Bitartrato: Una Referencia Enciclopédica Integral
1. Identidad y Caracterización Química
1.1 El Anión Bitartrato: Definición Química
El bitartrato es un anión que constituye la base conjugada del ácido tartárico; el término también puede referirse a cualquier sal o monoéster del ácido tartárico. Más precisamente, en el uso químico, un bitartrato es un tartrato en el cual solo uno de los dos átomos de hidrógeno ácidos del ácido tartárico es reemplazado por un metal o grupo positivo; también se le denomina hidrógeno tartrato o tartrato ácido. El término "bitartrato", por lo tanto, no es el nombre de un compuesto único, sino que describe una clase de sales que comparten esta química de semineutralización. Las sales de bitartrato más significativas desde el punto de vista farmacológico y nutricional que se encuentran en la suplementación dietética son el bitartrato de colina y el bitartrato de potasio, cada uno con una química, historia y actividad biológica distintas.
El ácido tartárico en sí es un ácido orgánico cristalino de color blanco que ocurre naturalmente en muchas frutas, principalmente en las uvas, pero también en tamarindos, bananas, aguacates y cítricos. Es un ácido alfa-hidroxi-carboxílico, de carácter diprótico y aldárico, y es un derivado dihidroxilado del ácido succínico. Cuando uno de sus dos protones ácidos es reemplazado por un catión, el compuesto resultante es una sal de bitartrato.
1.2 Bitartrato de Colina
El bitartrato de colina es un compuesto orgánico con la fórmula química [(CH3)3NCH2CH2OH]+HOOC−CH(OH)−CH(OH)−COO−. Es un polvo cristalino blanco de sabor ácido e higroscópico cuando se expone al aire. Los textos modernos hacen referencia a la sal de colina de la forma natural del ácido tartárico, específicamente la sal denominada dextrobitartrato de colina, (2R,3R)-bitartrato de colina, o L-(+)-bitartrato de colina.
Estructuralmente, la colina (C5H14NO+) es un compuesto de amonio cuaternario caracterizado por un átomo de nitrógeno con carga positiva unido a tres grupos metilo y un grupo etanol. El bitartrato de colina contiene cationes de amonio cuaternario ((2-hidroxietil)trimetilamonio) emparejados con el anión bitartrato; un catión de amonio cuaternario es aquel en el cual los cuatro átomos de hidrógeno del amonio son reemplazados por grupos orgánicos.
El bitartrato de colina es una sal de amina cuaternaria de bajo peso molecular que se disocia fácilmente en agua; un beneficio de las sales de colina es su rápida disolución y disponibilidad en el cuerpo como colina libre, a diferencia de las formas ligadas que requieren liberación enzimática. El cloruro de colina y el bitartrato de colina proporcionan un mayor contenido de catión biodisponible (74% y 40%, respectivamente) que las formas naturales como la fosfatidilcolina y la harina de soja, y exhiben una excelente estabilidad y alta biodisponibilidad en prácticamente todas las aplicaciones.
1.3 Bitartrato de Potasio
El bitartrato de potasio, también conocido como hidrógeno tartrato de potasio, con fórmula KC4H5O6, es la sal ácida de potasio del ácido tartárico —específicamente, del ácido L-(+)-tartárico. Especialmente en la cocina, también se le conoce como crémor tártaro. Cristaliza de forma natural en los toneles de vino durante la fermentación del jugo de uva, donde el ácido tartárico presente en las uvas reacciona con el potasio, uno de los minerales más abundantes en las uvas, para formar este compuesto cristalino.
1.4 Otras Sales de Bitartrato Clínicamente Relevantes
Más allá del bitartrato de colina y de potasio, el anión bitartrato se utiliza ampliamente en formas de sales farmacéuticas para modificar la solubilidad, estabilidad y compatibilidad de pH de los fármacos. El bitartrato de hidrocodona, por ejemplo, es un componente clave en analgésicos opioides, donde el anión bitartrato ayuda a lograr la solubilidad y compatibilidad de pH deseadas en jarabes y comprimidos. El bitartrato de potasio en sí actúa como agente amortiguador y estabilizante en algunas preparaciones farmacéuticas, incluyendo laxantes y diuréticos, ayudando a mantener la integridad de la formulación.
