Bilis (Bilis de Buey / Ácidos Biliares / Sales Biliares)
1. Identidad: Nombres Químicos, Fuentes Naturales y Preparaciones Comunes
1.1 Definición y Química General
La bilis es una solución acuosa fisiológica producida y secretada por el hígado. Está compuesta principalmente de sales biliares, fosfolípidos, colesterol, bilirrubina conjugada, electrolitos y agua. En el contexto suplementario y farmacológico, el término "bilis" se refiere con mayor frecuencia a preparaciones concentradas de bilis de buey (extracto de bilis bovina) o a moléculas de ácidos biliares aislados, como el ácido ursodesoxicólico (UDCA) y el ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA).
La familia de los ácidos biliares incluye un grupo de especies moleculares de esteroides ácidos con características físico-químicas y biológicas muy particulares. Son sintetizados por el hígado a partir del colesterol a través de varias vías complementarias que están controladas por mecanismos que involucran el ajuste fino mediante los niveles de ciertas especies de ácidos biliares.
La primera descripción de un ácido biliar se realizó en 1848, cuando se descubrió el ácido cólico (CA) en la bilis de buey. Estudios posteriores, a principios del siglo XX, identificaron ácidos biliares adicionales, incluyendo el ácido litocólico (LCA), el ácido quenodesoxicólico (CDCA), el ácido ursodesoxicólico (UDCA) y el ácido muricólico (MCA), obtenidos de buey, ganso, oso y roedores respectivamente, tal como describió Wieland en su Conferencia Nobel de 1928. Metodologías más sofisticadas condujeron posteriormente a la identificación de múltiples especies adicionales de ácidos biliares, incluyendo el ácido desoxicólico (DCA), que contribuyen al "reservorio de ácidos biliares" (2–4 g en humanos).
1.2 Clasificación de los Ácidos Biliares
Los ácidos biliares se clasifican sistemáticamente según su origen biosintético y su modificación estructural:
- Ácidos biliares primarios: Los productos inmediatos de las vías de síntesis de ácidos biliares se denominan ácidos biliares primarios. El ácido cólico (CA) y el ácido quenodesoxicólico (CDCA) son los ácidos biliares primarios formados en humanos.
- Ácidos biliares secundarios: La acción de la flora bacteriana intestinal sobre los ácidos biliares primarios resulta en la formación de especies de ácidos biliares secundarios: el ácido desoxicólico y el ácido litocólico, derivados del ácido cólico y del ácido quenodesoxicólico, respectivamente.
- Ácidos biliares conjugados (sales biliares): El CA y el CDCA se conjugan con glicina o taurina, dando lugar a los ácidos glicocólico (GCA), taurocólico (TCA) y a los ácidos glicoquenodesoxicólico (GCDCA) y tauroquenodesoxicólico (TCDCA), respectivamente.
- Espectro de hidrofilicidad: El aumento del carácter hidrofóbico, al pasar de ácidos biliares primarios a secundarios, afecta las propiedades químico-físicas y fisiológicas de los ácidos biliares, haciéndolos diferentemente activos en las diversas partes del circuito enterohepático.
1.3 Fuentes Naturales y Formas Suplementarias
La bilis de buey es un extracto de exactamente lo que su nombre sugiere: la bilis de un buey. La bilis de buey, en particular, es la forma suplementaria más común de bilis debido a que es químicamente muy similar a la que nuestro cuerpo produce de forma natural. La bilis de buey para suplementos se obtiene típicamente mediante un proceso conocido como "recolección de bilis bovina". Durante este proceso, la bilis se extrae de la vesícula biliar o del hígado de bovinos utilizados para carne, después de su muerte. La bilis recolectada se procesa y purifica luego para eliminar impurezas y garantizar la seguridad de su consumo.
El extracto es una fuente potente de ácidos biliares, principalmente ácido quenodesoxicólico y ácido cólico. Estos ácidos son esenciales para la absorción y la emulsificación de lípidos en el intestino delgado.
Las formas suplementarias y farmacéuticas comunes incluyen:
- Extracto de bilis de buey (desecado/liofilizado): Disponible en varias formas, incluyendo cápsulas, tabletas y polvos, lo que facilita su incorporación al régimen de salud diario de las personas.
- Ácido ursodesoxicólico (UDCA): Un ácido biliar secundario aislado, disponible como tableta con recubrimiento de película para administración oral.
- Ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA): La forma conjugada con taurina del UDCA. El TUDCA ha sido autorizado para el tratamiento de cálculos biliares de colesterol y para la terapia de enfermedad hepática colestásica crónica en Europa desde 1991, y se utiliza en una dosis de 10–20 mg/kg/día según la indicación.
