bael

Bael (Aegle marmelos): Una referencia integral

1. Identidad, clasificación botánica y formas comunes

1.1 Identidad botánica y científica

Aegle marmelos (L.) Corrêa, comúnmente conocido como el árbol del fruto bael, es un miembro de la familia Rutaceae. También conocido como "manzana dorada," pertenece al género monotípico Aegle y es un árbol de tamaño pequeño a mediano que alcanza hasta 13 metros de altura con ramas colgantes. Es un árbol subtropical resistente y de crecimiento lento, y la única planta del género Aegle. Los árboles crecen en bosques hasta una altura de 12 a 15 metros, incluso en condiciones adversas, y presentan ramas espinosas con hojas alternas compuestas de tres a cinco folíolos ovalados y de bordes ligeramente dentados.

1.2 Nombres vernáculos y sinónimos

Conocida como Bilva o Bael, la planta tiene una rica historia en la medicina tradicional india. Sus hojas, frutos y raíces se utilizan en Ayurveda y Siddha por sus propiedades terapéuticas, incluyendo efectos antiinflamatorios, antidiabéticos y antioxidantes. Es un miembro de la familia Rutaceae y se utiliza en diversas formulaciones. Los sinónimos en inglés incluyen Bael, Bengal quince, Wood apple y Stone apple. En sánscrito se llama Bilva, y en tamil Vilvam.

1.3 Distribución geográfica y fuente natural

Aegle marmelos o bael tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional en todo el sudeste asiático, con raíces en el antiguo sistema de medicina tradicional indio, el Ayurveda. Es una planta caducifolia de tamaño mediano endémica de la India y el sudeste asiático, que alcanza una altura de aproximadamente 18 metros. Se encuentra en toda la India, incluyendo el Himalaya y la meseta del sur de la India. La planta produce frutos globosos con una cáscara lisa, rugosa y aromática, con un diámetro de 5 a 15 cm. El fruto contiene varias semillas encerradas en una pulpa aromática espesa recubierta de una densa vellosidad fibrosa.

1.4 Partes de la planta utilizadas y preparaciones comunes

El bael posee características terapéuticas en todas sus partes, notablemente en los frutos, las hojas, las raíces, el tallo y la corteza. A partir de la planta se elaboran muchos tipos diferentes de tabletas, pastas y polvos. El bael es un componente clave en la elaboración del dashmula (que significa "diez raíces," utilizado para tratar la colitis, la disentería, la diarrea, la flatulencia y la fiebre), y del chyawanprash.

Los frutos del bael tienen uso dietético, y la pulpa del fruto se emplea para preparar delicias como el murabba, budines y jugo. La planta es originaria de la India y ha sido utilizada por los habitantes del subcontinente indio durante más de 5.000 años. El fruto del bael puede utilizarse ampliamente en forma de polvo, vino, conserva, mermelada y jugo. Las rebanadas sin madurar a veces se asan o se hierven, se secan a la sombra y se pulverizan, especialmente en las tradiciones del este de la India.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Ayurveda

Aegle marmelos o bael es conocido desde el Neolítico en la India, con un significado mitológico. Originaria de la India, ha sido utilizada por los habitantes del subcontinente indio durante más de 5.000 años. Las hojas, la corteza, las raíces, los frutos y las semillas se utilizan extensamente en el sistema de medicina tradicional indio —el Ayurveda— y en diversas medicinas populares para tratar innumerables afecciones.

En Ayurveda, la planta se utiliza en forma de Panchang (las cinco partes de la planta) para tratar la diarrea, la disentería y las úlceras. En la medicina popular, las partes de la planta también se utilizan para tratar la diabetes, las enfermedades de la piel y la fiebre tifoidea, así como para la cicatrización de heridas. En Ayurveda, la planta se utiliza para curar la indigestión, la fiebre intermitente, la fiebre tifoidea, el cólera, las palpitaciones cardíacas y los trastornos del corazón, el estómago y el intestino, debido a sus propiedades carminativas y digestivas.

Las raíces de la planta se utilizan comúnmente como un ingrediente importante del medicamento ayurvédico llamado Dashamoola, que se emplea desde la antigüedad para curar la disentería, la colitis, la diarrea, la flatulencia, la pérdida de apetito y la fiebre. En Ayurveda, se sabe que la planta equilibra los doshas vata, pitta y kapha.