2. Fuentes Naturales y Presencia
El anión bitartrato ocurre naturalmente en forma de sales como el bitartrato de potasio en diversas fuentes vegetales, principalmente en frutas donde el ácido tartárico es un ácido orgánico clave. La fuente natural más abundante es la uva (Vitis vinifera), donde el ácido tartárico constituye un componente importante de la acidez de la fruta, comprendiendo típicamente entre el 40% y el 70% del total de ácidos orgánicos en las bayas maduras. En el metabolismo de la uva, el ácido tartárico se biosintetiza a partir del ácido L-ascórbico (vitamina C) durante las primeras etapas de desarrollo de la baya, acumulándose en las vacuolas para mantener el equilibrio del pH y contribuir a la firmeza de la fruta y a sus propiedades organolépticas.
El bitartrato de potasio se define como una sal que precipita a partir de soluciones sobresaturadas de potasio y ácido tartárico, encontrándose típicamente en el vino, donde su cristalización está influenciada por factores como la temperatura y la presencia de coloides protectores. El isómero ácido L-(+)-tartárico se produce industrialmente en las mayores cantidades; se obtiene de las lías, un subproducto sólido de las fermentaciones, que consisten predominantemente en bitartrato de potasio (KHC4H4O6).
La colina, la fracción catiónica del bitartrato de colina, se encuentra de forma endógena en los tejidos de los mamíferos. La colina se encuentra en una amplia variedad de alimentos; los huevos y las carnes son fuentes ricas en la dieta norteamericana, proporcionando hasta 430 miligramos por 100 gramos. Como ingrediente de suplemento, el bitartrato de colina es una sal sintética preparada combinando colina con ácido tartárico; no se aísla directamente de ningún tejido vegetal o animal en particular.
3. Formas y Preparaciones Comunes
Los compuestos de bitartrato aparecen en varias formas comerciales y farmacéuticas:
- Bitartrato de colina: El CDP-colina (citicolina) y las sales de colina, como el cloruro de colina y el bitartrato de colina, están disponibles como suplementos. Las sales de colina hidrosolubles como el cloruro de colina y el bitartrato de colina se agregan muy fácilmente a prácticamente cualquier alimento procesado o producto para alimentación animal, ya sea líquido, comprimido o cápsula.
- Bitartrato de potasio (crémor tártaro): Aprobado por la FDA como sustancia alimentaria directa, el crémor tártaro se utiliza como aditivo, estabilizante, agente de control de pH, agente antimicrobiano, coadyuvante de procesamiento y espesante en diversos productos alimenticios.
- Colina asociada a lecitina: Aunque el término "lecitina" es sinónimo de fosfatidilcolina cuando se utiliza en química, las lecitinas comerciales generalmente se preparan a partir de soja, girasol y canola, y pueden contener entre el 20% y el 90% de fosfatidilcolina.
- Formas de sales farmacéuticas: El anión bitartrato se utiliza en la fabricación farmacéutica para mejorar la solubilidad, cristalinidad y estabilidad de almacenamiento de sustancias farmacológicas activas, incluyendo analgésicos opioides y otros fármacos alcaloides.
El cloruro de colina y el bitartrato se mencionan en el Código de Regulaciones Federales de EE. UU. como suplementos nutricionales/dietéticos a los cuales se les ha otorgado el estatus GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro).
4. Uso Histórico y Tradicional
4.1 Bitartrato de Potasio: Medicina Antigua y Premoderna
El ácido tartárico ha sido conocido por los vinicultores durante siglos; su forma cristalina cruda encontrada en la parte superior de los barriles de vino se denominaba tartarum (transcrito como tartre por Chaucer) o "piedra de vino". El empleo medicinal registrado de los compuestos de bitartrato se encuentra entre los más antiguos de cualquier sal mineral derivada naturalmente.