2. Uso Tradicional e Histórico
2.1 Medicina Tradicional China (MTC)
Cuarenta y cuatro bilis animales diferentes, obtenidas tanto de invertebrados como de vertebrados (incluida la bilis humana), se han utilizado durante siglos para tratar múltiples afecciones en la medicina tradicional china (MTC), comenzando con las bilis de perro, buey y carpa común aproximadamente en la dinastía Zhou (c. 1046–256 a. C.).
Existía una amplia variedad de bilis animales para uso medicinal, cuyo número total ascendía a 44, de las cuales la bilis de buey era quizás la más importante. La primera mención de la bilis en la MTC se remonta a escrituras del año 500 a. C. que mencionan el uso de bilis de buey y de perro para fines terapéuticos. Otras bilis mencionadas en otros textos de MTC provienen de: la carpa común, la cabra, la oveja, el ratón, el tiburón, el jabalí salvaje, el elefante, el tigre, e incluso bilis de pitones y víboras venenosas.
En general, las diferentes bilis animales se prescribían principalmente para el tratamiento de enfermedades del hígado, de las vías biliares, de la piel (incluidas quemaduras), enfermedades ginecológicas y cardíacas, así como enfermedades de los ojos, oídos, nariz, boca y garganta. Estos ácidos biliares se utilizaban para el tratamiento de cálculos biliares, enfermedades infecciosas de la piel o quemaduras, afecciones de la visión y los ojos, infecciones respiratorias, e incluso coma y epilepsia.
La bilis de buey se utilizaba en combinación con raíz de genciana, otras hierbas y miel para combatir la ictericia, o se aplicaba sobre la piel para las hemorroides. En la medicina tradicional china, la bilis animal también se utiliza para formar una "piel artificial" para vendar y cubrir quemaduras y heridas.
2.2 Tradiciones Europeas y Occidentales
La bilis se ha utilizado en la medicina tradicional durante siglos. En la medicina china, la bilis de varios animales se utiliza para tratar problemas digestivos y hepáticos, mientras que en la medicina herbal europea se utiliza por sus propiedades digestivas y purgantes.
A medida que se expandió el comercio global y el conocimiento médico, el uso de bilis de origen animal se extendió a otras culturas. En los siglos XIX y XX, la medicina occidental comenzó a investigar el papel fisiológico de los ácidos biliares, lo que llevó al desarrollo de extractos de bilis purificados para uso terapéutico. Las primeras preparaciones farmacéuticas a menudo incluían bilis de buey o sales biliares para ayudar en la digestión de grasas, especialmente en pacientes con problemas hepáticos o de la vesícula biliar.
3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos
3.1 Composición de la Bilis
La bilis es una sustancia natural producida por el hígado, que luego se acumula en la vesícula biliar. Está compuesta de sales biliares, colesterol, agua, ácidos biliares y bilirrubina (el pigmento que le da ese color verdoso-amarillento).
Los principales ácidos biliares individuales identificados en la bilis de mamíferos incluyen:
- Ácido cólico (CA): Un ácido biliar primario con tres grupos hidroxilo; el ácido biliar más abundante en la bilis humana.
- Ácido quenodesoxicólico (CDCA): Un ácido biliar primario; el CDCA tiene el efecto más fuerte sobre la activación de FXR.
- Ácido desoxicólico (DCA): Un ácido biliar secundario derivado del CA por acción bacteriana.
- Ácido litocólico (LCA): El LCA, también conocido como ácido 3α-hidroxi-5β-colan-24-oico, es un ácido biliar monohidroxilado producido a partir del ácido quenodesoxicólico (CDCA) o del ácido ursodesoxicólico (UDCA) por acción de las bacterias intestinales. El LCA tiene la mayor capacidad para activar el TGR5.
- Ácido ursodesoxicólico (UDCA): Un ácido biliar secundario que se encuentra en altas concentraciones en la bilis de oso; el más hidrofílico de los ácidos biliares comunes.
- TUDCA: El UDCA es un ácido biliar secundario producido por bacterias intestinales, y el TUDCA es su forma conjugada con taurina.
De acuerdo con los compuestos bioquímicos y las actividades farmacológicas de la bilis, tales como sales biliares específicas, el pigmento biliar bilirrubina y sus glucurónidos, ingredientes biliares secundarios como las vitaminas A, D, E, K y los ingredientes sintéticos de melatonina, las bilis animales, como las de vaca y oveja, son candidatas prometedoras para fines terapéuticos similares y alternativos a los de la bilis de oso.
3.2 Biosíntesis
Los pasos que conducen a la formación de ácidos biliares primarios incluyen la hidroxilación del colesterol, catalizada por la enzima del citocromo P450 colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), el primer paso y el que limita la velocidad de la denominada vía clásica o neutra de la biosíntesis de ácidos biliares. La síntesis de ácidos biliares también puede ocurrir mediante una vía "alternativa" o "ácida", que está regulada por la enzima CYP27A1 y convierte oxisteroles en ácidos biliares.