2.2 Siddha, Unani y medicina popular

Las hojas de bael (Aegle marmelos) ocupan un lugar destacado en el Ayurveda, la medicina tradicional china y otros sistemas de curación indígenas. Los textos de sistemas medicinales como el Ayurveda, el Siddha y el Unani están repletos de escrituras de medicina herbal. El fruto verde y las hojas son componentes clave de los tratamientos en Ayurveda para afecciones como la diarrea persistente, la disentería y la diabetes. El jugo de hojas de bael se toma en ayunas por la mañana temprano en pacientes diabéticos, y se dice que reduce los niveles de azúcar en aproximadamente un mes.

2.3 Significado espiritual y cultural

El bael (Aegle marmelos Correa) es considerado un árbol sagrado por los hindúes y se ofrece al Señor Shiva durante la adoración. En el jainismo, Aegle marmelos, conocido como Malura, está vinculado a la adoración de Shiva. El texto enfatiza el uso de sus hojas en los rituales de Shiva, proporcionando un contexto específico para comprender el significado del árbol dentro de esta tradición religiosa. Las hojas del árbol de bael se utilizan no solo por sus propiedades medicinales, sino también como ofrendas al Señor Shiva y a otras deidades.

2.4 Preparaciones tradicionales por parte de la planta

Las hojas, los frutos, el tallo y las raíces de A. marmelos se han utilizado en la etnomedicina para aprovechar sus propiedades medicinales, incluyendo actividades astringentes, antidiarreicas, antidisentéricas, demulcentes, antipiréticas y antiinflamatorias. El fruto sin madurar se asocia con un mayor valor medicinal en comparación con el fruto maduro. Se ha atribuido al bael la capacidad de tratar la diarrea, la disentería crónica, el estreñimiento, la gonorrea, el catarro, la diabetes, la sordera, las inflamaciones, la mucosa intestinal ulcerada, la fiebre intermitente, la melancolía y las palpitaciones cardíacas.

3. Principales constituyentes fitoquímicos

3.1 Panorama de las clases químicas

Aegle marmelos ha sido objeto de extensas investigaciones sobre sus diversos componentes, lo que ha llevado al aislamiento de muchos tipos de compuestos, incluyendo alcaloides, cumarinas, terpenoides, ácidos grasos, aminoácidos, taninos, flavonoides y saponinas. Se han aislado de la planta más de 100 ingredientes bioactivos.

Aegle marmelos ha sido ampliamente utilizado en sistemas medicinales tradicionales. Se ha reportado que contiene numerosos compuestos fitoquímicos, como compuestos polifenólicos/fenólicos, carotenoides, alcaloides, pectina, flavonoides, taninos, cumarinas y terpenoides.

3.2 Cumarinas (clase dominante)

Las clases bioactivas reportadas con mayor frecuencia son las cumarinas (marmelosina, imperatorina y psoraleno), los alcaloides (aegelina), los flavonoides (rutina, quercetina) y los ácidos fenólicos (ácido gálico y ácido ferúlico). Estos se vinculan repetidamente con actividades farmacológicas clave, como los efectos antidiabéticos, antioxidantes, anticancerígenos y de cicatrización de heridas. Las cumarinas y los flavonoides, en particular, emergen como los contribuyentes dominantes al potencial terapéutico del bael, en consonancia con su amplia presencia en las plantas de la familia Rutaceae.

Se ha reportado que el fruto de Aegle marmelos contiene fitoconstituyentes como marmelosina, marmelida, psoraleno, aloimperatorina, rutaretina, escopoletina, aegelina, umbeliferona, marmelina, fagarina, anhidromarmelina, limoneno, α-felandreno, ácido betulínico, marmesina, luvangentina y auroptena. La cantidad de marmelosina en el fruto de bael varía de 415,75 a 737 μg/g, y el contenido fenólico total varía de 10,6 mg GAE/g a 25,14 mg GAE/g, dependiendo de las condiciones de secado. También se han reportado niveles significativos de carotenoides como el β-caroteno (51,67–153,43 μg/100 g) y cumarinas como la imperatorina y la marmelosina.

3.3 Alcaloides

Se ha reportado que A. marmelos contiene alcaloides, incluyendo aegelina, fragrina y aegelenina, así como cumarinas (marmina, marmelida, psoraleno, imperatorina) y terpenoides (cineol, cariofileno). La aegelina (0,15–0,25 mg/g) y la skimmianina son dos alcaloides que potencian su actividad farmacológica.

