Beta Metilefenilalamina

Sinopsis

Beta-Metilfenetilamina (BMPEA): Una Referencia Integral

1. Identidad

Nombres Químicos y Sinónimos

La β-Metilfenetilamina (β-Me-PEA, BMPEA, o 1-amino-2-fenilpropano) es un compuesto orgánico de la clase de las fenetilaminas, y un isómero posicional de la droga anfetamina, con la cual comparte algunas propiedades. Estructuralmente, presenta un anillo fenilo unido a una cadena propilo con el grupo amina en la posición terminal y un sustituyente metilo en el carbono beta con respecto a la amina, y comparte la fórmula molecular C₉H₁₃N con la anfetamina.

El compuesto se conoce bajo un gran número de sinónimos y variantes ortográficas. Estos incluyen: 1-Amino-2-Phenylpropane, 1-Phenyl-1-Methyl-2-Aminoethane, 2-Aminoisopropylbenzene, 2-Phenyl-1-Propanamine, 2-Phenylpropylamine, Alpha-Benzylethylamine, ß-Me-PEA, Beta-Me-PEA, Beta-Methylbenzeneethanamine, Beta-Methylphenylethylamine, Beta-Methylphenylethylamine HCl, BMPEA, Beta-Phenylpropylamine, R-Beta-Methylphenethylamine, y R-Beta-Methylphenethylamine HCl. La abreviatura BMPEA es la más utilizada en la literatura científica y regulatoria.

Aspecto Físico y Síntesis

En apariencia, la BMPEA es un líquido incoloro o amarillento. Puede fabricarse mediante hidrogenación catalítica del 2-fenilpropionitrilo con Pd/C en etanol anhidro puro que contiene tres equivalentes de HCl; el producto final se extrae como la sal de HCl con un punto de fusión de 123–124°C.

Estatus como Fuente Natural y la Cuestión de Acacia rigidula

Los suplementos preentrenamiento que enumeran la planta arbustiva del suroeste Acacia rigidula como ingrediente a menudo contienen BMPEA (2-fenilpropan-1-amina), un isómero estructural de la anfetamina (1-fenilpropan-2-amina). El fenómeno de ingredientes no declarados o representados incorrectamente está bien establecido para los suplementos promocionados para el culturismo y la mejora del rendimiento.

La BMPEA fue descrita por primera vez en la década de 1930 como un agente simpaticomimético. Aunque los fabricantes de suplementos preentrenamiento afirman que Acacia rigidula es una fuente natural de BMPEA, no existe evidencia que respalde esta afirmación. Los extractos de hojas de Acacia rigidula se utilizan en productos para pérdida de peso vendidos en tiendas de vitaminas y por internet, con poca o ninguna información publicada sobre sus posibles efectos biológicos. En investigaciones químicas encargadas por la FDA sobre material vegetal auténtico de A. rigidula, se estableció un método LC-MS/MS rápido y sensible para la determinación cuantitativa de varios derivados de fenetilamina, tiramina y triptamina utilizando compuestos marcados isotópicamente de forma estable como estándares internos, encontrando contenidos totales calculados de seis aminas biógenas en hojas de A. rigidula de 18.6 y 32.9 μg/g.

El contenido de aminas seleccionadas en 21 suplementos dietéticos etiquetados como que contenían A. rigidula se determinó mediante un segundo método LC-MS/MS. El estudio reveló diferencias significativas en los perfiles de aminas entre los materiales vegetales auténticos y los suplementos dietéticos. La β-Metilfenetilamina, descrita como un compuesto no natural, se encontró en 9 de los 21 productos de suplementos dietéticos.

Investigaciones realizadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2013 establecieron que la BMPEA no es un constituyente ni un extracto de A. rigidula. La BMPEA no se encuentra de forma natural en Acacia rigidula ni en ninguna otra planta conocida. La FDA de EE. UU. considera que cualquier producto de suplemento dietético que contenga BMPEA está etiquetado incorrectamente.

Formas y Preparaciones Comunes

La BMPEA es un compuesto sintético estructuralmente relacionado con la fenetilamina y ha ganado atención como ingrediente en diversos suplementos nutricionales, particularmente aquellos comercializados para energía, pérdida de peso o mejora cognitiva. Muchos de estos suplementos indican Acacia rigidula en la etiqueta del producto, pero muchos de estos productos no contienen Acacia rigidula, y si la contienen, también se ha añadido BMPEA fabricada en laboratorio. Se encuentra en formas de cápsulas y polvo, comercializada típicamente como producto preentrenamiento o para pérdida de peso. La sal de clorhidrato (BMPEA HCl) es la forma química más frecuentemente encontrada en las pruebas analíticas de suplementos.