La conjugación de los ácidos biliares aumenta la ionización y la solubilidad al pH fisiológico, previene la precipitación de Ca²⁺, minimiza la absorción pasiva y los hace resistentes a la escisión por las carboxipeptidasas pancreáticas.
4. Mecanismos de Acción
4.1 Función Digestiva / Detergente
La oxidación enzimática del colesterol genera numerosos ácidos biliares distintos que funcionan tanto como detergentes que facilitan la digestión y absorción de los lípidos de la dieta, como hormonas que activan cuatro receptores diferentes.
El ácido cólico (CA) y el ácido quenodesoxicólico (CDCA) son los principales ácidos biliares primarios sintetizados en el hígado humano, y se conjugan con taurina o glicina para su secreción en la bilis. Las sales biliares forman micelas mixtas con fosfolípidos y colesterol, se almacenan en la vesícula biliar y se secretan en el tracto intestinal para facilitar la digestión y absorción de nutrientes.
Los aniones de sales biliares promueven la absorción de lípidos, potencian la escisión tríptica de las proteínas de la dieta y tienen efectos antimicrobianos.
4.2 Circulación Enterohepática
Las sales biliares tienen una circulación enterohepática que resulta del transporte vectorial eficiente de las sales biliares a través del hepatocito y del enterocito ileal; dicho transporte conduce a la acumulación de un reservorio de sales biliares que circula entre el hígado y el intestino.
La circulación enterohepática de los ácidos biliares desde el hígado hacia el intestino y de vuelta al hígado desempeña un papel central en la absorción y distribución de nutrientes, y en la regulación metabólica y la homeostasis. Este proceso fisiológico está regulado por un sistema complejo de transporte de membrana en el hígado y el intestino, regulado por receptores nucleares.
La síntesis de ácidos biliares se regula naturalmente por inhibición por retroalimentación, a partir de los ácidos biliares que se recirculan hacia el hígado. Las sales biliares inhiben la colesterol 7α-hidroxilasa, disminuyendo la síntesis de ácidos biliares.
4.3 Señalización mediante Receptores Nucleares y GPCR
Las sales biliares son moléculas señalizadoras que activan receptores nucleares en el hepatocito y en el enterocito ileal, así como un número cada vez mayor de receptores acoplados a proteínas G.
Los ácidos biliares desempeñan un papel importante en la digestión y absorción de las grasas de la dieta y de las vitaminas liposolubles, y actúan como moléculas señalizadoras que regulan la homeostasis metabólica mediante la activación de receptores de ácidos biliares, tales como el receptor X farnesoide (FXR) y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (TGR5).
Estudios de las últimas décadas revelaron que los ácidos biliares son moléculas señalizadoras que regulan el metabolismo de los lípidos, la glucosa y la energía. Esta función regulatoria de los ácidos biliares está mediada predominantemente por el receptor nuclear activado por ácidos biliares, el receptor X farnesoide (FXR), y el receptor acoplado a proteína G TGR5.
Los ácidos biliares activan el receptor X farnesoide (FXR) y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G-1 (TGR5) para regular el metabolismo de los ácidos biliares y la sensibilidad a la glucosa e insulina. El FXR y el TGR5 se coexpresan en las células enteroendocrinas L, pero sus funciones en la regulación integrada del metabolismo no se comprenden completamente. La activación del FXR induce al TGR5 a estimular la secreción de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) para mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo hepático.
4.4 Modulación Inmunitaria Intestinal
Además de ser reguladores de la homeostasis metabólica, el FXR y el TGR5 también se expresan en células pertenecientes tanto al sistema inmunitario innato como al adaptativo, lo que sugiere un papel de los ácidos biliares en la homeostasis y función de las células inmunitarias.
Los derivados de LCA y DCA actúan como moléculas señalizadoras importantes que regulan la diferenciación de las células TH17 y Treg, lo que a su vez remodela la inflamación intestinal. El 3-oxoLCA se une directamente al RORγt e inhibe la diferenciación de las células TH17, mientras que el isoaloLCA potencia la diferenciación de las células Treg antiinflamatorias mediante la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales que aumentan la expresión de FOXP3.
Desde la identificación del receptor de ácidos biliares FXR, ha crecido el interés en el papel de los ácidos biliares como moléculas señalizadoras que influyen en el crecimiento celular y las respuestas inmunitarias. La interacción entre los ácidos biliares y sus receptores clave, el FXR y el TGR5, junto con la barrera intestinal, es crucial para mantener la integridad de la barrera intestinal. Este artículo revisa las funciones del metabolismo de los ácidos biliares y de la barrera intestinal, detallando los mecanismos regulatorios mediante los cuales los ácidos biliares y sus receptores primarios, el FXR y el TGR5, influyen en las barreras mecánica, mucosa, microbiana e inmunitaria del intestino.
