beta cariofileno

Beta-Cariofileno: Una Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura y Características Químicas

El β-cariofileno (BCP), más formalmente (−)-β-cariofileno, es un sesquiterpeno bicíclico natural ampliamente distribuido en la naturaleza. Su nombre sistemático IUPAC es (1R,4E,9S)-4,11,11-trimetil-8-metilenobiciclo[7.2.0]undec-4-eno, y su número de registro CAS es 87-44-5. La molécula tiene la fórmula molecular C₁₅H₂₄ y un peso molecular de 204,35 g/mol. La forma biológicamente activa y predominante en la naturaleza es el isómero (E)- o trans-, denominado (E)-BCP o trans-β-cariofileno.

El cariofileno destaca por poseer un anillo de ciclobutano, así como un doble enlace trans en un anillo de 9 miembros, ambas características poco comunes en la naturaleza. En la naturaleza se encuentran tres isómeros —α-, β- y γ-cariofileno—, siendo el isómero β el más frecuente y abundante. El β-cariofileno suele encontrarse mezclado con isocariofileno (el isómero de doble enlace cis) y α-humuleno (nombre obsoleto: α-cariofileno), un isómero de anillo abierto.

El β-cariofileno tiene un aroma leñoso-especiado, seco, similar al clavo de olor. Tradicionalmente se ha utilizado para aportar un aroma leñoso y especiado a cosméticos y perfumes. El cariofileno puede producirse sintéticamente, pero invariablemente se obtiene de fuentes naturales debido a su amplia disponibilidad.

El BCP se describe como el primer cannabinoide dietético de origen natural, con una presencia abundante en una variedad de mezclas de especias y sabores cítricos, como aditivo o conservante, y para aportar aroma en productos alimenticios y bebidas.

2. Fuentes Naturales y Distribución Botánica

El BCP es un hidrocarburo sesquiterpénico natural presente en cientos de especies vegetales. El β-cariofileno se encuentra ampliamente en más de 1000 tipos de plantas, incluidos los aceites esenciales de canela, orégano, pimienta negra, albahaca y clavo de olor. Es un componente de muchos aceites esenciales, especialmente el aceite de clavo, el aceite de los tallos y flores de Syzygium aromaticum (clavo de olor), el aceite esencial de Cannabis sativa, la copaiba, el romero y el lúpulo.

Un análisis sistemático cuantitativo de 2020 publicado en International Journal of Molecular Sciences proporciona el inventario botánico más completo hasta la fecha. Un análisis sistemático de especies vegetales con aceites esenciales que contienen un porcentaje de BCP superior al 10% arrojó casi 300 entradas con especies pertenecientes a 51 familias, y se determinó que los aceites esenciales se extraían de 13 partes de la planta, con muestras procedentes de 56 países en todo el mundo.

Entre las fuentes individuales más ricas documentadas en la literatura revisada por pares: el bálsamo de copaiba (Copaifera officinalis) se encuentra entre las fuentes más ricas (hasta 53,3%), seguido de la pimienta negra (Piper nigrum) (hasta 35%), la toronjil o melisa (Melissa officinalis) (hasta 19,1%), el clavo de olor (Syzygium aromaticum) (hasta 12,4%) y el lúpulo (Humulus lupulus) (hasta 9,8%). En Cannabis sativa, el beta-cariofileno representa un componente importante de la composición del aceite esencial de la planta, con mediciones de contenido que oscilan entre 12,5% y 35%.

En el aceite de bálsamo de copaiba, el componente principal es el β-cariofileno. Las resinas de copaiba generalmente están compuestas por un aceite volátil formado en gran parte por hidrocarburos sesquiterpénicos, como β-cariofileno, α-copaeno, β-elemeno, α-humuleno y germacreno D, además de varios ácidos diterpénicos biológicamente activos, incluidos el ácido copálico, el ácido kaurenoico, el ácido alepterólico y el ácido polialtico.

3. Formas y Preparaciones Comunes

El BCP se encuentra comercialmente y en investigación en varias formas:

• BCP purificado aislado: Extraído de aceites esenciales de plantas mediante destilación por arrastre de vapor o extracción con solvente, y luego aislado por destilación fraccionada o cromatografía. Disponible como líquido puro para uso como saborizante o en cápsulas y aceites de suplementos.
• Concentrados de aceite esencial: Aceites esenciales ricos en BCP —particularmente copaiba (Copaifera spp.), clavo de olor (Syzygium aromaticum) y pimienta negra (Piper nigrum)— utilizados por vía tópica, aromática u oral.
• Aditivo alimentario: El β-cariofileno figura en la lista de aditivos alimentarios y agentes saborizantes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, Código de Regulaciones Federales n.º 21CFR172.515), y estudios en modelos animales han demostrado una amplia variedad de actividades farmacológicas.
• Cápsulas/gelcaps de suplemento dietético: El BCP oral en aceites portadores (típicamente aceite de oliva o aceite MCT) está disponible comercialmente; el BCP administrado por vía oral es absorbido por el tracto digestivo y se vuelve sistémicamente disponible.
• Preparaciones tópicas: Los rangos de concentración probados en investigación tópica abarcan desde 0,5 µM hasta 10%.
• Ingrediente cosmético/de fragancia: El β-cariofileno se ha utilizado comúnmente como químico de fragancia desde la década de 1930.