2. Antecedentes Históricos e Investigación Temprana

Primera Síntesis e Investigación Farmacológica Temprana

Históricamente, la fenetilamina y sus derivados han sido estudiados por sus posibles efectos estimulantes y potenciadores del estado de ánimo, remontándose a investigaciones tempranas de mediados del siglo XX. La BMPEA en sí fue sintetizada por primera vez en la década de 1930 e investigada como un posible agente terapéutico, aunque nunca llegó a convertirse en un fármaco convencional. La BMPEA se fabricó por primera vez en la década de 1930 como posible sustituto de la anfetamina (un estimulante del sistema nervioso central), aunque nunca se convirtió en un medicamento porque no se realizaron estudios sobre su seguridad en humanos.

Hartung y Munch, en un escrito de 1931, informaron que la BMPEA tenía buena actividad antihipotensiva (presora) en animales de experimentación y que era activa por vía oral. La dosis letal mínima (DLM) para la sal de HCl se estableció en 500 mg/kg (rata, subcutánea) y 50 mg/kg (conejo, intravenosa). Un estudio de Graham y sus colaboradores en Upjohn Co., que comparó numerosas β-metilfenetilaminas sustituidas en el anillo bencénico, mostró que la β-metilfenetilamina en sí tenía 1/700 × la actividad presora de la epinefrina, lo que corresponde aproximadamente a 1/3 de la potencia de la anfetamina.

Pruebas en perros y gatos de las décadas de 1930 y 1940 encontraron aumentos de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca tras la exposición a la BMPEA. A pesar de este trabajo temprano, la BMPEA nunca avanzó a ensayos clínicos formales en humanos y permaneció en gran medida sin estudiar hasta las investigaciones sobre adulteración de suplementos dietéticos de la década de 2010.

Aparición en el Mercado de Suplementos Dietéticos

En años recientes, la BMPEA ha sido identificada en algunos productos de suplementos de venta libre, a menudo como ingrediente no declarado o como supuesto extracto natural de Acacia rigidula, a pesar de la limitada evidencia que respalde su presencia natural en plantas. El compuesto atrajo una amplia atención regulatoria y de salud pública principalmente entre 2013 y 2015, cuando tanto los científicos de la FDA como investigadores académicos independientes publicaron análisis sobre la adulteración de suplementos.

No existe una tradición documentada de uso humano deliberado de BMPEA anterior a la era moderna de los suplementos dietéticos. Se ha publicado relativamente poca información sobre esta sustancia en la literatura farmacológica o etnobotánica más amplia, y no se ha establecido ningún uso histórico dentro de ninguna tradición etnobotánica o médica reconocida en fuentes revisadas por pares.

3. Clasificación Química y Relaciones Estructurales

La BMPEA pertenece a la clase química de las fenetilaminas, una amplia familia de compuestos que incluye neurotransmisores endógenos (dopamina, norepinefrina, epinefrina), aminas traza (la fenetilamina en sí) y numerosos estimulantes sintéticos, incluidos la anfetamina y la metanfetamina. Como isómero estructural de la anfetamina (1-fenilpropan-2-amina), la BMPEA (2-fenilpropan-1-amina) se diferencia de la anfetamina únicamente en la posición del grupo amina en la cadena lateral propilo. En la anfetamina, la amina se encuentra en el carbono alfa (α); en la BMPEA, se encuentra en el carbono beta (β), de ahí el nombre común "beta-metilfenetilamina".

La β-Metilfenetilamina se encontró en suplementos en niveles de 960–60,500 μg/g. Es un isómero posicional de la anfetamina, y las investigaciones han demostrado que puede identificarse erróneamente como anfetamina durante el análisis mediante LC-MS únicamente. Se utilizó un análisis independiente de GC-MS para confirmar la presencia de β-metilfenetilamina y la ausencia de anfetamina en suplementos dietéticos etiquetados como que contenían A. rigidula, demostrando que las confirmaciones mediante métodos analíticos independientes son esenciales para verificar hallazgos de compuestos inusuales o inesperados en suplementos dietéticos.

4. Constituyentes Clave / Compuesto Activo y Mecanismos de Acción

La BMPEA en sí es la única entidad activa de interés; es una molécula única, producida sintéticamente, en lugar de un extracto botánico con múltiples constituyentes fitoquímicos.