5. Evidencia Científica por Área de Uso
5.1 Digestión de Grasas y Malabsorción de Lípidos
Mecanismo y plausibilidad: La plausibilidad mecanística es real. Las complicaciones relacionadas con las vías biliares tras una colecistectomía incluyen la malabsorción de grasas y la diarrea por ácidos biliares, y la prevalencia del síndrome poscolecistectomía en cohortes del mundo real es significativa.
Evidencia clínica: La evidencia de guías más relevante proviene del manejo del síndrome de intestino corto, donde el agotamiento de ácidos biliares crea un desafío fisiológico similar a los estados poscolecistectomía: se han estudiado los suplementos de bilis de buey y se ha encontrado que mejoran la absorción de grasas en pacientes con reservorios de sales biliares agotados, específicamente en aquellos que han perdido más de 100 cm de íleon, sin reportes de efectos adversos significativos. Las guías de la AGA de 2022 señalan que se administraron suplementos de bilis de buey para mejorar la absorción de grasas en estados con agotamiento de ácidos biliares, aunque reconocen que la disponibilidad es limitada.
Un ensayo clínico controlado de 1993 que utilizó ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA, un componente de los ácidos biliares) en 203 pacientes colecistectomizados demostró una pronta regresión de los síntomas dispépticos.
Fuerza de la evidencia: Los ensayos controlados aleatorizados formales de suplementos de bilis de buey de venta libre específicamente para la malabsorción de grasas poscolecistectomía son escasos. La literatura de manejo clínico aborda la diarrea por ácidos biliares con secuestrantes de ácidos biliares de venta con receta y modificación dietética de grasas, no con bilis de buey de venta libre. La plausibilidad funcional es buena; la evidencia a nivel de ensayo para la bilis de buey como tratamiento es débil.
5.2 Disolución de Cálculos Biliares (UDCA)
Se ha demostrado que el UDCA disminuye marcadamente la saturación biliar de colesterol y ha encontrado uso como alternativa a la colecistectomía en pacientes con enfermedad de cálculos biliares. Actualmente, la enfermedad de cálculos biliares no es una indicación aprobada por la FDA para el uso de UDCA.
El UDCA está aprobado por la FDA para dos indicaciones específicas: la disolución de cálculos radiolúcidos y no calcificados de la vesícula biliar de menos de 20 mm en pacientes con riesgo quirúrgico elevado, y la prevención de la formación de cálculos biliares en pacientes obesos que experimentan una pérdida rápida de peso.
Dosificación según los estudios: La dosificación de UDCA es la siguiente: para la disolución de cálculos biliares, 8 a 10 mg/kg/día por vía oral divididos en 3 o 4 dosis; para la profilaxis de cálculos biliares, 300 mg por vía oral dos veces al día.
A pesar de la extensa evidencia acumulada respecto al posible uso del UDCA en diversos tipos de enfermedades, la mayor cantidad de evidencia sigue siendo el efecto beneficioso del UDCA en la disolución de cálculos biliares de colesterol.
Fuerza de la evidencia: Sólida para la disolución de cálculos biliares de colesterol; esta es una de las aplicaciones mejor documentadas, con múltiples ensayos clínicos aleatorizados y reconocimiento de la FDA.
5.3 Colangitis Biliar Primaria (CBP)
El UDCA se utiliza comúnmente para tratar a pacientes con colangitis biliar primaria (anteriormente conocida como cirrosis biliar primaria), una enfermedad hepática colestásica de origen inmunitario caracterizada por la destrucción de los conductos biliares intrahepáticos.
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) se ha recomendado como terapia de primera línea para pacientes con CBP según las guías, desde su aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1977, ya que beneficia la mitigación bioquímica y la supervivencia libre de trasplante. También se encontró que el UDCA ralentiza la progresión histológica del paciente en comparación con placebo.
Dosificación según los estudios: El UDCA a 13–15 mg/kg/día es el tratamiento de primera línea establecido para la CBP, respaldado por múltiples ensayos controlados aleatorizados y guías internacionales. Las guías de hepatología recomiendan una dosificación de 13–15 mg/kg/día dividida en 2–3 dosis, aunque la dosis aprobada por la FDA es de 8–10 mg/kg/día.
La dosis óptima de UDCA se ha identificado en estudios como 900 mg/día (equivalente a 13.5 mg/kg/día). El ácido ursodesoxicólico mejora las pruebas de función hepática y prolonga la supervivencia en la cirrosis biliar primaria. La dosis de 10–15 mg/kg/día utilizada en los grandes ensayos se ha basado en gran medida en la utilizada para la disolución de cálculos biliares.
