificada como el principal compuesto activo.

Fuerza de la evidencia: La evidencia de actividad antiinflamatoria es principalmente preclínica (cultivo celular y modelos en roedores). Ningún ensayo clínico en humanos ha examinado específicamente la atractilona aislada para afecciones inflamatorias. La evidencia es prometedora pero preliminar.

4.2 Actividad antiviral

Evidencia preclínica: La atractilona alivia el daño pulmonar inducido por el virus de la influenza A (IAV) mediante la regulación de la vía de señalización de TLR7, y actúa como un agente prometedor para el tratamiento del IAV. Un estudio publicado en Molecular Medicine Reports (2016) documentó las actividades antivirales de la atractilona proveniente de Atractylodis Rhizoma contra la influenza. Los resultados farmacodinámicos revelaron que los aceites esenciales del atractylodes salteado y la atractilona exhibieron una actividad anticancerígena más eficaz en las células HepG2, MCG803 y HCT-116 que los aceites esenciales del atractylodes frito con salvado; mientras que los aceites esenciales del atractylodes frito con salvado exhibieron un simple efecto antiviral contra H3N2, tanto los aceites esenciales como la atractilona mostraron actividad antiinflamatoria al inhibir la producción de óxido nítrico inducida por LPS en células ANA-1.

En cuanto al SARS-CoV-2, en experimentos con células Vero E6 infectadas con SARS-CoV-2, se demostró que la atractilona podía reducir los niveles de varias citocinas clave (IL-6, CCL-2, TNF-α, CCL-3 y CXCL-10) de manera dependiente de la concentración. Este es únicamente un estudio en cultivo celular in vitro.

Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia antiviral proviene de experimentos in vitro y modelos animales. Ningún ensayo clínico en humanos ha probado la atractilona contra ningún virus. La evidencia es preliminar y solo sugiere mecanismos.

4.3 Actividad anticancerígena

Carcinoma hepatocelular (CHC): Múltiples estudios in vitro e in vivo han examinado los efectos de la atractilona en modelos de cáncer de hígado. La atractilona puede inhibir significativamente la expresión de Bcl-2, promover la expresión de Bax y de caspasa-3 escindida, e inhibir la migración para inducir apoptosis en el CHC; el efecto inhibitorio de la atractilona sobre el CHC también podría estar relacionado con una regulación anormal del ciclo celular, y la intensidad de la acción fue claramente dependiente de la dosis.

Estudios previos han informado que la atractilona exhibe efectos antioxidantes, antibacterianos, hipoglucemiantes y antitumorales; se utilizó secuenciación de alto rendimiento para examinar los mecanismos moleculares que subyacen al efecto inhibitorio de la atractilona sobre la invasión y la migración de las células de carcinoma hepático.

Leucemia: Se ha informado que el atractilenólido I induce apoptosis y provoca citotoxicidad en las células promieloleucémicas humanas HL-60; el atractylon y el atractilenólido I fueron los principales constituyentes citotóxicos del rizoma de Atractylodes en líneas celulares de leucemia.

Cáncer gástrico y colorrectal: La atractilona inhibió la proliferación de las células HepG2 y HCT-116 con valores de IC₅₀ más bajos que los aceites esenciales de las preparaciones de atractylodes analizadas; se especula que la atractilona tiene una fuerte actividad antitumoral en las células HepG2 y HCT-116.

Evidencia clínica: Un estudio piloto aleatorizado examinó un extracto de Atractylodes (que contenía el atractilenólido I como el compuesto activo nombrado) en pacientes con caquexia por cáncer gástrico, pero este estudio midió resultados clínicos relacionados con el peso y la calidad de vida en lugar de la respuesta tumoral, y examinó el extracto vegetal amplio en lugar de la atractilona aislada. Los atractilenólidos parecen ser candidatos anticancerígenos seguros y confiables en modelos preclínicos, exhibiendo una potente eficacia antitumoral tanto en monoterapia como en regímenes combinados; los datos clínicos preliminares de un pequeño estudio piloto no indicaron signos de toxicidad, pero se necesitan ensayos más extensos para confirmar su perfil de seguridad en humanos. Esta advertencia se aplica por extensión a la atractilona, para la cual no se ha realizado ningún ensayo clínico oncológico específico.

Fuerza de la evidencia: La evidencia anticancerígena de la atractilona es exclusivamente preclínica (líneas celulares y modelos animales). Como fuente de fármaco natural, la atractilona tiene un potencial efecto inhibitorio sobre diversos cánceres, incluida la leucemia, y su perfil integral de riesgo de toxicidad no presenta reacciones adversas evidentes; su baja toxicidad, alto contenido y multieficacia la convierten en uno de los fármacos anticancerígenos naturales más prometedores. Sin embargo, no se han completado ensayos clínicos en humanos para la atractilona aislada. La evidencia se encuentra en una etapa temprana.