Agonismo del TAAR1

La β-Metilfenetilamina es un compuesto orgánico de la clase de las fenetilaminas y un isómero posicional de la anfetamina. En particular, tanto la anfetamina como la β-metilfenetilamina son agonistas del TAAR1 humano. El TAAR1 (Receptor 1 Asociado a Aminas Traza) es un receptor acoplado a proteína G expresado en neuronas monoaminérgicas que desempeña un papel modulador central en la señalización catecolaminérgica. Un sustituyente β-metilo en la cadena lateral de la feniletilamina fue bien tolerado por el TAAR1 humano; de hecho, se encontró que la S-(–)-β-metil-β-PEA era tan potente como la propia β-PEA en el TAAR1 humano.

Actividad como Sustrato de Transportadores de Monoaminas (DAT y NET)

La anfetamina y la metanfetamina son potentes agentes liberadores de tipo sustrato en los transportadores de dopamina (DAT) y de norepinefrina (NET) en sinaptosomas de cerebro de rata. La BMPEA y la MPPA también fueron sustratos en los DAT y NET, pero fueron al menos 10 veces menos potentes que la anfetamina.

Al igual que la anfetamina, la BMPEA fue un liberador en el DAT (EC₅₀ = 627 nM) y el NET (EC₅₀ = 125 nM). En general, las acciones liberadoras de neurotransmisores de los análogos de BMPEA fueron más potentes en el NET que en el DAT. Esta selectividad por el NET tiene implicaciones mecanísticas directas: al provocar preferentemente la liberación de norepinefrina mediante la actividad del NET periférico, la BMPEA impulsa principalmente los efectos presores cardiovasculares en lugar de los efectos sobre los circuitos de recompensa dopaminérgicos centrales.

Los tres análogos de PEA (BMPEA, AEPEA y DEPEA) actúan como liberadores de tipo sustrato en el transportador de norepinefrina (NET) de rata, lo que conduce a aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los compuestos PEA son aproximadamente 10 veces menos potentes que la anfetamina en la estimulación de parámetros cardiovasculares. Rickli et al. (2019) confirmaron que la BMPEA interactúa con el NET humano expresado en células transfectadas.

Mecanismo Cardiovascular: Periférico vs. Central

Un estudio fundamental de 2019 realizado por Schindler, Thorndike, Rice, Partilla y Baumann en el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA), publicado en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, investigó directamente el mecanismo cardiovascular. La anfetamina (0.3–3.0 mg/kg, sc) produjo aumentos significativos y dependientes de la dosis en la presión arterial, la frecuencia cardíaca y la actividad. En contraste, la BMPEA, la MPPA y la DMPPA (3.0 y 30 mg/kg, sc) produjeron aumentos significativos en la presión arterial pero no afectaron claramente la frecuencia cardíaca ni la actividad. El efecto hipertensivo de la BMPEA se revirtió mediante pretratamiento con el antagonista α-adrenérgico prazosina.

El efecto hipertensivo de la BMPEA se revirtió con el antagonista α-adrenérgico prazosina, pero no con el bloqueante ganglionar clorisondamina. La unión a radioligandos en varios receptores acoplados a proteína G no identificó sitios de acción no relacionados con transportadores que pudieran explicar los efectos cardiovasculares de la BMPEA o sus análogos. La reversión por prazosina (que bloquea los receptores α1-adrenérgicos postsinápticos), pero no por clorisondamina (que bloquea los ganglios autónomos), indica un mecanismo de acción periférico mediado por la liberación local de norepinefrina en el tejido vascular, en lugar de una activación central del sistema nervioso del eje simpático.

Los resultados muestran que la BMPEA, la MPPA y la DMPPA son biológicamente activas. Es poco probable que estos compuestos sean objeto de abuso debido a sus efectos débiles en los DAT, pero podrían producir efectos cardiovasculares adversos mediante actividad de sustrato en sitios de NET periféricos.

Interacciones con Receptores Adrenérgicos

Las fenetilaminas (PEA) y las alquilaminas están ampliamente presentes en los suplementos dietéticos. Aunque los efectos sobre la salud de estos análogos no se comprenden bien, se plantea la hipótesis de que son agonistas de receptores adrenérgicos (ADR) y receptores asociados a aminas traza (TAAR). Las investigaciones han buscado caracterizar farmacológicamente estos compuestos investigando sus propiedades de activación de los ADR y del TAAR1 in vitro. Múltiples PEA activaron los ADR (EC₅₀ = 34 nM–690 µM; Emax = 8–105%). Casi todas las PEA activaron el TAAR1 (EC₅₀ = 1.8–92 µM; Emax = 40–104%).