3.4 Composición nutricional

Los niveles de vitamina C en el fruto de bael sin madurar son relativamente altos (620 mg/100 g). Además, se sabe que el fruto de bael contiene vitamina C (8–60 mg), riboflavina (1,19 mg), vitamina A (55 mg), tiamina (0,13 mg), potasio (600 mg), calcio (85 mg), niacina (1,1 mg) y fósforo (50 mg).

4. Mecanismos de acción

4.1 Vías antiinflamatorias

Diversas actividades del bael pueden atribuirse a su capacidad para neutralizar diferentes radicales libres y suprimir el factor nuclear-κB (NF-κB), el factor de necrosis tumoral alfa, la ciclooxigenasa I y II, las interleucinas, AKT y el factor de crecimiento endotelial vascular. La marmelosina, un compuesto aislado del fruto de bael, tiene propiedades antiinflamatorias, y disminuye el óxido nítrico y el factor de necrosis tumoral, una citocina proinflamatoria.

4.2 Mecanismos antidiabéticos

La actividad antidiabética se ha atribuido a compuestos como la aegelina y el citral, que inhiben la DPP-4 mediante interacciones con los residuos Glu205 y Glu206, favoreciendo así la homeostasis de la glucosa. La quercetina y las cumarinas también muestran inhibición de la DPP-IV, reforzando el efecto antidiabético.

4.3 Mecanismos antimicrobianos

La imperatorina muestra acción antibacteriana contra S. dysenteriae al actuar sobre la superóxido dismutasa Cu-Zn, provocando la muerte celular inducida por estrés oxidativo. Los extractos de hojas de bael demostraron actividad antimicrobiana de amplio espectro in vitro contra especies bacterianas, incluyendo Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Salmonella typhi, y hongos, incluyendo Candida albicans, Candida tropicalis y Aspergillus flavus, con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de 1,25 a 10 mg/mL y concentraciones microbicidas mínimas (CMM) de 2,5 a 20 mg/mL.

4.4 Mecanismos antioxidantes

Los compuestos fitoquímicos del bael actúan como quelantes de metales, agentes reductores, neutralizadores de oxígeno singlete o donantes de hidrógeno, debido a sus propiedades redox, lo que explica su capacidad antioxidante. El potencial antioxidante de Aegle marmelos se atribuye a su alto contenido de compuestos fenólicos, que ayudan a neutralizar los radicales libres y a reducir el estrés oxidativo.

4.5 Mecanismos neurológicos

La molécula cumarínica marmelosina inhibe la acetilcolinesterasa (AChE), un mecanismo crucial para mejorar la función cognitiva y controlar la enfermedad de Alzheimer. La marmelosina mejora la neurotransmisión y reduce los síntomas de la enfermedad de Alzheimer al elevar los niveles de acetilcolina (ACh) mediante la inhibición de la AChE. La aegelina, un compuesto aislado de A. marmelos, ha demostrado efectos protectores contra la enfermedad de Parkinson al imitar la proteína receptora de la proteína de fijación del factor soluble sensible a N-etilmaleimida (SNARE) de la levadura, Sec22p, para suprimir la toxicidad inducida por α-sinucleína.

4.6 Mecanismos anticancerígenos

Estudios previos han demostrado que el extracto de fruto de bael, que contiene marmesina y marmelosina, inhibe la actividad de HSULF-2 (heparán sulfatasa-2 humana) y elimina las células tumorales de mama. Los estudios de acoplamiento molecular (docking) revelaron a la marmesina y la marmelosina como posibles inhibidores de HSULF-2, con puntuaciones de unión de −8,5 y −7,7 Kcal/mol, respectivamente.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Trastornos gastrointestinales (diarrea y disentería)

Los frutos de bael se utilizan en el tratamiento de la diarrea crónica, la disentería y las úlceras pépticas, como laxante, y para la recuperación de afecciones respiratorias en diversas medicinas populares.