4. Uso Tradicional e Histórico

Si bien el BCP no fue identificado históricamente como un compuesto discreto, las plantas más concentradas en BCP tienen historias medicinales milenarias en múltiples sistemas tradicionales. Es importante señalar que los efectos terapéuticos atribuidos a estas plantas en el uso tradicional no se atribuían específicamente al BCP, ya que el compuesto no fue aislado hasta el siglo XX.

4.1 Clavo de Olor (Syzygium aromaticum)

Durante la dinastía Han (207 a.C. a 220 d.C.), quienes se dirigían al emperador chino debían mantener clavos de olor en la boca para disimular el mal aliento. Los médicos tradicionales chinos han utilizado durante mucho tiempo el clavo de olor para tratar la indigestión, la diarrea, la hernia y la tiña, así como el pie de atleta y otras infecciones fúngicas. Los sanadores ayurvédicos tradicionales de la India han utilizado el clavo de olor desde la antigüedad para tratar dolencias respiratorias y digestivas. El clavo de olor llegó por primera vez a Europa alrededor del siglo IV d.C. como un lujo muy codiciado, y los herbolarios alemanes medievales usaban el clavo de olor como parte de mezclas contra la gota.

4.2 Copaiba (Copaifera spp.)

La oleorresina de los árboles de Copaifera se ha utilizado ampliamente como medicina tradicional en regiones neotropicales durante miles de años y sigue siendo un tratamiento popular para diversas dolencias. El aceite de resina de copaiba se ha utilizado en la medicina popular desde el siglo XVI por los nativos del norte y noreste de Brasil; sus remedios populares se administraban por vía oral o se usaban como ungüento para el tratamiento de diversas enfermedades. Los exploradores españoles documentaron el uso de la resina de copaiba en el siglo XVI, llevándola a Europa donde se popularizó en la medicina tradicional. Las oleorresinas de Copaifera cuentan con cientos de estudios farmacológicos ya realizados que buscan confirmar y dar base científica a los usos tradicionales en toda América Latina, especialmente en la Amazonía; los aceites de copaiba son fuentes de moléculas bioactivas importantes, como el beta-cariofileno, una sustancia antiinflamatoria para la cual se ha identificado recientemente su acción sobre los receptores cannabinoides.

4.3 Pimienta Negra (Piper nigrum) y Otras Especias

La pimienta negra, una fuente dietética importante de BCP, se ha utilizado en la medicina ayurvédica (formulaciones de Trikatu) y en la medicina tradicional china durante siglos como ayuda digestiva, carminativo y en formulaciones para el alivio del dolor. El β-cariofileno ha sido descrito como un remedio antiguo para tratar el dolor, presente en grandes cantidades en los aceites esenciales de diversas plantas especiadas y alimentarias como el orégano, la canela y la pimienta negra.

4.4 Albahaca y Toronjil

En el norte de África, particularmente en Egipto, la albahaca se ha utilizado durante siglos tanto con fines culinarios como medicinales, con evidencia arqueológica que indica su importancia cultural. Históricamente, la albahaca se usa medicinalmente para trastornos gastrointestinales, dolencias respiratorias, cuidado de heridas y fines terapéuticos generales dentro de los sistemas de sanación tradicional. La tradición ayurvédica del subcontinente indio representa el sistema etnomédico más codificado e históricamente documentado que involucra especies de Ocimum.

4.5 Identificación Científica

El BCP fue aislado por primera vez a principios del siglo XX, con contribuciones significativas de químicos que estudiaban compuestos vegetales; en 1910 fue identificado a partir del aceite de clavo de olor, marcando un hito significativo en la comprensión de su estructura química y propiedades. El momento decisivo en la comprensión farmacológica moderna llegó en 2008, cuando Gertsch y colaboradores informaron que el compuesto volátil vegetal ampliamente distribuido (E)-β-cariofileno se une selectivamente al receptor CB2 (Ki = 155 ± 4 nM) y que es un agonista funcional del CB2.