El bitartrato de potasio se utilizó como diurético y laxante en la antigua Grecia y Roma; también encontró aplicaciones en el tratamiento de la artritis, la acidez estomacal y la piel propensa al acné. Los registros históricos indican que los sanadores y herbolarios antiguos empleaban el bitartrato por sus suaves efectos laxantes, utilizándolo para apoyar la salud digestiva y aliviar el estreñimiento de forma natural; además, se incluía a menudo en remedios destinados a reducir el edema y promover la salud urinaria, dada su leve acción diurética.
El crémor tártaro tiene una larga historia como purgante medicinal; por ejemplo, entre los suministros medicinales de Lewis y Clark se incluían dos libras de crémor tártaro, y en su diario, Clark describe el tratamiento de un niño "gravemente enfermo" con crémor tártaro. Otras publicaciones históricas ensalzaban la utilidad del crémor tártaro como diurético para el tratamiento del edema y como catártico y laxante.
El bitartrato de potasio fue caracterizado formalmente por primera vez por el químico sueco Carl Wilhelm Scheele (1742–1786) como resultado de su trabajo estudiando la fluorita y el ácido fluorhídrico. Se ha reportado que el uso del bitartrato de potasio se remonta 7,000 años atrás, hasta la viticultura antigua.
El Museo Nacional de Historia Estadounidense del Smithsonian conserva una preparación de grado farmacéutico de crémor tártaro de la marca Squibb del siglo XIX, descrita como "un producto excepcionalmente limpio y extremadamente puro, especialmente destinado para uso medicinal"; se indicaba que debía "actuar como laxante, aperiente y diurético", con una dosis de "1 a 3 cucharaditas disueltas en agua".
4.2 Colina: Reconocimiento como Nutriente Esencial
La historia de la colina como nutriente difiere del uso antiguo del bitartrato de potasio. La importancia nutricional de la colina no fue reconocida hasta la década de 1930, cuando se demostró que su deficiencia causaba enfermedad del hígado graso en perros y ratas, la cual se resolvía cuando se reintroducía la colina en la dieta. Durante la década siguiente, surgió un consenso en torno a la esencialidad general de la colina para prevenir el daño hepático en varias especies de mamíferos, incluyendo la rata, el perro, el pollo, el cerdo, el mono rhesus y el babuino; el reconocimiento de que la colina es un nutriente esencial para los humanos se vio reforzado en la década de 1980 por estudios realizados en hombres y mujeres bajo nutrición parenteral que desarrollaron daño hepático en su ausencia.
La prueba definitiva de que la colina era un nutriente esencial para los humanos llegó con un riguroso estudio clínico de Zeisel et al. en 1991, quienes sometieron a un grupo de hombres sanos a una dieta baja en colina y descubrieron que desarrollaban daño hepático que podía revertirse con una dosis estándar de colina dietética; este descubrimiento histórico sirvió como base inicial para la clasificación de la colina como nutriente esencial en 1998, cuando el Comité de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina emitió lineamientos sobre su ingesta diaria.
La colina fue reconocida oficialmente como nutriente esencial por el Instituto de Medicina (IOM) en 1998; existe una variación significativa en el requerimiento dietético de colina que puede explicarse por polimorfismos genéticos comunes. El bitartrato de colina como forma de suplemento cobró prominencia después de este reconocimiento, ya que los fabricantes buscaban una forma salina estable e hidrosoluble de colina para su uso en productos de suplementos dietéticos.
5. Constituyentes Clave y Mecanismos de Acción
5.1 La Colina como Fracción Activa
Cuando se ingiere el bitartrato de colina, este se disocia en solución acuosa, liberando colina libre, que es el componente biológicamente activo. La colina desempeña varias funciones en el cuerpo: es un componente importante de los fosfolípidos, afecta la movilización de grasa desde el hígado (acción lipotrópica), actúa como donante de metilo y es esencial para la formación del neurotransmisor acetilcolina.
La colina es un nutriente importante y esencial para el funcionamiento adecuado del hígado, el músculo y el cerebro; es un constituyente principal de las membranas celulares y de los organelos, y desempeña un papel vital en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la transducción de señales, la metilación del ADN y las histonas, y la mielinización nerviosa.