Evidencia preclínica: En estudios preclínicos, se evaluó la decocción de pulpa de fruto verde seca de A. marmelos por su efecto sobre varios parámetros de patogenicidad diarreica, incluyendo la adherencia e invasión del epitelio intestinal y la producción y acción de enterotoxinas. Según informes publicados, A. marmelos es eficaz en casos crónicos de diarrea debido a la presencia de grandes cantidades de mucílago, que actúa como demulcente. Además, se ha demostrado que A. marmelos es eficaz en modelos experimentales de síndrome de intestino irritable y diarrea fisiológica.

Solidez de la evidencia: Estudios extensos muestran que A. marmelos posee propiedades antidiarreicas, antimicrobianas, antivirales, anticancerígenas, quimiopreventivas, antipiréticas, cicatrizantes de úlceras, antigenotóxicas, diuréticas, antifertilidad y antiinflamatorias. Sin embargo, la gran mayoría de esta evidencia proviene de modelos preclínicos (animales e in vitro); faltan ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad específicamente sobre la diarrea aguda o infecciosa.

5.2 Diabetes y regulación de la glucosa en sangre

Evidencia en humanos/clínica: Yaheya e Ismail (2009) administraron 5 g de polvo de hojas de bael una vez al día a veinte pacientes con diabetes tipo 2 y glucemia posprandial de 201 ± 6 mg/dL; después de 16 semanas, su glucemia posprandial se redujo eficazmente a 159 ± 5 mg/dL.

Otro estudio reportó que la administración de 4 g diarios de extracto de hojas de bael (2 g dos veces al día) junto con una sulfonilurea en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) durante ocho semanas redujo significativamente los niveles de glucosa en sangre y en orina.

En un ensayo experimental en Gujarat, la suplementación con jugo de hojas de Aegle marmelos (20 g/100 mL) en pacientes confirmados con diabetes mellitus tipo 2 durante 60 días mostró mejoras en los marcadores bioquímicos.

Mecanismos propuestos: El bael ha demostrado una eficacia significativa en la regulación de los niveles de glucosa en sangre, la mejora de la sensibilidad a la insulina y la protección de las células beta pancreáticas.

Solidez de la evidencia: Los estudios clínicos son pequeños y de calidad metodológica limitada. Aunque A. marmelos ha sido históricamente venerado en los sistemas ayurvédico y siddha por sus amplias aplicaciones terapéuticas, su integración en la práctica clínica moderna sigue siendo limitada debido a datos traslacionales insuficientes. Los efectos antidiabéticos requieren confirmación mediante ensayos controlados aleatorizados más amplios y mejor diseñados.

5.3 Hepatoprotección

Evidencia preclínica: El tratamiento con extracto de A. marmelos redujo la gravedad de la toxicidad hepática inducida por tetracloruro de carbono (CCl₄) de manera dependiente de la dosis, y los resultados del grupo con 50 mg/kg de extracto de A. marmelos fueron comparables a los del grupo con silimarina. La dosis baja de extracto de A. marmelos (25 mg/kg) por sí sola no revirtió significativamente la hepatotoxicidad, pero en combinación con piperina mostró una reversión significativa. En conclusión, A. marmelos ejerce actividad hepatoprotectora a través de sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

En un experimento de inclusión dietética, la administración de la parte del fruto de Aegle marmelos a ratas Wistar mostró una reducción significativa de las enzimas hepáticas elevadas, incluyendo ALT, AST, ALP, ACP y bilirrubina, en modelos de hepatotoxicidad inducida por cisplatino.

Solidez de la evidencia: Toda la evidencia hepatoprotectora proviene de modelos animales. No se han publicado ensayos clínicos en humanos sobre hepatoprotección. La potencia de Aegle marmelos sugiere un potencial para el desarrollo de fármacos hepatoprotectores seguros y económicos a partir de fuentes naturales, pero se necesita más investigación.

5.4 Actividad anticancerígena

Evidencia in vitro: Ensayos MTT en la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 a diversas concentraciones confirmaron la actividad anticancerígena in vitro. El extracto de Aegle marmelos actúa mostrando actividad antiproliferativa sobre las células de cáncer de mama, inhibiendo la proliferación celular. Constituyentes como el lupeol (un triterpenoide) y la marmelina (1-hidroxi-5,7-dimetil-2-naftaleno-carboxaldehído) son responsables de mostrar eficacia contra el tratamiento del cáncer de mama.