La BMPEA tuvo afinidades en el rango nanomolar medio por subtipos de receptores α2-adrenérgicos, sitios que pueden modular la presión arterial. Sin embargo, el hecho de que la MPPA tuviera efectos iguales o mayores sobre la presión arterial que la BMPEA, pero fuera inactiva en los subtipos de receptores α2-adrenérgicos, parece descartar un papel dominante de estos sitios en los cambios de presión arterial observados.

Efectos Locomotores y Conductuales en Animales

La BMPEA actúa como estimulante principalmente a través de efectos simpaticomiméticos, excitando el sistema nervioso central y potenciando el estado de alerta y los niveles de energía en modelos preclínicos. Produce una excitación del sistema nervioso central comparable a la de las anfetaminas, aunque con un impacto reducido en la actividad locomotora. La BMPEA y sus análogos no lograron producir cambios significativos en la actividad motora.

5. Evidencia Científica por Área

5.1 Efectos Cardiovasculares y sobre la Presión Arterial

Tipo de evidencia: Solo preclínica (animal). No existen datos clínicos controlados en humanos.

El efecto farmacológico más rigurosamente caracterizado de la BMPEA es su capacidad de elevar la presión arterial. En modelos con ratas, la administración subcutánea de BMPEA en dosis de 1–10 mg/kg produce aumentos dependientes de la dosis en la presión arterial media, con efectos mediados por la liberación de norepinefrina a través de la inhibición del transportador de norepinefrina (NET) en tejidos periféricos. El estudio del NIDA de 2019 (Schindler et al., J Pharmacol Exp Ther, 369(3):328–336) sigue siendo el documento de referencia mecanístico principal para este efecto en modelos preclínicos. Estudios más recientes han demostrado que la BMPEA puede elevar la presión arterial y aumentar el riesgo de un evento cardiovascular.

La BMPEA es similar a la anfetamina y puede incluirse ilegalmente en algunos suplementos. Podría aumentar la presión arterial, la frecuencia cardíaca y también estimular el cerebro. Sin embargo, este perfil de efectos se deriva enteramente de experimentos con animales y datos de ensayos de receptores in vitro. No se han publicado ensayos controlados en humanos que investiguen los efectos cardiovasculares de la BMPEA.

5.2 Pérdida de Peso y Obesidad

Tipo de evidencia: Ninguna en humanos. Solo mecanismo putativo.

La BMPEA se añade frecuentemente a productos para la pérdida de peso y el rendimiento atlético. Las personas usan BMPEA para la obesidad, el rendimiento atlético, la memoria y otros fines, pero no existe buena evidencia científica que respalde estos usos. La justificación de su inclusión en productos para pérdida de peso es puramente mecanística: su similitud estructural con la anfetamina y su actividad simpaticomimética sugieren un posible efecto supresor del apetito o termogénico, pero no se han publicado estudios de eficacia en humanos ni en animales específicamente sobre pérdida de peso o resultados metabólicos para la BMPEA en fuentes revisadas por pares.

5.3 Rendimiento Atlético y Ejercicio

Tipo de evidencia: Ninguna en humanos. El uso se basa en supuestas propiedades estimulantes; no existen estudios de eficacia.

Los extractos de hojas de Acacia rigidula se utilizan en productos para pérdida de peso vendidos en tiendas de vitaminas y por internet, con poca o ninguna información publicada sobre sus posibles efectos biológicos. La justificación alegada para la BMPEA como ayuda ergogénica deriva enteramente de su pertenencia a la clase de estimulantes simpaticomiméticos, no de estudios de rendimiento en humanos. Los análogos sintéticos de PEA, como la BMPEA, se encuentran frecuentemente en suplementos dietéticos a pesar de las regulaciones que prohíben su venta. Los análogos de PEA están estructuralmente relacionados con la anfetamina, y se ha demostrado que la BMPEA y la DEPEA producen estimulación cardiovascular que imita los efectos de la anfetamina. Sin embargo, pocos estudios han examinado los efectos conductuales de la BMPEA, la DEPEA y otros análogos de PEA.

5.4 Propiedades Reforzantes y Potencial de Abuso

Tipo de evidencia: Preclínica (roedores). Sin datos en humanos.