5.2 Síntesis de Acetilcolina
Estudios en animales han demostrado que la colina es precursora del principal neurotransmisor acetilcolina, un neurotransmisor crucial para el funcionamiento colinérgico de la memoria; la colina es químicamente muy similar a la acetilcolina, y la síntesis de acetilcolina depende en gran medida de la ingesta dietética de colina. La colina sirve como precursor de la acetilcolina, un neurotransmisor clave, importante para funciones como la memoria, el control muscular y la regulación del estado de ánimo.
5.3 Biosíntesis de Fosfolípidos y Membranas
Al servir como precursora de la acetilcolina y de los fosfolípidos, la colina es importante para la transmisión colinérgica y la integridad estructural de las membranas celulares. La fosfatidilcolina —sintetizada a partir de la colina— es uno de los fosfolípidos más abundantes en las membranas de las células eucariotas y es esencial para la fluidez de la membrana y la integridad estructural de las células en todo el cuerpo.
5.4 Función como Donante de Metilo y Regulación Epigenética
La colina participa en el transporte de lípidos y colesterol, y sirve como donante de metilo tras su oxidación a betaína. También se ha propuesto el mecanismo epigenético, demostrando el papel esencial de la colina como modificador epigenético; como donante de metilo crítico que involucra la metilación del ADN y las histonas, la colina puede alterar la función cerebral al modular la expresión génica neuronal, como al influir en la disponibilidad de S-adenosilmetionina.
Además, la colina apoya el metabolismo de grupos metilo, sirviendo como precursora de la S-adenosilmetionina, un donante de metilo crítico en el cuerpo.
5.5 Acción Lipotrópica y Transporte de Grasa Hepática
La colina es esencial para transportar los lípidos desde el hígado mediante el ensamblaje de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) dependiente de fosfatidilcolina; cuando hay deficiencia de colina, la grasa se acumula en el hígado, resultando en enfermedad del hígado graso no alcohólico. En virtud de sus funciones fundamentales en la estructura de la membrana, una deficiencia de colina causa toda una gama de anomalías en los fosfolípidos que se expresan clínicamente como hígado graso, lesiones renales (necrosis renal hemorrágica) y deterioro del metabolismo de las lipoproteínas; con una dieta deficiente en colina, los ésteres de colesterol y las grasas se acumulan en el hígado.
5.6 Señalización de la Colina Más Allá de la Neurotransmisión
La colina tiene funciones importantes en el neurodesarrollo, la cognición, la función hepática, el metabolismo lipídico y la salud cardiovascular; si bien su papel de señalización se ha considerado en su mayoría indirecto, a través de la acetilcolina y la fosfatidilcolina, que se sintetizan a partir de la colina, evidencia emergente respalda un papel de la colina como mensajero intracelular que actúa sobre el receptor Sigma-1 (Sigma-1R), un receptor intracelular no opioide.
5.7 Bitartrato de Potasio: Mecanismo de Acción Laxante
El bitartrato de potasio es un laxante que libera dióxido de carbono y actúa formando gas de dióxido de carbono, el cual crea una distensión mecánica contra la pared intestinal e induce contracciones intestinales. Combinado con bicarbonato de sodio en un supositorio a base de polietilenglicol, constituye un tratamiento útil y seguro para pacientes con riesgo de trastornos electrolíticos, renales o cardiovasculares.
6. Evidencia Científica por Área de Uso
6.1 Función Cognitiva y Memoria en Adultos Sanos
La afirmación comercialmente más prominente sobre la suplementación con bitartrato de colina es la mejora cognitiva en sujetos sanos. Sin embargo, la evidencia clínica sobre este punto específico es mixta y, en gran medida, negativa a corto plazo.