4.4 Efectos neuroprotectores y enfermedad de Parkinson

Evidencia preclínica: El estudio de neuroprotección más detallado sobre la atractilona examinó su papel como agonista del receptor de dopamina D2 (DRD2) en modelos de enfermedad de Parkinson. Los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson se caracterizan por bradicinesia, temblor en reposo, rigidez, movimiento lento, alteración de la marcha e inestabilidad postural, resultantes de la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta (SNpc).

El tratamiento con atractilona aumentó la expresión de eGFP de manera dependiente de la dosis en un ensayo piggyBac-TANGO, disminuyó la producción de AMPc y potenció los niveles de p-CREB y BDNF en células SH-SY5Y con alta expresión de DRD2; en ratones inducidos con MPTP, la atractilona mejoró el movimiento lento, disminuyó la locomoción voluntaria alterada e improvió parámetros anormales de la marcha como la duración, la cadencia, la velocidad promedio, el ciclo de paso y la longitud de zancada; además, la atractilona rescató las células positivas para tirosina hidroxilasa en la SNpc y las fibras nerviosas positivas para TH en el estriado; la conclusión fue que la atractilona podía activar eficazmente el DRD2, atenuar los déficits motores y los trastornos de la marcha, y proteger a las neuronas dopaminérgicas en ratones con Parkinson inducido por MPTP.

En resumen, un estudio reveló que la atractilona podía activar el DRD2, reducir la producción de AMPc y elevar el p-CREB y el BDNF in vitro. Este mecanismo es coherente con la literatura neuroprotectora más amplia sobre el agonismo de DRD2 en el contexto de la neuroinflamación y la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas.

Fuerza de la evidencia: La evidencia se limita a ensayos celulares in vitro y a un modelo preclínico de ratones con MPTP. No se han realizado ensayos clínicos. El mecanismo de agonismo del DRD2 es farmacológicamente plausible y coherente con la neurociencia conocida, pero su traslado a humanos sigue sin demostrarse.

4.5 Efectos gastroprotectores y gastrointestinales

El atractylodes es ligeramente aromático, alivia la digestión dolorosa, y es estimulante y diurético; mejora la digestión y contrarresta la fatiga y la pérdida de apetito; el rizoma seco se utiliza para tonificar el bazo y tratar la diarrea y los problemas de estómago. Estas son descripciones tradicionales corroboradas en cierta medida por la farmacología moderna.

Investigadores farmacológicos modernos han confirmado que el rizoma de atractylodes de cabeza grande es eficaz para promover la motilidad gastrointestinal y la secreción intestinal.

En el contexto de la colitis ulcerosa, la atractilona fue identificada como el principal compuesto activo en el aceite esencial del rizoma de Atractylodes macrocephala en un estudio de cribado mecanístico. Sus mecanismos protectores incluyeron la restauración de la expresión de las proteínas de unión estrecha epiteliales (claudina, ZO-1, ocludina) y la reducción de citocinas proinflamatorias.

Fuerza de la evidencia: Los efectos gastroprotectores y promotores de la motilidad del rizoma de Atractylodes están mejor establecidos clínicamente que los efectos de la atractilona aislada. Aunque los ensayos clínicos en humanos son limitados, algunos estudios sugieren que Atractylodes puede ayudar a mejorar la función digestiva, particularmente en personas con alteraciones gastrointestinales. La evidencia sobre la atractilona aislada específicamente en enfermedades gastrointestinales es únicamente preclínica.

4.6 Actividad antialérgica

La atractilona inhibe la degranulación de los mastocitos y exhibe potencial para el tratamiento de las reacciones alérgicas mediadas por mastocitos. Esto se ha demostrado mediante ensayos basados en células utilizando líneas celulares de mastocitos humanos (HMC-1) y mastocitos peritoneales de rata (RPMC), con mecanismos que implican la supresión de la triptasa, la liberación de histamina y la reorganización citoesquelética que impulsa la degranulación.

Fuerza de la evidencia: Únicamente evidencia in vitro y en modelos animales. Sin estudios en humanos.

4.7 Actividad antioxidante

La atractilona exhibe una amplia gama de efectos farmacológicos, incluidas actividades antiinflamatorias, antialérgicas, antivirales, antioxidantes y neuroprotectoras. Se han demostrado propiedades antioxidantes en ensayos basados en células, incluida la supresión de la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Sin embargo, la actividad antioxidante se reporta consistentemente como un hallazgo secundario o asociado en estudios centrados principalmente en otros parámetros farmacológicos, en lugar de ser un enfoque principal de investigación por sí sola.