5. Constituyentes Clave, Química y Mecanismos de Acción

5.1 Estructura Química

Todos los terpenoides se forman a partir de la misma unidad básica de isopreno de cinco carbonos y se clasifican según el número de unidades de isopreno que contienen; los terpenoides derivados de tres unidades de isopreno se conocen como sesquiterpenos, que constituyen el grupo más numeroso de terpenoides en las plantas. El BCP es, por lo tanto, un sesquiterpeno con la fórmula molecular C₁₅H₂₄. Sus rasgos estructurales distintivos son un inusual anillo de ciclobutano de 4 miembros fusionado a un anillo macrocíclico de 9 miembros que contiene un doble enlace endocíclico de configuración trans y un grupo metileno exocíclico —características que son químicamente raras en los terpenoides de origen natural. En la naturaleza, el BCP se presenta principalmente como trans-cariofileno mezclado con pequeñas cantidades de sus isómeros, (Z)-BCP (isocariofileno) y α-humuleno (α-cariofileno), así como su derivado de oxidación, el óxido de BCP.

5.2 Agonismo del Receptor CB2 — El Mecanismo Principal

El mecanismo más exhaustivamente caracterizado y farmacológicamente relevante del BCP es el agonismo selectivo en el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2R). Los cannabinoides psicoactivos de Cannabis sativa L. y los endocannabinoides derivados del ácido araquidónico son ligandos naturales no selectivos para los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y CB2. Aunque el receptor CB1 es responsable de los efectos psicomoduladores, la activación del receptor CB2 constituye una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de la inflamación, el dolor, la aterosclerosis y la osteoporosis.

El BCP es reconocido como un agonista funcional selectivo completo de los receptores CB2 y produce efectos terapéuticos al activar el CB2 y los receptores nucleares, los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). El BCP posee varias actividades farmacológicas importantes, que van desde el tratamiento del dolor hasta trastornos neurológicos y metabólicos; estas se deben principalmente a su capacidad de interactuar con el receptor cannabinoide 2 (CB2) y a la ausencia total de interacción con el CB1 cerebral.

Gertsch y colaboradores fueron los primeros en reconocer al BCP como un agonista funcional del CB2R utilizando numerosos sistemas modelo, incluidos estudios in silico, in vitro e in vivo, y en estudios de acoplamiento molecular se observó que el BCP interactúa con el CB2R en los mismos sitios de unión que el CP55,940, un agonista del CB2R.

Debido a que el BCP no se une al CB1, el CB2R ha recibido atención por sus efectos farmacológicos antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiapoptóticos, que pueden lograrse sin causar efectos adversos psicotrópicos a través del CB1R. Esta propiedad distingue al BCP de los fitocannabinoides clásicos como el THC.

5.3 Inhibición de la Vía NF-κB

El BCP mostró propiedades protectoras del tejido y modula favorablemente numerosas vías de señalización e inhibe mediadores inflamatorios, incluidas citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión, prostanoides y eicosanoides. Los mecanismos moleculares subyacentes a este efecto antiinflamatorio parecen implicar el control de la actividad microglial por el CB2R, interfiriendo con la vía NF-κB y las vías de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) [quinasa c-Jun N-terminal (JNK), ERK o p38]. El BCP protegió significativamente a las células microgliales humanas HMC3 de la citotoxicidad inducida por Aβ₂₅₋₃₅, reduciendo la liberación de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6) y potenciando la secreción de IL-10; estos efectos se asociaron con una menor activación de la vía NF-κB, que surgió como un mediador central de la acción del BCP.

5.4 Activación de PPAR-γ

El β-cariofileno modula la actividad de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ) e inhibe la activación de los receptores tipo toll (TLR), reduciendo así las vías inmunoinflamatorias en el sistema nervioso central y periférico. Los efectos ansiolíticos, antioxidantes y antiinflamatorios del BCP están mediados tanto por el PPAR-γ como por el CB2R. La interacción entre el agonismo del CB2R y la activación del PPAR-γ es cada vez más reconocida como un mecanismo dual que contribuye a las propiedades metabólicas y antiinflamatorias del BCP.

5.5 Actividad Antioxidante y Activación de Nrf2

El BCP controla las especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de múltiples vías; las ROS son frecuentemente productos y causas de inflamación crónica, incitando la activación inmune y la disfunción mitocondrial. Se ha demostrado que el β-cariofileno protege a las células de glioma de la citotoxicidad inducida por glutamato mediante la alteración de las respuestas antioxidantes, principalmente por la inhibición de la producción de ROS a través de la activación del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) dependiente del receptor CB2.

5.6 Señalización Neuroprotectora

Al influir en las vías de señalización PGC-1α y AMPK/CREB, el BCP aumenta los niveles hipocampales de BDNF mientras reduce la expresión de COX-2 hipocampal, promoviendo en última instancia la neuroprotección. Además, el BCP restauró la expresión de SIRT1, PGC-1α y BDNF, indicando la participación de vías neurotróficas. Se han destacado propiedades neuroprotectoras claras del BCP en preparaciones de cortes cerebrales tratados con Aβ₁₋₄₂, donde el BCP demostró revertir tanto la depresión dependiente de amiloide de la expresión de BDNF como el deterioro de la potenciación sináptica a largo plazo (LTP).