A pesar de la eficacia, se estimó que casi el 40% de los pacientes con CBP en terapia estándar con UDCA no lograron una respuesta completa.
Fuerza de la evidencia: Sólida y consistente; múltiples ECA de gran tamaño respaldan el uso de UDCA en la CBP, y representa el estándar de atención en esta indicación.
5.4 Síndrome Poscolecistectomía
Un ensayo clínico que utilizó ácido tauroursodesoxicólico (un ácido biliar) a 500 mg por día mostró una reducción de la dispepsia en pacientes colecistectomizados. Los pacientes poscolecistectomía pierden la función de concentración y liberación medida de la bilis por parte de la vesícula biliar; las grasas no digeridas llegan al colon, donde estimulan la secreción de agua y aceleran el tiempo de tránsito. Por esto la diarrea poscolecistectomía es común, especialmente después de comidas ricas en grasa. Los ácidos biliares que no se reabsorben en el intestino delgado también contribuyen a esto, una afección denominada diarrea por ácidos biliares.
Fuerza de la evidencia: El ensayo con TUDCA a 500 mg/día es un estudio controlado, pero la base de evidencia general para la suplementación de amplio espectro con bilis de buey de venta libre en esta población sigue siendo limitada y requiere ensayos confirmatorios más grandes.
5.5 Regulación Metabólica: Glucosa, Insulina y Obesidad
La investigación de las últimas dos décadas ha revelado funciones importantes de los ácidos biliares en la regulación del metabolismo hepático de lípidos, glucosa y energía. Los ligandos de moléculas pequeñas que actúan sobre el TGR5 y el FXR han mostrado promesa en el tratamiento de diversas enfermedades humanas metabólicas y relacionadas con la inflamación.
Los ácidos biliares pueden afectar el metabolismo de la glucosa y la energía al activar el TGR5, y están involucrados en la regulación inmunitaria antiinflamatoria.
Varios estudios indican que 1.75 g/día de TUDCA es una dosis segura y probablemente efectiva para la resistencia a la insulina. En un estudio reciente, 10 adultos obesos con resistencia a la insulina recibieron 1.75 g/día de TUDCA durante 4 semanas sin eventos adversos.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es sustancial; la evidencia clínica en humanos es preliminar y se basa en estudios pequeños. Se necesitan ECA más grandes para confirmar los beneficios metabólicos en humanos.
5.6 Enfermedad Hepática Colestásica y Protección Hepática
Los ácidos biliares se utilizan terapéuticamente para corregir estados de deficiencia, para disminuir la saturación de colesterol de la bilis, o para disminuir la citotoxicidad de los ácidos biliares retenidos en la enfermedad hepática colestásica.
El TUDCA ha sido autorizado para el tratamiento de cálculos biliares de colesterol y para la terapia de la enfermedad hepática colestásica crónica en Europa desde 1991. Una cohorte de sujetos con cirrosis biliar primaria fue tratada con 500–1500 mg/día de TUDCA durante 6 meses, y se reportó la diarrea como el único efecto secundario.
Estudios previos han demostrado que aproximadamente el 65% de la dosis oral de TUDCA se absorbe y luego experimenta un metabolismo de primer paso en el hígado, seguido de una extensa circulación enterohepática. La administración de ácidos biliares como el UDCA y el TUDCA da como resultado un cambio en la concentración sérica total de ácidos biliares —entre 1.9 y 8 veces— y altera la composición del reservorio de ácidos biliares.
Fuerza de la evidencia: Bien respaldada para el UDCA en la CBP; favorable para el TUDCA en condiciones colestásicas, particularmente en Europa, donde cuenta con aprobación regulatoria.
5.7 Microbioma Intestinal, Inmunidad Intestinal y Enfermedad Inflamatoria Intestinal
La evidencia muestra que los cambios en el reservorio y la composición de sales biliares debido a cambios en la composición microbiana intestinal contribuyen a la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal y de la enfermedad metabólica, posiblemente a través de una activación alterada del TGR5 y del FXR.
Los animales que carecen del receptor nuclear FXR o del receptor de membrana TGR5 son más susceptibles a la colitis, lo que indica que los receptores activados por ácidos biliares son esenciales para mantener la homeostasis intestinal.
Los ácidos biliares protectores (TCDCA, UDCA) atenúan la inflamación crónica al inhibir el NF-κB a través del eje FXR/TGR5.
Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica (modelos animales e in vitro). Los datos en humanos sobre la suplementación con ácidos biliares como tratamiento directo para la EII son limitados; la traslación a la práctica clínica aún está bajo investigación.