Solidez de la evidencia: Algunos estudios de investigación (en animales y de laboratorio) sugieren que esta planta podría tener propiedades anticancerígenas, antiinflamatorias y antioxidantes. Toda la evidencia anticancerígena actual proviene de estudios de líneas celulares in vitro y de animales. No existen datos de ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del cáncer o la quimioprevención utilizando bael.

5.5 Trastornos neurológicos

Evidencia preclínica: La investigación existente sobre A. marmelos se centra principalmente en modelos preclínicos, donde sus extractos han demostrado actividad inhibitoria de la acetilcolinesterasa (AChE), lo que sugiere posibles beneficios para la enfermedad de Alzheimer. Se han explorado los efectos y mecanismos del extracto de A. marmelos en el abordaje de la enfermedad de Alzheimer, la ansiedad, la depresión, la epilepsia y la enfermedad de Parkinson.

Solidez de la evidencia: Aunque A. marmelos se ha utilizado durante mucho tiempo para tratar una variedad de enfermedades, incluyendo problemas neurológicos, falta una investigación exhaustiva que confirme su eficacia y aclare sus mecanismos en el tratamiento de problemas neurológicos específicos. Los limitados estudios preclínicos sobre la eficacia de A. marmelos en el tratamiento de trastornos neurológicos resaltan la necesidad de más ensayos clínicos para validar su potencia y seguridad.

5.6 Actividad antimicrobiana

Evidencia in vitro: El bael demuestra actividades antibacterianas, antifúngicas, antivirales, antimaláricas y antiparasitarias. El extracto etanólico de Aegle marmelos mostró una mayor actividad antibacteriana en comparación con el extracto acuoso; T. chebula y A. marmelos tuvieron la actividad antibacteriana más fuerte en un estudio comparativo de cinco plantas medicinales.

Solidez de la evidencia: La actividad antimicrobiana está bien documentada en estudios in vitro en múltiples tipos de patógenos, pero esto no se ha traducido en ensayos clínicos que validen su eficacia en el tratamiento de infecciones humanas.

5.7 Cardioprotección y modulación lipídica

La aegelina, la auroptena, la umbeliferona, el psoraleno, la marmina, la imperatorina, el polisacárido péctico xilorramnoarabinogalactano I y la skimmianina son sintetizados por diferentes partes del bael, y han demostrado actividades antibacterianas, antiinflamatorias, analgésicas, antialérgicas, antihelmínticas, antidiabéticas, anticancerígenas, cardioprotectoras y neuroprotectoras en diversos modelos experimentales.

El bael tiene enormes usos tradicionales en el tratamiento de la diarrea crónica, la disentería y las úlceras pépticas, y como laxante. En un estudio preclínico, a grupos de ratas normales se les administraron dietas con extracto de hojas de bael a 125 mg y 250 mg, respectivamente, durante 60 días consecutivos, evaluando efectos antihipercolesterolémicos y antilipidémicos.

5.8 Actividad antifertilidad

Evidencia preclínica: Se realizó un estudio para evaluar el efecto del extracto de corteza de Aegle marmelos sobre la fertilidad en ratas, dado que el extracto es una fuente rica de marmina y fagarina, conocidas por reducir la fertilidad masculina. Se evaluaron tres concentraciones diferentes de extractos metanólicos de corteza (200, 400 y 600 mg/kg de peso corporal) para determinar la actividad antifertilidad masculina en ratas albinas Wistar, administradas oralmente durante 60 días. Los resultados del análisis de esperma mostraron una reducción en la densidad, motilidad, viabilidad e integridad acrosomal del esperma, sin interferir con la libido ni con el peso corporal de los órganos vitales. Los estudios histopatológicos de los testículos revelaron exfoliación de espermátidas alargadas, condensación de la cromatina nuclear, degeneración y espacios prominentes dentro del epitelio germinal, lo que indica citotoxicidad testicular. Se observó infertilidad completa dependiente del tiempo en todos los niveles de dosis. Los animales mostraron restauración de los parámetros morfológicos y fisiológicos después de 30 días de suspender el tratamiento.

Solidez de la evidencia: Toda la evidencia antifertilidad proviene únicamente de modelos animales; no se han realizado estudios reproductivos en humanos.