Un estudio publicado en 2016 por la Universidad de Leiden investigó si el suplemento alimenticio bitartrato de colina mejoraba la memoria declarativa y la memoria de trabajo en estudiantes jóvenes y sanos, una a dos horas después de la suplementación, mediante dos experimentos cruzados, doble ciego y controlados con placebo. El estudio no encontró efecto agudo del bitartrato de colina sobre la memoria declarativa ni sobre la memoria de trabajo en esta población sana y bien nutrida. Los autores señalaron que la ausencia de efecto podría reflejar un efecto techo en individuos con un estado basal adecuado de colina.
Un estudio midió los niveles de colina en plasma y cerebro mediante 1H-MRS después de una dosis única de bitartrato de colina equivalente a una dosis de colina libre de 50 mg/kg de peso corporal en sujetos sanos jóvenes y de edad avanzada; a pesar de un aumento similar de colina en plasma en ambos grupos, los niveles cerebrales de colina medidos por MRS fueron más bajos en el grupo de mayor edad, lo que sugiere una disminución en la captación de colina hacia el cerebro con la edad, interpretada como un signo de captación reducida que podría estar involucrado en la alteración de la función de la memoria dependiente de la edad.
Una revisión exhaustiva de investigaciones preclínicas y clínicas que evaluaron los efectos de diferentes formas de suplementación con colina —incluyendo bitartrato de colina, alfoscerato de colina (α-GPC), lecitina y citicolina— señaló que estos compuestos colinérgicos y precursores de la acetilcolina han demostrado representar una estrategia eficaz para potenciar la memoria y mejorar la función cognitiva. Sin embargo, la revisión también señaló que los efectos difieren sustancialmente según la forma: los suplementos de colina en forma de lecitina y cloruro de colina no mejoraron significativamente el rendimiento de la memoria en humanos, aunque algunos artículos han reportado resultados positivos en modelos animales; la citicolina, el bitartrato de colina y la α-GPC parecen ser muy prometedores en el tratamiento de pacientes de edad avanzada que padecen demencia.
Un estudio clínico que combinó bitartrato de colina y vitamina B12 demostró una mejora del deterioro cognitivo en pacientes hipertensos de edad avanzada con fragilidad cognitiva, aunque se trató de un estudio de combinación, lo que dificulta aislar la contribución específica del bitartrato de colina por sí solo.
Calidad de la evidencia: La evidencia sobre la mejora cognitiva aguda a partir del bitartrato de colina en adultos jóvenes sanos y bien nutridos es actualmente negativa o no concluyente según los datos de ECA. Los datos observacionales y clínicos sugieren que los beneficios podrían ser más relevantes en poblaciones con deficiencia, deterioro cognitivo o captación de colina reducida relacionada con el envejecimiento.
6.2 Función Cognitiva e Ingesta de Colina en Poblaciones de Edad Avanzada
Los estudios han demostrado un vínculo entre el rendimiento cognitivo en adultos con mayores ingestas de colina y concentraciones plasmáticas más altas; los estudios observacionales sugieren que ingestas más altas de colina se asocian con una mayor función cognitiva y una mejor memoria tanto en hombres como en mujeres.
En un amplio estudio transversal de estadounidenses de edad avanzada, una ingesta de colina de 187.6–399.5 mg/día indicó un efecto beneficioso, pero no se observó ningún cambio en el rendimiento cognitivo cuando la ingesta de colina superó los 399.5 mg/día, y la relación tomó forma de "U" a medida que aumentaba el consumo de colina, lo que implica que podría existir un nivel óptimo de consumo de colina para atenuar el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
El efecto de la disponibilidad dietética de colina sobre el desarrollo y la función cerebral es ampliamente aceptado, ya que la investigación tanto en animales como en humanos ha proporcionado evidencia que respalda los efectos neuroprotectores y potenciadores de la cognición de la suplementación dietética con colina en diferentes etapas del desarrollo; una revisión sistemática de estudios en roedores indica que la mejora cognitiva inducida por la suplementación con colina se ha atribuido principalmente a una mayor neurotransmisión colinérgica en el sistema hipocampal.
El mecanismo subyacente por el cual la colina influye en la cognición ha sido investigado en estudios previos; los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentan un nivel reducido de acetilcolina, lo que activa la microglía en el hipocampo y da lugar a reacciones en cascada de inflamación cerebral y muerte neuronal.