5.7 Vías Metabólicas

El BCP modula las vías SIRT1/PGC-1α y PPARγ, lo que conduce a una disminución de los niveles de LDL y triglicéridos y a un aumento de los niveles de HDL, resultando en una mejora de los niveles de insulina plasmática; esta modulación también reduce la liberación de agentes inflamatorios, contribuyendo a una disminución de la inflamación general. El mecanismo subyacente a la acción reductora del colesterol del BCP es la eliminación de ROS, lo que conduce a la desactivación de la HMG-CoA reductasa y a la inhibición de la síntesis endógena de colesterol.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

Nota importante de contextualización: La abrumadora mayoría de la evidencia sobre las actividades biológicas del BCP proviene de estudios celulares in vitro y modelos animales in vivo (principalmente roedores). Hasta mediados de 2025, los datos de ensayos clínicos humanos directos sobre BCP aislado y purificado son limitados. Cuando existe evidencia en humanos, típicamente proviene de estudios sobre extractos vegetales ricos en BCP (particularmente la oleorresina de copaiba) en lugar de BCP purificado, una distinción que limita las conclusiones específicas del compuesto.

6.1 Inflamación y Dolor

Evidencia Animal y Preclínica (Sólida): El compuesto volátil vegetal ampliamente distribuido, BCP, fue identificado recientemente como un agonista selectivo natural del receptor cannabinoide 2 (CB₂), expresado periféricamente. Varios estudios han demostrado que el CB₂ está críticamente involucrado en la modulación de las respuestas de dolor inflamatorio y neuropático. En un estudio que investigó los efectos analgésicos del BCP en modelos animales de dolor inflamatorio y neuropático, el BCP administrado por vía oral redujo las respuestas de dolor inflamatorio (fase tardía) en la prueba de formalina de manera dependiente del receptor CB₂, mientras que no tuvo efecto en las respuestas agudas (fase temprana); en un modelo de dolor neuropático, la administración oral crónica de BCP atenuó la hiperalgesia térmica y la alodinia mecánica, y redujo la neuroinflamación espinal.

En un estudio que examinó diferencias entre sexos, se administró BCP per os a ratas durante 7 días en dos dosis de 5 y 10 mg/kg disueltas en aceite de oliva en un modelo de dolor inflamatorio persistente. El estudio confirmó el agonismo del CB2 como el mecanismo analgésico clave.

Evidencia Humana/Clínica (Emergente, Limitada): No existen estudios en humanos que caractericen la farmacocinética del BCP, y se considera de gran importancia determinar la farmacocinética del BCP en humanos para poder desarrollar dosificaciones apropiadas para la analgesia. Se registró un ensayo clínico (NCT04794205) en ClinicalTrials.gov para investigar las respuestas de dolor térmico agudo y la farmacocinética tras una dosis oral única de BCP en humanos, aunque los resultados aún no estaban disponibles públicamente al momento de redactar este documento.

6.2 Neuroinflamación y Neuroprotección

Evidencia Preclínica (Sustancial): Los datos de la literatura sugieren que el β-cariofileno, un fitocannabinoide dietético, posee una capacidad neuroprotectora al disminuir el estrés oxidativo y estabilizar las mitocondrias, y podría ser una molécula líder potencial en el descubrimiento de fármacos para trastornos neurodegenerativos. Científicos colaboradores de España y México pusieron a prueba el vínculo entre la activación del receptor CB2 y la neuroprotección por el β-cariofileno, exponiendo neuronas dopaminérgicas al MPTP, lo cual resultó en inactivación de las neuronas dopaminérgicas y activación microglial; se descubrió que el tratamiento de células neuronales con β-cariofileno antes de la exposición a MPTP disminuía la inactivación del sistema nervioso y reducía la activación microglial.

Se han destacado propiedades neuroprotectoras claras del BCP en preparaciones de cortes cerebrales tratados con Aβ₁₋₄₂, donde el BCP demostró revertir tanto la depresión dependiente de amiloide de la expresión de BDNF como el deterioro de la LTP; en conjunto, los resultados sugieren que el BCP constituye una molécula natural atractiva para el tratamiento de la neuroinflamación y la disfunción sináptica inducidas por Aβ, lo que justifica una mayor exploración de su aplicación clínica.

Evidencia Humana: No se han publicado ensayos clínicos completos en humanos sobre el BCP para enfermedades neurodegenerativas al momento de redactar este documento. La evidencia sigue siendo preclínica.