Fuerza de la evidencia: Preliminar, únicamente in vitro.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la atractilona

Investigaciones previas han informado múltiples propiedades farmacológicas para la atractilona, incluidos efectos antivirales, antiinflamatorios, anticancerígenos, hepatoprotectores, neuroprotectores y gastroprotectores. Con base en el cuerpo acumulado de literatura preclínica, se han estudiado los siguientes sistemas orgánicos:

• Sistema gastrointestinal: Colitis ulcerosa, motilidad gástrica, regulación del apetito, integridad de la barrera epitelial intestinal.
• Sistema hepático: Modelos de carcinoma hepatocelular; la actividad hepatoprotectora ha sido un foco desde estudios tempranos en la década de 1980 (Kiso et al., Planta Med., 1985) que caracterizaron el "mecanismo de la actividad antihepatotóxica de la atractilona."
• Sistema nervioso central: Modelo de la enfermedad de Parkinson (neuroprotección dopaminérgica mediante agonismo del DRD2); neuroinflamación.
• Sistema inmunológico: Modulación de la inmunidad innata; degranulación de mastocitos; regulación de citocinas de macrófagos; modulación de la vía del interferón antiviral (TLR7).
• Sistema respiratorio: Uso expectorante tradicional; protección frente al daño pulmonar inducido por IAV en modelos de ratón; modulación de citocinas en modelos in vitro de SARS-CoV-2.
• Oncología: Carcinoma hepatocelular, leucemia, cáncer colorrectal, cáncer gástrico — todos en fase preclínica.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las siguientes dosis se han reportado en la literatura fuente. Debe señalarse que no se ha establecido una dosis clínica para la atractilona aislada en humanos mediante ensayos clínicos. Todas las dosis para la atractilona pura provienen de estudios preclínicos (animales o células), salvo que se especifique lo contrario.

• Decocción tradicional del rizoma (humano, práctica tradicional): La dosis estándar es de 3–10 g como decocción (té concentrado) o 1–4 ml de tintura; las dosis del material seco son de 3–12 g. Estas dosis se refieren al material vegetal crudo, no a la atractilona aislada.
• Antiinflamatorio (in vivo, ratón): La atractilona a 40 mg/kg redujo significativamente la respuesta de contorsión inducida por ácido acético, el edema en la pata inducido por carragenina y la respuesta de latencia al dolor en la placa caliente en ratones.
• Modelo de enfermedad de Parkinson (in vivo, ratones MPTP): Las dosis utilizadas en el estudio de agonismo del DRD2/neuroprotección en ratones inducidos con MPTP se reportaron en la literatura publicada (Li et al., 2022, Neurotoxicology), aunque los valores específicos en mg/kg del artículo original no se reprodujeron en las fuentes secundarias accesibles; el estudio confirmó efectos dependientes de la dosis.
• Cápsula de extracto estandarizado (ensayo clínico de Fase I en humanos — nota: esto se refiere a un extracto de Atractylodes lancea y concierne específicamente a la atractilodina, no a la atractilona): Se evaluó una dosis oral única de 1,000 mg de la formulación en cápsulas del extracto estandarizado de Atractylodes lancea (cada dosis equivalente a 2.45 mg de atractilodina) y dosis orales diarias de 1,000 mg durante 21 días. Esto se incluye para contextualizar la farmacología clínica de compuestos relacionados del mismo género vegetal, no como dosis para la atractilona aislada.

7. Farmacocinética

Los estudios farmacocinéticos sugieren que la atractilona exhibe una absorción intestinal eficiente, una biodisponibilidad favorable y una estabilidad metabólica adecuada, lo que refuerza su potencial para el desarrollo terapéutico. Estos hallazgos derivan de estudios preclínicos de ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción); no se dispone de datos farmacocinéticos humanos detallados para la atractilona aislada en la literatura revisada por pares.

Estos hallazgos respaldan la idea de que la atractilona podría considerarse un candidato interesante para aplicaciones farmacéuticas y cosméticas; sin embargo, el cuerpo actual de evidencia sigue siendo relativamente limitado, y persisten varias brechas, particularmente en lo que respecta a su farmacodinámica, márgenes de seguridad y umbrales de toxicidad.