Un estudio de 2022 publicado en Psychopharmacology por investigadores del Programa de Investigación Intramuros del NIDA examinó directamente las propiedades reforzantes de la BMPEA en un modelo animal. Los investigadores examinaron los efectos reforzantes de la α-etilfenetilamina (AEPEA, 1 mg/kg/inyección), la DEPEA (1 mg/kg/inyección) y la BMPEA (3 mg/kg/inyección) en comparación con la anfetamina (0.1 mg/kg/inyección) utilizando un paradigma de autoadministración de razón fija 1 en ratas macho. Las ratas fueron entrenadas en cámaras de autoadministración que contenían 2 orificios de introducción del hocico; una respuesta de introducción del hocico en el orificio activo administraba fármaco o solución salina, mientras que una respuesta en el orificio inactivo no tenía consecuencia programada. Cuatro grupos de ratas fueron inicialmente entrenados durante 10 días. Tras la adquisición de la autoadministración del fármaco, se determinó una función dosis-efecto entrenando a las ratas con 3 dosis adicionales durante 3 días cada una. Un grupo separado de ratas fue entrenado con solución salina. Las ratas macho se autoadministraron cada análogo de PEA y anfetamina, como lo demuestran los aumentos significativos en las respuestas activas frente a las respuestas inactivas.

La BMPEA, la AEPEA y la DEPEA interactúan con el transportador de dopamina (DAT), el sitio de acción implicado en las propiedades gratificantes de fármacos estimulantes como la cocaína y la anfetamina. Sin embargo, es poco probable que estos compuestos sean objeto de un abuso considerable debido a sus efectos débiles en los DAT en comparación con los estimulantes clásicos. La ausencia de datos en humanos implica que no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre el potencial de abuso en humanos únicamente a partir de estos hallazgos preclínicos.

5.5 Afirmaciones Neurológicas y Cognitivas

Tipo de evidencia: Ninguna. No existen estudios en humanos ni en animales sobre cognición específicamente para la BMPEA.

La BMPEA se comercializa a veces como potenciador cognitivo. La BMPEA ha ganado atención como ingrediente en diversos suplementos nutricionales, particularmente aquellos comercializados para energía, pérdida de peso o mejora cognitiva. No se han localizado en la literatura estudios revisados por pares que examinen resultados cognitivos atribuibles a la BMPEA, ni en participantes humanos ni en modelos animales. Esta aplicación reivindicada carece de cualquier fundamento probatorio en el registro científico publicado.

5.6 Evento Adverso: Accidente Cerebrovascular Hemorrágico (Reporte de Caso)

Tipo de evidencia: Reporte de caso único (humano). Publicado en una revista revisada por pares.

La evidencia clínicamente más significativa a nivel humano relacionada con la BMPEA involucra un reporte de caso publicado en Annals of Internal Medicine (2015) por Cohen, Zeijlon, Nardin, et al. El reporte describe un caso de accidente cerebrovascular hemorrágico probablemente causado por el ejercicio combinado con BMPEA: una mujer de 53 años presentó un día de entumecimiento y torpeza en su mano izquierda, informando el inicio súbito de los síntomas 45 minutos después de comenzar una rutina de ejercicio vigoroso que había realizado varias veces por semana durante años.

Tras el informe inicial, se analizó el suplemento Jacked Power consumido por la mujer y se encontró que contenía 290 mg de BMPEA por dosis. Los médicos que reportaron el caso concluyeron que "el ejercicio combinado con BMPEA probablemente causó el accidente cerebrovascular de esta paciente". La BMPEA fue el único fármaco o medicamento no declarado encontrado; ni la BMPEA ni la Acacia rigidula figuraban en la etiqueta del suplemento.

Cuando la paciente buscó atención médica, su presión arterial estaba elevada y una tomografía computarizada de su cabeza mostró una hemorragia de 2 cm en el lóbulo parietal derecho de su cerebro. La resonancia magnética cerebral reveló la hemorragia, sin anomalías subyacentes. La angiografía cerebral no mostró evidencia de vasculitis, aneurisma u otra malformación vascular. La presión arterial se normalizó después de que la mujer fue admitida en el hospital y permaneció normal. Fue dada de alta después de 5 días con síntomas sensoriales residuales menores.

Este reporte de caso es el primero en sugerir una conexión entre la BMPEA y el accidente cerebrovascular inducido por el ejercicio. La limitación de esta evidencia es que representa un reporte de caso único y no puede establecer causalidad; sin embargo, los autores e investigadores independientes han señalado la plausibilidad mecanística (el efecto presor inducido por la BMPEA sinergizando con la elevación de la presión arterial inducida por el ejercicio).