Calidad de la evidencia: Las asociaciones observacionales entre la ingesta de colina y el rendimiento cognitivo en poblaciones de edad avanzada son consistentes y plausibles, pero la evidencia de ECA que aísle específicamente al bitartrato de colina como forma en humanos de edad avanzada es limitada. Los datos de ECA en humanos son más sólidos para otras formas de colina (citicolina, α-GPC) que para el bitartrato específicamente.
6.3 Aplicaciones Prenatales y del Neurodesarrollo
Esta área cuenta con el cuerpo de evidencia más sólido y consistente que vincula el estado de colina (y su suplementación) con resultados de salud, y el bitartrato de colina se utiliza explícitamente como forma de suplemento en varios ensayos.
La colina es indispensable para la formación del tubo neural, el desarrollo cerebral y el bienestar general de las madres gestantes; una ingesta inadecuada de colina se asocia con defectos del tubo neural, déficits cognitivos en la descendencia y complicaciones en la salud materna.
Se han utilizado diferentes formas de colina —incluyendo fosfatidilcolina, cloruro de colina, bitartrato de colina y glicerofosfocolina— y dosis (≤1 g/día) además de la dieta en ECA; la ingesta de colina en los ECA disponibles fue superior a la ingesta promedio que las mujeres podrían alcanzar mediante la dieta habitual y excedió la ingesta adecuada de 450 mg/día o 480 mg/día para mujeres embarazadas establecida por el IOM o la EFSA; por lo tanto, parece necesario que la ingesta materna de colina supere la ingesta adecuada actual para influir en la neurocognición del niño.
Una revisión sistemática y metaanálisis de 2022 de estudios en humanos encontró que una baja ingesta materna de colina/concentraciones circulantes de colina se asociaba con un mayor odds ratio de defectos del tubo neural en la descendencia. Los resultados sobre la suplementación con colina en embarazos con exposición al alcohol proporcionaron evidencia de apoyo de que la colina podría impactar las funciones cerebrales; la suplementación con colina versus placebo en mujeres embarazadas expuestas al alcohol desde el segundo trimestre hasta el parto tuvo efectos positivos en el aprendizaje y la memoria de los infantes.
Sin embargo, el panorama general de los ECA sobre la suplementación prenatal con colina en embarazos por lo demás saludables es menos concluyente: los hallazgos respaldan las conclusiones de revisiones previas que muestran ciertos indicios de un beneficio derivado del aumento de colina prenatal para el neurodesarrollo, pero principalmente efectos nulos y evidencia de calidad insuficiente para permitir confianza en los resultados; un metaanálisis previo encontró un mayor riesgo de defectos del tubo neural con niveles más bajos de colina circulante, pero no consideró apropiado intentar un metaanálisis de las medidas del desarrollo infantil; la falta de beneficios sólidos o consistentes de la colina prenatal en humanos podría atribuirse a la capacidad del cuerpo para sintetizar precursores de colina.
Calidad de la evidencia: Existe evidencia epidemiológica y mecanística de moderada a fuerte que vincula la ingesta adecuada de colina durante el embarazo con un menor riesgo de defectos del tubo neural y una mejora del desarrollo cerebral infantil. Se han utilizado múltiples formas de colina, incluyendo el bitartrato de colina, en los ECA pertinentes. La base de evidencia es más sólida para poblaciones en riesgo de deficiencia; la confirmación en poblaciones bien nutridas mediante ECA específicos por forma y con potencia estadística adecuada aún es incompleta.
6.4 Salud Hepática y Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico (EHGNA)
La investigación en humanos y otros mamíferos ha sugerido que la colina es necesaria para mantener la función normal del hígado; científicos en la década de 1930 demostraron que la deficiencia de colina causaba enfermedad del hígado graso en perros y ratas.
La evidencia de que el consumo de una dieta deficiente en colina durante tres semanas condujo a una reducción del 30% en la colina plasmática y a un aumento significativo en la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica, indicando lesión hepática, proporcionó la base inicial para la clasificación de la colina como nutriente esencial.