6.3 Ansiedad y Depresión

Evidencia Animal (Sustancial, Múltiples Modelos): Evidencia reciente sugiere que el subtipo de receptor cannabinoide 2 (CB2) está implicado en los trastornos de ansiedad y depresión. Se han puesto a prueba los efectos del agonista potente y selectivo del receptor CB2, el β-cariofileno (BCP), en animales sometidos a modelos de efectos ansiolíticos y antidepresivos. Los efectos del BCP (50 mg/kg) sobre la ansiedad se evaluaron mediante el laberinto elevado en cruz, el campo abierto y la prueba de enterramiento de canicas; para la depresión, se utilizaron la prueba de alimentación suprimida por novedad, la prueba de suspensión por la cola y la prueba de nado forzado. La preadministración del antagonista del receptor CB2, AM630, abolió por completo los efectos ansiolíticos y antidepresivos del BCP, lo que sugiere que los receptores CB2 podrían constituir dianas terapéuticas alternativas para el tratamiento de la ansiedad y la depresión.

Los efectos antidepresivos y de mejora de la memoria evocados por el BCP probablemente estén mediados únicamente por el CB2R, principalmente mediante la regulación al alza de PGC-1α y BDNF.

Evidencia Humana (Ausente): Numerosos estudios en animales han demostrado que el BCP tiene el potencial de mejorar las respuestas conductuales e inflamatorias relacionadas con el estrés crónico y agudo, lo que sugiere su valor clínico potencial para el tratamiento de la depresión y la ansiedad. Sin embargo, es importante subrayar que la aplicación de este compuesto natural en la terapia humana aún requiere una investigación extensa, y hasta la fecha no se han realizado ensayos clínicos para investigar los mecanismos protectores dependientes del CB2R del BCP sobre la ansiedad y la depresión. Por lo tanto, la evidencia para la ansiedad y la depresión es enteramente preclínica.

6.4 Síndrome Metabólico, Obesidad y Enfermedad Hepática

Evidencia Preclínica (Moderada): En estudios preclínicos, el BCP muestra efectos beneficiosos sobre la obesidad, las enfermedades hepáticas por hígado graso no alcohólico/esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD/NASH), la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, el dolor y otros trastornos del sistema nervioso. Un estudio investigó los efectos del (E)-β-cariofileno sobre hepatocitos esteatóticos HepG2, mostrando que el BCP es capaz de disminuir la acumulación de lípidos en condiciones esteatóticas y de modificar el perfil lipídico esteatótico típico reduciendo principalmente los ácidos grasos saturados. Se encontró que el BCP modula receptores clave, incluidos FFAR3, LEPR y GHSR, involucrados en la regulación del apetito y la sensibilidad a la insulina.

El tratamiento de ratas Wistar macho con β-cariofileno mejoró las alteraciones metabólicas y neuroconductuales inducidas por una dieta alta en grasas/fructosa (resistencia a la insulina, estrés oxidativo y neuroinflamación) mediante la activación del PPAR-γ de manera dependiente del ligando.

Evidencia Humana: No se han publicado ensayos clínicos completos que aíslen el BCP para variables metabólicas. La evidencia sigue siendo preclínica.

6.5 Dermatología y Condiciones de la Piel

Evidencia Preclínica y Humana Temprana (Limitada): Una revisión sistemática de 2025 publicada en Pharmaceuticals abordó específicamente esta área. Los trastornos cutáneos inflamatorios crónicos, incluidos la dermatitis atópica, la psoriasis, el acné y las heridas crónicas, afectan a casi dos mil millones de personas en todo el mundo. El sistema endocannabinoide cutáneo, que comprende receptores cannabinoides, regula la inflamación, el prurito, la integridad de la barrera y la reparación tisular; el receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) ha surgido como una diana particularmente relevante. El β-cariofileno, un sesquiterpeno dietético y agonista altamente selectivo del CB2 con atributos favorables de seguridad y farmacocinética, ha atraído atención como un candidato tópico prometedor.

La evidencia en humanos, limitada a botánicos ricos en BCP como las oleorresinas de Copaifera, sugiere beneficios para cicatrices, heridas y acné, pero carece de validación específica del compuesto. El BCP exhibe acciones antiinflamatorias, antipruriginosas, antioxidantes y reparadoras coherentes mediadas por el CB2, con un perfil de seguridad favorable. Se justifican ensayos clínicos con dosis definidas y oxidación controlada de BCP purificado para establecer su potencial como terapia tópica ahorradora de esteroides.