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la BMPEA

Sistema Cardiovascular

La BMPEA es posiblemente insegura cuando se toma por vía oral. Tiene efectos estimulantes que podrían causar efectos secundarios graves relacionados con el corazón, como accidente cerebrovascular e infarto. La BMPEA tiene efectos estimulantes; puede aumentar la presión arterial. Tomar BMPEA podría empeorar la presión arterial alta. Estos efectos están mediados por la liberación de norepinefrina impulsada por el NET periférico, que produce constricción arterial y elevación de la presión sistólica y diastólica.

Sistema Nervioso Central

La BMPEA es un agonista del TAAR1 humano y actúa como sustrato en los transportadores centrales de monoaminas, aunque sus efectos estimulantes sobre el SNC parecen más débiles que los de la anfetamina. La BMPEA actúa como estimulante principalmente a través de efectos simpaticomiméticos, excitando el sistema nervioso central y potenciando el estado de alerta y los niveles de energía. En modelos preclínicos, produce una excitación del sistema nervioso central comparable a la de las anfetaminas, aunque con un impacto reducido en la actividad locomotora.

Sistema Musculoesquelético/de Rendimiento

La BMPEA se ha comercializado para el rendimiento atlético, pero no existe evidencia que respalde su eficacia ergogénica. La exposición al aditivo de suplementos BMPEA se ha vinculado con complicaciones cardiovasculares graves en usuarios humanos, incluido el accidente cerebrovascular hemorrágico. La combinación de los efectos presores inducidos por la BMPEA y las exigencias hemodinámicas del ejercicio vigoroso puede aumentar el riesgo vascular.

7. Estatus Regulatorio

Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)

Según la FDA de EE. UU., la BMPEA no cumple con la definición de suplemento dietético. La Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos define un ingrediente dietético como una vitamina; un mineral; una hierba u otro producto botánico; un aminoácido; una sustancia dietética para uso humano destinada a complementar la dieta aumentando la ingesta dietética total; o un concentrado, metabolito, constituyente, extracto o combinación de las sustancias anteriores. La BMPEA no es ninguna de estas cosas, lo que hace que sean considerados como etiquetados incorrectamente cualquier producto que declare a la BMPEA como ingrediente de suplemento dietético.

La FDA de EE. UU. concluyó que los productos que contenían BMPEA estaban adulterados y prohibió su venta en 2015. La FDA emitió avisos sobre el uso de DMBA y BMPEA en 2015. Sin embargo, la aplicación de la normativa ha sido limitada. A pesar de las cartas de advertencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., la BMPEA sigue presente en los suplementos dietéticos.

Un estudio de seguimiento de 2017 (publicado en JAMA Internal Medicine) examinó la disponibilidad continuada y el contenido de estimulantes de los mismos suplementos analizados en 2014. De las 21 marcas de suplementos analizadas en 2014, un total de 12 marcas (57%) seguían disponibles para su compra en 2017. De los 12 suplementos comprados en 2017, un total de 9 (75%) contenían al menos 1 de los 4 estimulantes objeto de los avisos de la FDA, y 6 (50%) contenían 2 o más.

Agencia Mundial Antidopaje (WADA)

La beta-metilfenetilamina (BMPEA) se añadió como ejemplo en la Lista de Sustancias Prohibidas de la WADA. Este estimulante no es un medicamento ni un ingrediente dietético legítimo, pero puede encontrarse de forma ilegal en suplementos dietéticos. Es un isómero posicional de la anfetamina, y con base en esta similitud estructural, la WADA lo clasifica como estimulante. La detección de BMPEA o anfetamina en una muestra de orina recolectada en competición constituye una infracción de dopaje y da lugar a sanciones contra el atleta.

En el ámbito forense, la identificación inequívoca de la anfetamina en una mezcla de sus isómeros posicionales y compuestos estructuralmente relacionados es de importancia crítica; estas últimas sustancias a menudo no están controladas por el derecho público, y su fabricación, distribución y uso son legales en muchas jurisdicciones. Se elaboró un procedimiento analítico de cromatografía líquida de ultra rendimiento con espectrometría de masas en tándem (UPLC/MS/MS) que permite discriminar entre la anfetamina y la BMPEA, y se aplicó con éxito a muestras de orina antidopaje, lo que condujo al reporte del primer hallazgo analítico adverso relacionado con el uso de BMPEA.

Operation Supplement Safety (OPSS) / Directrices Militares

La BMPEA es una sustancia no aprobada de tipo anfetamínico que ha estado apareciendo en algunos productos de suplementos dietéticos. El programa Operation Supplement Safety (OPSS) del Departamento de Defensa de EE. UU. ha señalado a la BMPEA como ingrediente prohibido, citando su estatus no aprobado y su perfil de riesgo cardiovascular.