5.9 Radioprotección

Estudios experimentales y clínicos extensos demuestran que Aegle marmelos posee propiedades antidiarreicas, antimicrobianas, antivirales, radioprotectoras, anticancerígenas, quimiopreventivas, antipiréticas, cicatrizantes de úlceras, antigenotóxicas, diuréticas, antifertilidad y antiinflamatorias. La evidencia radioprotectora es predominantemente preclínica (basada en animales y líneas celulares), e implica la protección contra el daño oxidativo inducido por radiación.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el bael

• Sistema gastrointestinal: Antidiarreico, antidisentérico, antiulceroso, laxante (fruto maduro), antiespasmódico, gastroprotector, y tratamiento de afecciones inflamatorias intestinales.
• Sistema endocrino/metabólico: Efectos antidiabéticos, antihiperlipidémicos y antiobesidad.
• Sistema inmunitario y antimicrobiano: Actividades antibacterianas, antifúngicas, antivirales y antiparasitarias.
• Sistema hepático: Actividad hepatoprotectora contra lesiones hepáticas inducidas por sustancias químicas y fármacos en modelos animales.
• Sistema cardiovascular: Efectos cardioprotectores y de modulación lipídica en modelos preclínicos.
• Sistema neurológico: Evidencia preclínica de efectos sobre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad y la depresión.
• Oncología (solo experimental): Efectos antiproliferativos y citotóxicos en líneas celulares.
• Sistema reproductivo: Efectos antifertilidad documentados en modelos animales.
• Sistema tegumentario: Actividad de cicatrización de heridas.
• Radioprotección: Protección contra el daño celular inducido por radiación en modelos experimentales.

Los extractos de bael de diversas partes de la planta han demostrado efectos terapéuticos en la inflamación, el cáncer, la diabetes, las infecciones microbianas, la neurodegeneración, la cicatrización de heridas y los trastornos del estado de ánimo.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

7.1 Polvo de hojas (estudios en humanos)

Yaheya e Ismail (2009) administraron 5 g de polvo de hojas de bael una vez al día a pacientes con diabetes tipo 2 durante 16 semanas. Un estudio separado utilizó 4 g diarios de extracto de hojas de bael (2 g dos veces al día) junto con un fármaco sulfonilurea en pacientes con DMNID durante ocho semanas.

7.2 Jugo de hojas (estudio en humanos)

Un ensayo experimental en Gujarat administró jugo de hojas de bael a 20 g/100 mL a pacientes confirmados con diabetes mellitus tipo 2 durante 60 días.

7.3 Dosis en estudios con animales

En el modelo de hepatotoxicidad por tetracloruro de carbono en ratas, el tratamiento con A. marmelos a 50 mg/kg redujo significativamente la gravedad de la toxicidad de manera dependiente de la dosis, con resultados comparables al grupo con silimarina. La dosis baja de 25 mg/kg por sí sola no revirtió significativamente la hepatotoxicidad, pero sí lo hizo en combinación con piperina.

En el estudio de antifertilidad masculina en ratas, el extracto metanólico de corteza de Aegle marmelos se administró oralmente a 200, 400 y 600 mg/kg de peso corporal durante 60 días.

En el estudio antilipidémico en ratas, se alimentó a los grupos con extracto de hojas de bael a 125 mg y 250 mg durante 60 días consecutivos.

7.4 Márgenes de seguridad a partir de datos en animales

Los estudios en animales indican que los extractos de hojas de A. marmelos no inducen toxicidad en un rango de dosis (50, 70, 90 y 100 mg/kg de peso corporal), lo que ofrece un alto margen de seguridad del fármaco. Incluso una dosis de 250 mg/kg no mostró ningún efecto adverso en modelos animales.

7.5 Formas de dosificación ayurvédicas tradicionales

A partir de la planta se elaboran muchos tipos diferentes de tabletas, pastas y polvos. El bael es un componente clave de las preparaciones dashmula y chyawanprash. La pulpa del fruto de bael es rica en sustancias bioactivas como carotenoides, fenólicos, alcaloides, pectinas, taninos, cumarinas, flavonoides y terpenoides. El metanol y el agua son los mejores solventes para extraer los metabolitos de esta planta, seguidos del etanol.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 El episodio de hepatotoxicidad vinculado a la aegelina (2012–2013)

La aegelina, también conocida como N-[2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etil]-3-fenil-2-propenamida, es un ingrediente que se ha añadido a algunos suplementos dietéticos, especialmente los comercializados para la pérdida de peso y el desarrollo muscular. Se encuentra de forma natural en el árbol de Aegle marmelos (bael), que se utiliza en la medicina ayurvédica, y también puede sintetizarse en un laboratorio.