Si bien una dieta deficiente en colina resulta en disfunción orgánica y enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), no se sabe si ingestas dietéticas subóptimas de colina en sujetos sanos pueden contribuir a un mayor riesgo de EHGNA.
Un estudio clínico preliminar examinó el uso de colina suplementaria en pacientes bajo nutrición parenteral total (NPT): quince pacientes que habían requerido NPT para al menos el 80% de sus necesidades nutricionales fueron aleatorizados a recibir su NPT habitual o NPT a la cual se le agregaron 2 g de cloruro de colina durante 24 semanas. Este estudio piloto preliminar sugirió que la NPT suplementada con colina podría ser útil para revertir las anomalías hepáticas.
Calidad de la evidencia: La conexión entre la deficiencia de colina y la enfermedad del hígado graso está bien establecida en modelos animales y en humanos con deficiencia inducida por NPT. La evidencia de que el bitartrato de colina suplementario, específicamente, pueda revertir o prevenir la EHGNA en humanos con ingesta dietética adecuada es preliminar y limitada; los datos de estudios con NPT no pueden extrapolarse directamente a la suplementación general.
6.5 Salud Cardiovascular y Riesgo de TMAO
La evidencia disponible sobre el nexo entre la ingesta dietética de colina y resultados de salud que abarcan la enfermedad cardiovascular (ECV), el cáncer y la mortalidad por todas las causas es limitada y no concluyente. Un análisis transversal basado en NHANES demostró una asociación no lineal significativa entre la ingesta de colina y la mortalidad por todas las causas; la asociación general con la prevalencia de cáncer no fue significativa, excepto para el cáncer de colon, donde cada aumento de 100 mg en la ingesta de colina indicó una reducción del riesgo del 23%; una mayor ingesta de colina se asoció con una asociación inversa con la ECV y el cáncer de colon, mientras que el consumo moderado mostró una reducción correlacionada de la mortalidad.
En el otro lado de la balanza del riesgo cardiovascular, ha surgido una preocupación crítica en torno al metabolismo de la colina libre por parte del microbioma intestinal, transformándola en N-óxido de trimetilamina (TMAO): ciertas bacterias del colon descomponen la colina utilizando un sistema enzimático específico, liberando trimetilamina (TMA), que viaja al hígado, donde se convierte en N-óxido de trimetilamina (TMAO), una molécula consistentemente vinculada a la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular.
Un estudio clave, aleatorizado, controlado, doble ciego y cruzado examinó esto en detalle: se proporcionó a hombres sanos (n = 37) comidas que contenían 600 mg de colina, ya sea como bitartrato de colina o fosfatidilcolina, o un control sin colina; el bitartrato de colina generó un AUC de TMAO plasmático tres veces mayor y un cambio de TMAO urinario respecto al valor basal 2.5 veces mayor en comparación con el control sin colina y con la fosfatidilcolina. La composición de la microbiota intestinal difirió entre los productores altos de TMAO (con un aumento ≥40% en la respuesta urinaria de TMAO al bitartrato de colina) y los productores bajos de TMAO.
Un estudio de la Cleveland Clinic encontró que la suplementación con bitartrato de colina (411 mg/día de colina total) durante un mes aumentó los niveles de TMAO en ayunas en aproximadamente un 71% e incrementó la agregación plaquetaria; otro estudio encontró que 450 mg de colina provenientes de bitartrato de colina dos veces al día aumentaron los niveles de TMAO más de 10 veces en veganos/vegetarianos y 14 veces en omnívoros durante 1 a 2 meses.
Estudios más recientes sugieren que la concentración sanguínea de TMAO, generada a partir de nutrientes que contienen trimetilamina como la colina dietética, en lugar de la propia colina, podría influir en el riesgo de eventos cardiovasculares; aún no está claro si las concentraciones de colina, betaína y/o TMAO en la sangre pueden predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Investigaciones emergentes han planteado interrogantes sobre las implicaciones cardiovasculares de los niveles elevados de TMAO, los cuales se han asociado con un mayor riesgo de aterosclerosis en algunos estudios observacionales; sin embargo, no existe un vínculo oficial establecido entre la suplementación con colina en dosis recomendadas y resultados cardiovasculares adversos.