5.8 Riesgo de Cáncer Colorrectal y Hepatocelular
En el cáncer colorrectal (CCR), los ácidos biliares secundarios producidos microbianamente, como el ácido desoxicólico (DCA) y el LCA, pueden activar el TGR5 en las células tumorales, lo que conduce al reclutamiento mediado por CCL28 de células Treg inmunosupresoras hacia el tumor, favoreciendo así la progresión tumoral. Perfiles específicos de ácidos biliares intratumorales en el CCR se correlacionan con una alta abundancia de Treg y con malos resultados en los pacientes, y la desregulación de ácidos biliares en el carcinoma hepatocelular está vinculada a desequilibrios Th17/Treg que potencialmente afectan las respuestas a la inmunoterapia.
En un estudio de casos y controles anidado dentro de la cohorte de la Investigación Prospectiva Europea sobre Cáncer y Nutrición (EPIC), se encontró que los niveles plasmáticos prediagnósticos de siete metabolitos de ácidos biliares conjugados, incluyendo GCA, TCA, GCDCA, TCDCA, GHCA, GDCA y TDCA, estaban asociados con el riesgo de cáncer.
Fuerza de la evidencia: Existen asociaciones epidemiológicas, y están surgiendo datos mecanísticos; sin embargo, ningún ensayo clínico controlado respalda el uso de la bilis suplementaria como preventivo o tratamiento del cáncer. La relación entre los ácidos biliares secundarios y el riesgo de cáncer es un área de investigación activa.
5.9 Tránsito Colónico y SII-D
Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. En voluntarios sanos (20 por grupo), los investigadores evaluaron los efectos del placebo oral, 500 mg o 1000 mg de quenodesoxicolato de sodio (CDC) administrados durante 4 días sobre el tránsito gastrointestinal y colónico. En voluntarios sanos, el CDC aceleró significativamente el tránsito colónico a las 24h y 48h (p=0.01 y p<0.0001, respectivamente), aumentó la frecuencia de las deposiciones y facilitó su paso.
Fuerza de la evidencia: Moderada; pequeños ensayos controlados confirman que la administración oral de ácidos biliares acelera el tránsito colónico. Estos hallazgos explican tanto el uso potencial en condiciones de predominio de constipación como el riesgo de diarrea como efecto adverso.
6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Bilis
- Sistema hepatobiliar: La bilis se produce en el hígado; el UDCA y el TUDCA se utilizan directamente para tratar enfermedades hepáticas colestásicas, y los ácidos biliares regulan la homeostasis del colesterol.
- Tracto gastrointestinal: Emulsificación y digestión de grasas, modulación del tránsito intestinal y efectos antimicrobianos en la luz intestinal. Los aniones de sales biliares promueven la absorción de lípidos, potencian la escisión tríptica de las proteínas de la dieta y tienen efectos antimicrobianos.
- Sistema metabólico: La investigación ha revelado funciones importantes de los ácidos biliares en la regulación del metabolismo hepático de lípidos, glucosa y energía.
- Sistema inmunitario: Los ácidos biliares actúan como moléculas señalizadoras que regulan la homeostasis metabólica mediante la activación del FXR y del TGR5. El FXR y el TGR5 también se expresan en células pertenecientes tanto al sistema inmunitario innato como al adaptativo, lo que sugiere un papel en la homeostasis y función de las células inmunitarias.
- Microbioma intestinal: La síntesis de ácidos biliares se regula naturalmente por inhibición por retroalimentación a partir de los ácidos biliares que se recirculan hacia el hígado; a la inversa, la microbiota intestinal transforma los ácidos biliares primarios en secundarios, creando una interacción bidireccional con el microbioma.
- Absorción de vitaminas liposolubles: Las vitaminas A, D, E y K requieren grasa para su absorción. Se disuelven en la grasa de la dieta, que luego es emulsificada por la bilis y absorbida en el intestino delgado junto con la grasa. Sin bilis adecuada para emulsificar la grasa, estas vitaminas quedan atrapadas en grasa que nunca se absorbe. Con el tiempo, esto puede provocar deficiencias.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en los Estudios
Las siguientes dosis se extraen directamente de estudios en humanos y protocolos clínicos citados:
- UDCA — disolución de cálculos biliares: 8 a 10 mg/kg/día por vía oral divididos en 3 o 4 dosis.
- UDCA — profilaxis de cálculos biliares: 300 mg por vía oral dos veces al día.
- UDCA — colangitis biliar primaria: Las guías de hepatología recomiendan 13–15 mg/kg/día divididos en 2–3 dosis. Un estudio de optimización de dosis identificó 900 mg/día (equivalente a 13.5 mg/kg/día) como la dosis óptima.