6.6 Adicción y Trastornos por Uso de Sustancias

Evidencia Preclínica (Temprana): Investigaciones recientes indican que los receptores cannabinoides CB2 cerebrales están involucrados en la recompensa y la adicción a drogas; sin embargo, no está claro si el β-cariofileno, un producto natural con perfil de agonista del receptor CB2, tiene efectos terapéuticos sobre el abuso y la dependencia de metanfetamina. Se han utilizado modelos animales de autoadministración y recompensa por estimulación cerebral para explorar los efectos del BCP sobre el comportamiento de consumo y búsqueda de metanfetamina. Investigaciones previas informaron que la eliminación genética y/o el bloqueo farmacológico de los receptores CB1, GRP55, mu opioide y TLR4 no lograron alterar la acción del BCP sobre la autoadministración de cocaína, lo que sugiere que estos receptores no están involucrados en la acción del BCP contra la cocaína. Inesperadamente, los antagonistas del receptor alfa activado por proliferadores de peroxisomas (PPARα) o PPARγ atenuaron de manera dependiente de la dosis la acción del BCP contra la autoadministración de cocaína, sugiriendo la participación de los PPAR. Toda la evidencia es preclínica; no existen ensayos en humanos.

6.7 Actividad Antimicrobiana y Antiparasitaria

Evidencia Preclínica: Un estudio publicado en PMC (2013) investigó la actividad antileishmanial del aceite de copaiba. Los aceites ricos en sesquiterpenos y el β-cariofileno aislado presentaron una actividad dependiente de la dosis contra amastigotes intracelulares, con valores de IC₅₀ de 2,9 µg/mL, 2,3 µg/mL y 1,3 µg/mL (6,4 µM), respectivamente. La evidencia de actividad antimicrobiana es en gran parte in vitro y en modelos preclínicos.

6.8 Biología del Cáncer

Solo Evidencia In Vitro: Varios estudios in vitro han investigado los efectos del BCP sobre líneas celulares de cáncer. Cuando se activa, el CB2R inhibe la liberación de mediadores proinflamatorios por la microglía, resultando en un efecto neuroprotector en diferentes condiciones neuropsiquiátricas y ha sido implicado en la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis múltiple (EM), la depresión, la ansiedad y la adicción. Estudios en células de mieloma múltiple han mostrado efectos antiproliferativos e inductores de apoptosis in vitro. Toda la evidencia oncológica proviene de modelos de cultivo celular; no se han realizado ensayos clínicos de oncología con BCP.

7. Sistemas Corporales Asociados al BCP

• Sistema inmunitario: El BCP es considerado el primer cannabinoide dietético con presencia abundante tanto en el cannabis como en plantas no relacionadas con el cannabis, incluidas especias y otras plantas comestibles. Los receptores CB2 se expresan altamente en tejidos inmunitarios, y los efectos inmunomoduladores del BCP —reducción de citocinas proinflamatorias y modulación de la actividad microglial— son los más sólidamente documentados.
• Sistema nervioso: Además del agonismo del receptor CB2, se ha descubierto que el β-cariofileno regula positivamente el PPAR-γ, los TLR y las vías neuroinmunes. Se han demostrado preclínicamente efectos neuroprotectores en modelos de Alzheimer y Parkinson.
• Sistema musculoesquelético / sistema del dolor: Los efectos analgésicos en modelos de dolor inflamatorio y neuropático se encuentran entre los efectos del BCP más ampliamente estudiados en roedores.
• Sistema metabólico/endocrino: Además de sus efectos analgésicos, el BCP influye en los niveles de glucosa y colesterol.
• Sistema gastrointestinal: Se han demostrado preclínicamente efectos antiinflamatorios en modelos de colitis.
• Sistema tegumentario (piel): El sistema endocannabinoide cutáneo regula la inflamación, el prurito, la integridad de la barrera y la reparación tisular. El BCP tópico ha mostrado actividad preclínica en modelos de inflamación cutánea.

8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Investigación

La siguiente información de dosificación se reporta directamente tal como aparece en la literatura científica citada. Se trata de dosis de investigación en estudios con animales o concentraciones utilizadas en experimentos in vitro; no se ha establecido una dosis terapéutica humana estandarizada para el BCP aislado.

• Estudios analgésicos orales en roedores: Se administró BCP a ratas per os durante 7 días en dos dosis: 5 y 10 mg/kg disueltas en aceite de oliva.
• Estudios de ansiedad/antidepresivos en roedores: Los efectos del BCP a 50 mg/kg sobre la ansiedad se evaluaron mediante el laberinto elevado en cruz, el campo abierto y la prueba de enterramiento de canicas.
• Rango de concentración tópica (in vitro y preclínico): Los rangos de concentración probados para aplicaciones tópicas abarcan desde 0,5 µM hasta 10%.
• Rango de dosis toxicológico estudiado: Los estudios de toxicidad por diversas vías de administración en animales son principalmente en roedores, y la información toxicológica actualmente disponible no muestra evidencia de neurotoxicidad, hepatotoxicidad, cardiotoxicidad, nefrotoxicidad, genotoxicidad ni mutagenicidad en las dosis evaluadas (30–5000 mg/kg).
• Tolerancia a dosis repetidas (roedores): Ratas que recibieron hasta 700 mg/kg diarios durante 90 días no presentaron efectos tóxicos significativos.