Se reportaron casos de hepatitis grave entre personas que consumieron "OxyELITE Pro Super Thermogenic," algunos de los cuales requirieron un trasplante hepático de emergencia y unos pocos resultaron en muerte. Entre 2012 y 2014, la FDA recibió 114 reportes de eventos adversos asociados con el uso de OxyELITE Pro; de estos, 33 pacientes (60%) requirieron hospitalización, y tres se sometieron a un trasplante hepático. En respuesta a estos reportes y a una carta de advertencia de la FDA que citaba a la aegelina como un ingrediente no aprobado que carecía de datos de seguridad, el fabricante inició un retiro a nivel nacional de los productos OxyELITE Pro en noviembre de 2013.

Sin embargo, la aegelina utilizada en OxyELITE Pro implicada en la lesión hepática era un producto sintético fabricado en China y pudo haber incluido contaminantes, precursores sintéticos, derivados metabólicos o formas racémicas de la sustancia química que son tóxicas o inmunogénicas.

La aegelina sintética racémica estudiada en ratas Wistar no mostró ningún efecto hepatotóxico, mientras que demostró efectos antioxidantes, antiinflamatorios y hepatoprotectores similares a los observados típicamente con los extractos de A. marmelos. Los datos in vitro, de modelos animales y epidemiológicos demuestran una ausencia de efectos hepatotóxicos con la aegelina [pura] en sí misma. No obstante, la seguridad de la aegelina sintética o aislada en humanos sigue sin resolverse hasta que se realicen estudios clínicos específicos.

La aegelina se encuentra en la lista de Ingredientes de Suplementos Dietéticos Prohibidos del Departamento de Defensa de EE. UU. (DoD). En 2013, la FDA emitió una carta de advertencia sobre la aegelina en dos productos de suplementos dietéticos, ya que no se reconocía como un ingrediente legítimo para suplementos dietéticos.

8.2 Inhibición de enzimas CYP y potencial de interacciones fármaco-fármaco

Un estudio evaluó el potencial inhibitorio del extracto metanólico del fruto de A. marmelos y sus constituyentes —tres furanocumarinas (marmelosina, marmesinina y 8-hidroxipsoraleno) y el alcaloide aegelina— sobre las principales enzimas del citocromo P450 (CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9 y 2C19), utilizando microsomas de hígado humano y CYP recombinantes. Se encontró que el extracto metanólico y la marmelosina eran inhibidores competitivos y dependientes del tiempo de CYP3A4. Se observó inhibición reversible y no competitiva para el CYP1A2.

Este fue el primer reporte de inhibición de CYP3A4 y CYP1A2 por el extracto de A. marmelos y una de sus furanocumarinas, la marmelosina. Debido a que el CYP3A4 y el CYP1A2 son responsables del metabolismo de una gran proporción de fármacos farmacéuticos, este hallazgo in vitro tiene relevancia teórica para las interacciones entre plantas medicinales y fármacos, aunque la importancia clínica de esta inhibición a dosis normales dietéticas o de suplementación no se ha establecido en estudios en humanos.

8.3 Consideraciones sobre la antifertilidad

Los estudios sugieren que el extracto metanólico de corteza de Aegle marmelos es un candidato firme para la anticoncepción masculina, debido a su capacidad para producir inhibición completa del embarazo y una restauración rápida de la fertilidad tras suspender el tratamiento. Esta actividad antifertilidad, observada en modelos animales, implica que las personas en edad reproductiva deben estar conscientes de este efecto potencial hasta que se disponga de datos en humanos.

8.4 Potencial de fotosensibilización

La planta contiene psoralenos (incluyendo el psoraleno mismo y la imperatorina), que son furanocumarinas bien establecidas como fotosensibilizantes en otras fuentes vegetales. Se ha reportado que A. marmelos contiene cumarinas, incluyendo marmina, marmelida, psoraleno e imperatorina. El riesgo de fotosensibilización derivado de los psoralenos del bael en dosis alimentarias o de suplementación no se ha cuantificado específicamente en entornos clínicos.