- TUDCA — enfermedad hepática colestásica: 10–20 mg/kg/día según la indicación.
- TUDCA — resistencia a la insulina (estudio piloto): 10 adultos obesos con resistencia a la insulina recibieron 1.75 g/día de TUDCA durante 4 semanas.
- TUDCA — cohorte de cirrosis biliar primaria: 500–1500 mg/día durante 6 meses.
- TUDCA — ensayo de dispepsia poscolecistectomía: 500 mg por día.
- Quenodesoxicolato de sodio — estudio de tránsito colónico: 500 mg o 1000 mg de liberación retardada, administrados durante 4 días.
No se ha establecido ninguna dosificación estandarizada por parte de las agencias regulatorias para los extractos de bilis de buey bovina de venta libre. Mecánicamente, las sales biliares funcionan en presencia de grasa dietética en el intestino delgado; por lo tanto, los productos de bilis de buey se formulan típicamente para su uso con las comidas.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Conocidas
8.1 Citotoxicidad de los Ácidos Biliares Hidrofóbicos
La citotoxicidad in vitro de las sales biliares es proporcional a su efecto detergente, que está relacionado con su equilibrio hidrofóbico-hidrofílico. El daño hepático in vivo también puede ocurrir cuando el hígado es perfundido con una proporción alta de sales biliares fuertemente detergentes.
Dentro de cada clase, se puede indicar el siguiente orden decreciente de poder detergente: litocólico mayor que desoxicólico mayor que quenodesoxicólico mayor que cólico mayor que ácido ursodesoxicólico.
8.2 Toxicidad del Ácido Litocólico
El LCA es un ácido biliar monohidroxilado producido a partir del ácido quenodesoxicólico (CDCA) o del ácido ursodesoxicólico (UDCA) por acción de las bacterias intestinales. El LCA actúa como un detergente para solubilizar la grasa para su absorción en el intestino, pero se considera tóxico para los hepatocitos.
Estudios más antiguos demostraron que la toxicidad específica de especie del ácido litocólico podría explicarse por una sulfatación eficiente del ácido litocólico en humanos y chimpancés, pero no en conejos, monos rhesus o babuinos. Estudios recientes sugieren que el ácido litocólico induce su propia desintoxicación al activar receptores nucleares que promueven la transcripción de genes que codifican sulfotransferasas.
8.3 Diarrea por Ácidos Biliares
El aumento del suministro colónico de ácidos biliares en condiciones de malabsorción de ácidos biliares conduce a lo que se denomina "diarrea por ácidos biliares." Los ácidos biliares dihidroxilados, el ácido quenodesoxicólico y el ácido desoxicólico, han sido señalados como responsables de este fenómeno.
Generalmente se percibe que las sales biliares aceleran el tránsito colónico al provocar secreción. Esta percepción se refuerza por observaciones de diarrea poscolecistectomía y la suposición de que esto resulta de la pérdida de sales biliares. Sin embargo, menos del 20% de los pacientes desarrollan diarrea poscolecistectomía.
8.4 UDCA en Dosis Altas en la Colangitis Esclerosante Primaria
El ácido ursodesoxicólico (UDCA) en una dosis de 28–30 mg/kg/día aumenta la probabilidad de deterioro clínico en pacientes con colangitis esclerosante primaria (CEP). Se observó un aumento en el desarrollo de puntos finales clínicos entre los pacientes que utilizaban UDCA en comparación con placebo, en la enfermedad histológica temprana (estadio 1–2). El riesgo aumentado de eventos adversos con el tratamiento con UDCA en comparación con placebo solo es evidente en pacientes con enfermedad en estadio histológico temprano o bilirrubina total normal. Este hallazgo destaca que el uso de la terapia con ácidos biliares en dosis altas puede estar contraindicado en poblaciones específicas de pacientes.
8.5 Efectos Adversos Generales
Los efectos secundarios incluyen diarrea, náuseas y vómitos, erupción cutánea y presión arterial elevada de nueva aparición, los cuales fueron leves y tolerados.
Con base en los datos disponibles en animales y humanos, aparte del potencial de diarrea, el TUDCA parece ser muy bien tolerado incluso a dosis 30 veces mayores que la dosis terapéutica propuesta.
La hipertransaminasemia es un efecto secundario frecuente durante la administración de ácido quenodesoxicólico para la disolución de cálculos biliares. La evidencia sugiere que este efecto no está mediado por el ácido litocólico, el metabolito intestinal del ácido quenodesoxicólico, sino que la toxicidad se debe al ácido quenodesoxicólico en sí.