8. Prevalencia de la Adulteración: Estudios Clave de Vigilancia

Dos estudios analíticos de vigilancia independientes conforman la base principal de evidencia para comprender la magnitud de la adulteración con BMPEA en el mercado de suplementos.

Estudio de la FDA (2013–2014, publicado en Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis): En investigaciones químicas sobre material vegetal auténtico de A. rigidula, los investigadores de la FDA establecieron un método LC-MS/MS rápido. El estudio reveló diferencias significativas en los perfiles de aminas entre los materiales vegetales auténticos y los suplementos dietéticos. La β-Metilfenetilamina, descrita como un compuesto no natural, se encontró en 9 de los 21 productos de suplementos dietéticos en niveles de 960–60,500 μg/g, mientras que la fenetilamina se encontró en niveles de 710–171,620 μg/g.

Cohen et al. (2015, publicado en Drug Testing and Analysis): Cohen et al. encontraron que 11 de los 21 suplementos analizados —incluidos los fabricados por Hi-Tech— contenían dosis elevadas de BMPEA, un isómero de la anfetamina que había sido sintetizado en la década de 1930 como posible alternativa a la anfetamina. Los niveles detectados alcanzaron hasta 94 mg por dosis diaria, lo suficientemente altos para sugerir actividad farmacológica. Debido a que la BMPEA no figuraba en las etiquetas, los autores solicitaron acción regulatoria dados sus posibles riesgos cardiovasculares y neuropsiquiátricos.

En 2015, se encontró que el 52% de los suplementos etiquetados como que contenían Acacia rigidula contenían BMPEA. Los consumidores que siguieran las porciones diarias máximas recomendadas consumirían un máximo de 94 mg de BMPEA al día. La dosis de 290 mg encontrada en el producto sueco "Jacked Power" asociado con el reporte de caso de accidente cerebrovascular superó sustancialmente esta cifra.

9. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Debido a que la BMPEA no ha sido aprobada para uso humano y nunca ha sido sometida a ensayos clínicos formales, no se ha establecido ninguna dosis terapéutica. Las siguientes cantidades se derivan exclusivamente de análisis de vigilancia de productos de suplementos comerciales y de investigaciones preclínicas en animales:

La β-Metilfenetilamina se encontró en productos de suplementos en niveles de 960–60,500 μg/g (es decir, aproximadamente 1–60.5 mg por gramo de material del suplemento).
En el análisis de Cohen et al. de 2015, el 52% de los suplementos etiquetados como que contenían Acacia rigidula contenían BMPEA. Los consumidores que siguieran las porciones diarias máximas recomendadas consumirían un máximo de 94 mg de BMPEA al día.
Se encontró que el suplemento Jacked Power, asociado con el caso de accidente cerebrovascular hemorrágico, contenía 290 mg de BMPEA por dosis.
Estudios en animales (solo preclínicos): En modelos con ratas, la administración subcutánea de BMPEA en dosis de 1–10 mg/kg produjo aumentos dependientes de la dosis en la presión arterial media.
En experimentos de telemetría cardiovascular, la anfetamina se probó a 0.3–3.0 mg/kg (sc), mientras que la BMPEA, la MPPA y la DMPPA se probaron a 3.0 y 30 mg/kg (sc), produciendo aumentos significativos en la presión arterial.
En estudios preclínicos de autoadministración, la BMPEA se probó a 3 mg/kg/inyección en ratas en comparación con la anfetamina a 0.1 mg/kg/inyección.

En este momento no existe suficiente información científica para determinar un rango apropiado de dosis de BMPEA en humanos.

10. Consideraciones de Seguridad e Interacciones con Fármacos

Estatus General de Seguridad

La BMPEA es posiblemente insegura cuando se toma por vía oral. Tiene efectos estimulantes que podrían causar efectos secundarios graves relacionados con el corazón, como accidente cerebrovascular e infarto. La BMPEA es una sustancia no aprobada de tipo anfetamínico. Se fabricó por primera vez en la década de 1930 como posible sustituto de la anfetamina, aunque nunca se convirtió en un medicamento porque no se realizaron estudios sobre su seguridad en humanos. Estudios más recientes han demostrado que la BMPEA puede elevar la presión arterial y aumentar el riesgo de un evento cardiovascular.