No existen estudios en humanos que caractericen la farmacocinética del BCP, y se considera esencial determinar la farmacocinética del BCP en humanos para poder desarrollar dosificaciones apropiadas para la analgesia. Las etiquetas de suplementos para productos comerciales de BCP suelen referenciar dosis que van de 30 mg a 200 mg por día, pero estas cifras aún no están validadas por estudios farmacocinéticos o de eficacia clínica publicados en humanos.

9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Conocidas

9.1 Estado Regulatorio de Seguridad

El cariofileno ha recibido la designación de generalmente reconocido como seguro (GRAS) por la FDA y está aprobado por la FDA para su uso como aditivo alimentario, típicamente como saborizante. El β-cariofileno figura en la lista de aditivos alimentarios y agentes saborizantes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, Código de Regulaciones Federales n.º 21CFR172.515). Esta designación GRAS corresponde a su uso como sustancia saborizante y no constituye una aprobación para su uso terapéutico como suplemento dietético en dosis farmacológicas.

9.2 Toxicología Animal

Los estudios relacionados con la toxicidad aguda y de dosis repetida en roedores de ambos sexos resultaron en la ausencia de efectos adversos, neurotoxicidad, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad, genotoxicidad y muertes. Considerando que las dosis ampliamente utilizadas en estudios farmacológicos apenas superan los 300 mg/kg, muy por debajo de las dosis utilizadas en estudios toxicológicos, el β-cariofileno puede considerarse seguro tomando en cuenta los estudios en roedores, in vitro e in silico. El cariofileno tiene una DL₅₀ de 5000 mg/kg en ratones.

9.3 Autoxidación y Sensibilización por Contacto

Una consideración de seguridad farmacológica y prácticamente importante es la susceptibilidad del BCP a la oxidación por aire. El β-cariofileno comienza a oxidarse inmediatamente al exponerse al aire, y después de 5 semanas casi el 50% del compuesto original se ha consumido; el óxido de cariofileno es el principal producto de oxidación. Se demostró que el óxido de cariofileno es un alérgeno de fuerza moderada, y el β-cariofileno expuesto al aire durante 10 semanas mostró una capacidad sensibilizante débil en el ensayo de ganglio linfático local. Sin embargo, la actividad alergénica del β-cariofileno se ve afectada por la autoxidación pero en menor medida en comparación con el R-limoneno y el linalol, y los estudios clínicos han demostrado que el β-cariofileno oxidado es un sensibilizante bastante raro en comparación con el R-limoneno y el linalol oxidados.

El BCP es volátil y propenso a la autoxidación, generando productos como el óxido de cariofileno (BCPO) que alteran las propiedades farmacodinámicas y pueden aumentar el riesgo de sensibilización. Esto tiene implicaciones prácticas tanto para las formulaciones tópicas como para las aplicaciones de aromaterapia: los productos almacenados en condiciones de exposición al aire durante períodos prolongados pueden tener perfiles farmacológicos alterados y un riesgo modestamente elevado de sensibilización por contacto.

9.4 Ausencia de Efectos Psicotrópicos

Debido a que el BCP se une selectivamente al CB2 y no a los receptores CB1, sus actividades farmacológicas, que van desde el tratamiento del dolor hasta trastornos neurológicos y metabólicos, se deben principalmente a su capacidad de interactuar con el CB2 y dependen de la ausencia total de interacción con el CB1 cerebral. El BCP no produce los efectos intoxicantes o psicoactivos asociados con los agonistas del CB1 como el THC.

9.5 Interacciones Conocidas y Vacío en los Datos Humanos

Poca investigación ha abordado los parámetros toxicológicos del BCP específicamente en humanos. El perfil de interacción farmacológica con medicamentos sigue sin caracterizarse completamente. La actividad del BCP sobre los receptores PPAR-γ —compartida con ciertos fármacos antidiabéticos de tipo tiazolidinediona— representa una vía de interacción teóricamente relevante que no se ha estudiado en humanos. Se ha demostrado que los antagonistas de PPARα y PPARγ atenúan de manera dependiente de la dosis la acción del BCP en modelos preclínicos, lo que sugiere que las vías PPAR son parte integral del mecanismo del BCP. Se desconoce si esto se traduce en interacciones significativas con medicamentos dirigidos a los PPAR en humanos.