Se necesitan estudios detallados para comprender el perfil de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de la atractilona. Las observaciones farmacocinéticas más detalladas del compuesto relacionado atractilodina (de un ensayo clínico de Fase I en humanos utilizando extracto de Atractylodes lancea) encontraron que la absorción oral fue rápida pero muy variable. La absorción oral de la atractilodina fue rápida pero variable, con un t_max y C_max observados que oscilaron entre 0.5 y 2 h y entre 7.1–152.7 ng/ml, respectivamente; la atractilodina se eliminó del plasma de la mayoría de los participantes dentro de las 4 h posteriores a la administración; la biodisponibilidad sistémica reflejada por el AUC_0-∞ fue relativamente baja debido a la rápida depuración sistémica (CL/F: 2.87–14.82 l/kg/h) y al gran volumen de distribución aparente (Vz/F: 3.58–31.55 l/kg). Aunque la atractilodina difiere estructuralmente de la atractilona, ambas son sesquiterpenoides lipofílicos del mismo género vegetal, y estos datos proporcionan un contexto parcial sobre el comportamiento probable de esta clase de compuestos.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

Perfil general de toxicidad

Como fuente de fármaco natural, la atractilona tiene un potencial efecto inhibitorio sobre diversos cánceres, y su perfil integral de riesgo de toxicidad no presenta reacciones adversas evidentes. Esta evaluación se basa en evidencia preclínica; no existen datos toxicológicos clínicos integrales para la atractilona aislada.

Se requieren estudios toxicológicos integrales para establecer un perfil de seguridad sólido antes de cualquier consideración clínica.

Consideraciones relacionadas con la estabilidad

La presencia de dobles enlaces en el esqueleto de la atractilona reduce su estabilidad, haciéndola inestable a temperatura ambiente y propensa a la autooxidación bajo la luz solar; la disminución del contenido efectivo causada por esta inestabilidad debilita en gran medida su eficacia biológica. Esta inestabilidad química tiene implicaciones prácticas para el almacenamiento, la formulación y la biodisponibilidad de cualquier preparación que contenga el compuesto.

Cambios químicos relacionados con el procesamiento

En la MTC, los remedios herbales se procesan en la mayoría de los casos de manera única; aunque se considera que el procesamiento puede alterar las propiedades de los remedios herbales para lograr las funciones deseadas, aumentar la potencia y/o reducir los efectos secundarios, los cambios químicos subyacentes siguen sin estar claros para la mayoría de los remedios herbales chinos procesados térmicamente. El salteado con salvado de trigo — un método de procesamiento común para el rizoma de A. macrocephala — genera nuevas entidades químicas derivadas de la atractilona cuyos perfiles farmacológicos difieren de los del compuesto original. La evaluación de la actividad biológica mostró que ninguno de los nuevos compuestos generados por inducción térmica poseía efectos citotóxicos contra las líneas celulares mamíferas cancerosas y no cancerosas analizadas, y todos los compuestos fueron ineficaces para inhibir el crecimiento de microorganismos patógenos, lo que sugiere que el procesamiento térmico puede reducir algunas de las bioactividades presentes en el extracto crudo.

Alergias a la planta

El atractylodes debe usarse con precaución en mujeres embarazadas o en período de lactancia, y en aquellas personas con alergias a plantas relacionadas, como las de la familia Asteraceae. Esta preocupación por reactividad cruzada se basa en la relación a nivel de familia botánica entre las especies de Asteraceae.

Interacciones farmacológicas

No se dispone de datos de interacción farmacológica bien documentados y verificados por fuentes específicas para la atractilona aislada en la literatura revisada por pares. La modulación por parte del compuesto de las vías de citocinas (TNF-α, IL-6, NF-κB), la señalización del receptor DRD2 y sus posibles efectos sobre el metabolismo hepático son puntos de interacción farmacológicamente plausibles que requieren una investigación formal. Persisten varias brechas en el cuerpo actual de evidencia, particularmente en lo que respecta a la farmacodinámica, los márgenes de seguridad y los umbrales de toxicidad.

Ausencia de datos clínicos en humanos

Estas actividades están respaldadas por un número creciente de estudios in vitro e in vivo, lo que sugiere que la atractilona puede actuar a través de varias vías moleculares interconectadas; a pesar de este perfil prometedor, la investigación sobre la atractilona sigue siendo fragmentada, y la mayoría de los estudios disponibles examinan actividades biológicas aisladas sin integrar su contexto químico y mecanístico más amplio. La limitación crítica de todo el cuerpo de evidencia sobre la atractilona es que, hasta 2026, no se han publicado ensayos controlados aleatorizados ni ensayos clínicos de Fase I/II que hayan evaluado la atractilona aislada en sujetos humanos para ninguna indicación. Todas las conclusiones farmacológicas derivan de sistemas de cultivo celular o modelos animales, y su traslado a la aplicación terapéutica en humanos no ha sido establecido.

Referencias

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