Poblaciones Específicas de Alto Riesgo

Embarazo y lactancia: La BMPEA es posiblemente insegura para tomar por vía oral durante el embarazo y la lactancia. Tiene efectos estimulantes que podrían causar efectos secundarios graves, como accidente cerebrovascular e infarto.

Hipertensión preexistente: La BMPEA tiene efectos estimulantes. Puede aumentar la presión arterial. Tomar BMPEA podría empeorar la presión arterial alta.

Pacientes prequirúrgicos: La BMPEA tiene efectos estimulantes, y su interacción con agentes anestésicos y el estrés cardiovascular de la cirugía presenta riesgos teóricos que no han sido estudiados formalmente.

Atletas que realizan ejercicio vigoroso: El uso suplementario de β-metilfenetilamina se ha vinculado previamente con accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en personas que hacen ejercicio. La sinergia entre la elevación de la presión arterial inducida por el ejercicio y los efectos presores de la BMPEA parece ser una combinación particularmente de alto riesgo, como lo evidencia el reporte de caso publicado.

Eventos Adversos Reportados en Humanos

Ha habido varios reportes de aumento de la frecuencia cardíaca y palpitaciones en personas que toman productos que contienen Acacia rigidula. Existe un caso reportado de paro cardíaco. No está claro si estos efectos secundarios fueron causados por la Acacia rigidula o por otros estimulantes presentes en estos productos. El único evento específicamente atribuible a un producto que contiene BMPEA en la literatura revisada por pares es el caso de accidente cerebrovascular hemorrágico descrito en Annals of Internal Medicine (2015).

Interacciones con Fármacos y Suplementos

La BMPEA podría tener efectos estimulantes. Tomarla junto con otros suplementos con efectos similares podría aumentar la probabilidad de efectos secundarios, incluidos taquicardia y presión arterial alta. Ejemplos de suplementos con este efecto incluyen 1,3-DMAA, naranja amarga, productos que contienen cafeína, DMHA y efedra. No se conocen interacciones con alimentos.

La BMPEA ha sido identificada en suplementos junto con otros estimulantes prohibidos, incluidos deterenol, fenpropometamina (vonedrina), oxilofrina, octodrina, 1,3-dimetilamilamina (1,3-DMAA), 1,4-dimetilamilamina (1,4-DMAA), 1,3-dimetilbutilamina (1,3-DMBA) e higenamina. El potencial de interacción farmacodinámica cuando se ingieren múltiples estimulantes de este tipo simultáneamente, como suele ocurrir en las fórmulas preentrenamiento multi-ingrediente, representa un riesgo adicional y no estudiado.

Confusión Analítica con la Anfetamina

La β-Metilfenetilamina es un isómero posicional de la anfetamina, y las investigaciones han demostrado que puede identificarse erróneamente como anfetamina durante el análisis mediante LC-MS. Se requirió un análisis independiente de GC-MS para confirmar la presencia de β-metilfenetilamina y la ausencia de anfetamina en suplementos dietéticos etiquetados como que contenían A. rigidula. Este estudio demuestra que las confirmaciones mediante métodos analíticos independientes son esenciales para verificar hallazgos de compuestos inusuales o inesperados en suplementos dietéticos. Esta ambigüedad analítica tiene relevancia médico-legal tanto en toxicología clínica como en contextos antidopaje.

11. Resumen General de la Evidencia

Se ha publicado relativamente poca información sobre esta sustancia. La totalidad de la evidencia disponible establece a la BMPEA como un compuesto sintético, producido en laboratorio, con un mecanismo farmacológico definido (actividad de sustrato en el NET periférico, agonismo del TAAR1) que predice riesgo cardiovascular, pero para el cual no se han realizado ensayos clínicos controlados en humanos sobre eficacia o seguridad. Las personas usan BMPEA para la obesidad, el rendimiento atlético, la memoria y otros fines, pero no existe buena evidencia científica que respalde estos usos.

La evidencia más sólida disponible consiste en: (1) ensayos in vitro de unión a receptores y de liberación en transportadores que caracterizan el mecanismo de acción; (2) estudios de telemetría en ratas in vivo que demuestran efectos presores dependientes de la dosis; (3) un reporte de caso revisado por pares que asocia la ingestión de BMPEA con accidente cerebrovascular hemorrágico en un ser humano; y (4) estudios analíticos de vigilancia que documentan su presencia generalizada y no declarada en suplementos comerciales. Todas las afirmaciones de eficacia —para la pérdida de peso, el rendimiento atlético o la mejora cognitiva— permanecen sin ningún fundamento probatorio en la literatura científica revisada por pares publicada.