9.6 Limitaciones de la Base de Evidencia Actual

El campo se caracteriza actualmente por una amplia brecha entre la promesa preclínica y los datos humanos validados. Los problemas pendientes clave incluyen: la ausencia de datos farmacocinéticos humanos bien caracterizados para el BCP oral; la ausencia de ensayos controlados aleatorizados de BCP aislado para cualquier indicación; el hecho de que la mayoría de los datos humanos provienen de estudios que utilizan extractos de planta entera (especialmente oleorresina de copaiba) en lugar de BCP purificado, lo que hace imposible atribuir los resultados específicamente al BCP; y la necesidad de estudios tópicos bien diseñados, con control de oxidación, utilizando BCP purificado. La aplicación de este compuesto natural en la terapia humana aún requiere una investigación extensa, y hasta la fecha no se han realizado ensayos clínicos para investigar los mecanismos protectores dependientes del CB2R del BCP sobre la ansiedad y la depresión.

Referencias

• Gertsch J et al. (2008). Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. PNAS 105(26):9099–9104.
• Maffei ME (2020). Plant Natural Sources of the Endocannabinoid (E)-β-Caryophyllene: A Systematic Quantitative Analysis of Published Literature. Int J Mol Sci 21(18):6540. PMC7554841.
• Sharma C et al. (2021). A focused review on CB2 receptor-selective pharmacological properties and therapeutic potential of β-caryophyllene, a dietary cannabinoid. Biomed Pharmacother 140:111639.
• Klauke AL et al. (2014). The cannabinoid CB₂ receptor-selective phytocannabinoid beta-caryophyllene exerts analgesic effects in mouse models of inflammatory and neuropathic pain. Eur Neuropsychopharmacol 24(4):608–620.
• Bahi A et al. (2014). β-Caryophyllene, a CB2 receptor agonist, produces multiple behavioral changes relevant to anxiety and depression in mice. Physiol Behav 135:119–124.
• Negrete R et al. (2020). The CB2 Agonist β-Caryophyllene in Male and Female Rats Exposed to a Model of Persistent Inflammatory Pain. Front Neurosci 14:850. PMC7461959.
• Gallo M et al. (2024). Beta-Caryophyllene, a Cannabinoid Receptor Type 2 Selective Agonist, in Emotional and Cognitive Disorders. Int J Mol Sci 25(5):2940. PMC10970213.
• Ghasemzadeh Rahbardar M, Hosseinzadeh H (2021). Improvement of Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction by β-Caryophyllene: A Focus on the Nervous System. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. PMC8066981.
• Multi-Target Protective Effects of β-Caryophyllene (BCP) at the Intersection of Neuroinflammation and Neurodegeneration (2025). Int J Mol Sci. PMC12249661.
• Bagher AM (2025). Topical β-Caryophyllene for Dermatologic Disorders: Mechanisms, Human Evidence, and Clinical Translation. Pharmaceuticals 18(11):1605. PMC12655451.
• Aly E et al. (2021). β-Caryophyllene, A Natural Dietary CB2 Receptor Selective Cannabinoid can be a Candidate to Target the Trinity of Infection, Immunity, and Inflammation in COVID-19. Front Pharmacol 12:590201.
• Galaj E et al. (2021). β-Caryophyllene, an FDA-Approved Food Additive, Inhibits Methamphetamine-Taking and Methamphetamine-Seeking Behaviors Possibly via CB2 and Non-CB2 Receptor Mechanisms. Front Pharmacol 12:722476.
• ScienceDirect Topics: Caryophyllene — overview of pharmacology and CB2 agonism.
• Dias DA et al. (2018). Copaifera of the Neotropics: A Review of the Phytochemistry and Pharmacology. Int J Mol Sci 19(5):1511. PMC5983702.
• Evaluation of the biological activities of Copaiba (Copaifera spp): a comprehensive review based on scientometric analysis. PMC10502340.
• Soares DC et al. (2013). Trans-β-Caryophyllene: An Effective Antileishmanial Compound Found in Commercial Copaiba Oil. PMC3705974.
• Sköld M et al. (2006). The fragrance chemical β-caryophyllene — air oxidation and skin sensitization. Food Chem Toxicol 44(4):538–545.
• Safety and toxicology of the dietary cannabinoid β-caryophyllene. ScienceDirect Book Chapter, 2023.
• Caryophyllene — Wikipedia (for structural, GRAS, and LD₅₀ data cross-reference).
• ClinicalTrials.gov NCT04794205: Acute Changes In Thermal Pain Response Following Single Oral Dose of Beta-Caryophyllene.
• Effect of β-Caryophyllene on PPAR-γ, NF-κB, and CNR2: Implications for Gut–Brain Axis Communication in a Murine Model of Diet-Induced Obesity. Metabolites 2025;15(10):638.
• Muthusamy S et al. (2020). Transient expression and purification of β-caryophyllene synthase in Nicotiana benthamiana to produce β-caryophyllene in vitro. PeerJ 8:e8904. PMC7194099.