8.5 Perfil general de seguridad preclínica

Esta planta ciertamente tiene propiedades farmacológicas de interés; sin embargo, se necesita investigación adicional extensa para establecer una estrategia potencial que pueda equilibrar los efectos farmacológicos y tóxicos del bael. La integración de Aegle marmelos en la medicina convencional enfrenta desafíos, incluyendo la variabilidad de su composición fitoquímica, la falta de formulaciones estandarizadas y la evidencia clínica insuficiente.

9. Resumen de la calidad de la evidencia

Síntesis integrales de evidencia in vitro, in vivo y clínica confirman el potencial farmacológico del bael y sus compuestos bioactivos, incluyendo marmelosina, aegelina, imperatorina, ácido gálico y rutina. Sin embargo, el panorama general de la evidencia clínica es desigual:

• Área mejor respaldada: Usos antidiarreicos y gastrointestinales, respaldados por validación etnobotánica y estudios mecanísticos preclínicos, con datos limitados en humanos.
• Evidencia moderada: Efectos antidiabéticos, con varios estudios pequeños en humanos que muestran resultados positivos, pero que carecen de una metodología rigurosa de ECA y de estandarización.
• Preliminar/solo in vitro: Actividades anticancerígenas, neuroprotectoras, cardioprotectoras y radioprotectoras: estas se basan únicamente en experimentos con líneas celulares y animales.
• Solo en animales: Los efectos antifertilidad, hepatoprotectores y antihiperlipidémicos carecen de confirmación mediante ensayos en humanos.

Aunque A. marmelos ha sido históricamente venerado en los sistemas ayurvédico y siddha por sus amplias aplicaciones terapéuticas, su integración en la práctica clínica moderna sigue siendo limitada debido a datos traslacionales insuficientes.

Referencias

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• Phytochemical and biological review of Aegle marmelos Linn — PMC (2023)
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• Ethnopharmacological Profile, Phytochemistry and Therapeutic Potential of Aegle marmelos L. for the Treatment of Neurological Disorders — PMC (2025)
• Phytochemical Analysis and Evaluation of Antioxidant, Antidiabetic, and Anti-inflammatory Properties of Aegle marmelos and Its Validation in an In-Vitro Cell Model — PMC (2024)
• Studies on the antidiarrhoeal activity of Aegle marmelos unripe fruit: Validating its traditional usage — BMC Complementary and Alternative Medicine / PMC (2009)
• Aegle marmelos (L.) Correa: An Underutilized Fruit with High Nutraceutical Values: A Review — PMC (2022)
• Comprehensive chemo-profiling of coumarins enriched extract derived from Aegle marmelos (L.) Correa fruit pulp, as an anti-diabetic and anti-inflammatory agent — PMC (2023)
• Phytochemical Study of Aegle marmelos: Chromatographic Elucidation of Polyphenolics and Assessment of Antioxidant and Cytotoxic Potential — PMC (2018)
• Augmentation of hepatoprotective potential of Aegle marmelos in combination with piperine in carbon tetrachloride model in Wistar rats — PMC (2018)
• Efficiency of the leaves and fruits of Aegle marmelos methanol extract and their relative hepatotoxicity — PMC (2019)
• Aegeline: Why is it a problem? — Office of Dietary Supplement Programs/OPSS (U.S. DoD)
• Hepatotoxicity of Herbal and Dietary Supplements: Bodybuilding and Weight Loss Supplements — MDPI (2025)
• OxyELITE Pro — LiverTox® — NCBI Bookshelf, NIH
• Inhibition of CYP3A4 and CYP1A2 by Aegle marmelos and its constituents — Xenobiotica (2016)
• Antifertility activity of methanolic bark extract of Aegle marmelos (L.) in male Wistar rats — PMC / DARU Journal of Pharmaceutical Sciences (2012)
• Aegle marmelos (Bael): Nutritional, functional and nutraceutical significance — ScienceDirect (2025)
• Phytochemical composition, antilipidemic and antihypercholesterolaemic perspectives of Bael leaf extracts — PMC (2018)
• Characterization of Phytoconstituents, Total Flavonoids and Anti-Oxidant Activity of Aegle marmelos Correa — Current Research in Nutrition and Food Science Journal
• Dietary Supplements Containing Aegeline and DMAA and their Role in Liver Injury — International Journal of Medical Research & Health Sciences
• Bael (Aegle marmelos) fruit-based effervescent tablet formulations: Impact on physicochemical properties, bioactive compounds, and sensory attributes — PMC (2024)