8.6 Variabilidad en la Calidad del Producto
Los suplementos de bilis de buey se clasifican como suplementos dietéticos, no como medicamentos, lo que significa que no están regulados con el mismo rigor que los medicamentos de venta con receta. La calidad puede variar entre marcas. Se ha demostrado que la composición de ácidos biliares en los polvos de bilis de buey disponibles comercialmente difiere de un fabricante a otro.
8.7 Interacciones Medicamentosas
Como consideración de clase relevante para los secuestrantes de ácidos biliares (que funcionan de manera opuesta al unirse a la bilis en el intestino): la colestiramina puede interferir con la absorción de muchos medicamentos, como los glucósidos de digitálicos, propranolol, tiazidas, warfarina, tetraciclina, sales de hierro, estatinas, ezetimiba y fenobarbital. Los ácidos biliares suplementarios en sí mismos podrían, en principio, mejorar la absorción de medicamentos liposolubles; no se conocen interacciones entre los ácidos biliares y los medicamentos antirretrovirales según los estudios farmacocinéticos del TUDCA. La absorción del ácido biliar en sí se ve mejorada por la ingesta concomitante con alimentos: la absorción del UDCA se ve potenciada por otros ácidos biliares; por lo tanto, se recomienda tomar el medicamento durante las comidas, con alimentos, para facilitar la secreción biliar por parte de la vesícula biliar.
Referencias
- Hofmann AF. Bile acids: chemistry, pathochemistry, biology, pathobiology, and therapeutics. PubMed PMID: 18488143
- Reshetnyak VI. Bile acids: Chemistry, physiology, and pathophysiology. PMC2653380
- Bile Acids: Physiology and Physical Chemistry. PMC7916809
- Lefebvre P et al. Bile Acids and Metabolic Regulation: Mechanisms and clinical responses to bile acid sequestration. PMC2811459
- Calkin AC, Tontonoz P. Pleiotropic Roles of Bile Acids in Metabolism. PMC3654004
- Physiology, Bile Secretion. StatPearls. NCBI Bookshelf NBK470209
- Chiang JYL. Bile Acid Metabolism and Signaling. PMC4422175
- Wahlström A et al. Interaction of Gut Microbiota with Bile Acid Metabolism and its Influence on Disease States. PMC5203956
- Wang DQ-H, Carey MC. Therapeutic uses of animal biles in traditional Chinese medicine: an ethnopharmacological, biophysical chemical and medicinal review. World J Gastroenterol. 2014;20(29):9952-9975. PMID: 25110425
- Regulation of bile acid metabolism-related signaling pathways by gut microbiota in diseases. PMC6751489
- Fang S et al. The Gut Microbiota as a Therapeutic Target in IBD and Metabolic Disease: A Role for the Bile Acid Receptors FXR and TGR5. PMC5023267
- Bile acids as metabolic regulators. PMC4332523
- Intestine farnesoid X receptor agonist and the gut microbiota activate G-protein bile acid receptor-1 signaling to improve metabolism. PubMed PMID: 29486523
- Bile acid metabolism and bile acid receptor signaling in metabolic diseases and therapy. PMC11791837
- Bile acids affect intestinal barrier function through FXR and TGR5. PMC12277261
- Gut microbiota-derived bile acids in intestinal immunity, inflammation, and tumorigenesis. PMC8923532
- Ursodeoxycholic Acid. StatPearls. NCBI Bookshelf NBK545303
- Leuschner U. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed. PMC3746374
- High dose ursodeoxycholic acid increases risk of adverse outcomes in patients with early stage primary sclerosing cholangitis. PMC3752281
- Ursodeoxycholic Acid at 18–22 mg/kg/d Showed a Promising Capacity for Treating Refractory Primary Biliary Cholangitis. PMC7843178
- Optimum dose of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. PubMed PMID: 10524634
- Hofmann AF. Detoxification of lithocholic acid, a toxic bile acid: relevance to drug hepatotoxicity. PubMed PMID: 15554243
- Bile acid-induced liver toxicity: relation to the hydrophobic-hydrophilic balance of bile acids. PubMed PMID: 2871479
- Rao AS et al. Effects of chenodeoxycholate and a bile acid sequestrant, colesevelam, on intestinal transit and bowel function. PMC2822105
- Sheng W et al. The Effect of Lithocholic Acid on the Gut-Liver Axis. PMC9301130
- Cholestyramine Resin. StatPearls. NCBI Bookshelf NBK534089
- ClinicalTrials.gov NCT01877551 — Tauroursodeoxycholic Acid for Protease-inhibitor Associated Insulin Resistance. Protocol/SAP document.
- ClinicalTrials.gov NCT03423121 — A Trial of Bile Acid Supplementation in Patients With Multiple Sclerosis. Protocol/SAP document.
- Frontiers in Immunology: Interplay between bile acids, gut microbiota, and the tumor immune microenvironment. PMC12354525
Volver