Calidad de la evidencia: La señal de TMAO derivada de la suplementación con bitartrato de colina en estudios clínicos es sólida y específica para las formas de sal de colina libre (bitartrato y cloruro) en comparación con la fosfatidilcolina. Las implicaciones cardiovasculares a largo plazo de la elevación sostenida de TMAO por suplementación, en comparación con la colina proveniente de fuentes alimentarias, aún se encuentran bajo investigación. Los datos epidemiológicos sobre la ingesta de colina y los resultados de ECV son inconsistentes.
6.6 Bitartrato de Potasio como Laxante
El bitartrato de potasio tiene una larga historia de uso médico y veterinario como laxante administrado en forma de supositorio rectal, y también se utiliza como catártico y como diurético. Es un medicamento de venta libre de tercera categoría aprobado en Japón.
En estudios médicos, se demostró que el bitartrato de potasio era un tratamiento eficaz para el estreñimiento crónico cuando se combinaba con bicarbonato de sodio en un supositorio a base de polietilenglicol. El dióxido de carbono que libera causa una distensión mecánica contra la pared intestinal, induciendo movimientos intestinales; combinado con bicarbonato de sodio en un supositorio a base de polietilenglicol, constituye un tratamiento útil y seguro para pacientes con riesgo de trastornos electrolíticos, renales o cardiovasculares.
El bitartrato de potasio también es uno de los ingredientes activos de Phexxi, un agente anticonceptivo no hormonal aprobado por la FDA en mayo de 2020.
Calidad de la evidencia: La evidencia clínica de la eficacia del bitartrato de potasio como laxante en forma de supositorio está respaldada por su uso clínico formal y su mecanismo farmacológico. La evidencia para el uso oral como agente medicinal en humanos, conforme a los estándares modernos de rigor en ECA, es limitada.
7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el Bitartrato
- Sistema nervioso central: El cerebro y el sistema nervioso necesitan colina para regular la memoria, el estado de ánimo, el control muscular y otras funciones.
- Sistema hepático: Una ingesta dietética adecuada de colina durante el embarazo apoya el desarrollo fetal adecuado, y a lo largo de la vida respalda las funciones cerebrales, hepáticas y musculares, mientras que la deficiencia de colina se vincula con estados de enfermedad como el hígado graso.
- Sistema cardiovascular: Actualmente no existe evidencia convincente de que las ingestas elevadas de colina beneficien la salud cardiovascular al reducir la homocisteína sanguínea; además, las concentraciones sanguíneas elevadas de TMAO, generadas a partir de la colina, se han asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en algunos estudios observacionales.
- Biología reproductiva y del desarrollo: Durante el embarazo, la demanda de colina aumenta significativamente, ya que participa en procesos vitales como la formación del tubo neural, el desarrollo cerebral y la síntesis de lipoproteínas.
- Sistema musculoesquelético: Se ha señalado la necesidad de más investigación sobre las consecuencias clínicas de la suplementación con colina en la estructura y función del músculo esquelético humano, dado que la evidencia que respalda su relevancia proviene principalmente de investigación básica.
- Sistema gastrointestinal (bitartrato de potasio): El bitartrato de potasio actúa sobre el intestino mediante distensión mecánica inducida por CO2 cuando se administra en forma de supositorio.
- Regulación epigenética: La colina programa el desarrollo cerebral mediante la metilación del ADN y las histonas.
8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
8.1 Ingestas Adecuadas (IA) Establecidas para la Colina
La colina fue reconocida como nutriente esencial para los humanos en 1998 por la Academia Nacional de Medicina; las ingestas adecuadas (IA) se establecieron en 550 mg/día para hombres adultos, 425 mg/día para mujeres adultas, 450 mg/día para mujeres embarazadas y 550 mg/día durante la lactancia.
La IA de colina aumenta con la edad: desde 125 mg/día para lactantes (0–6 meses) hasta 150 mg/día (6–12 meses), 200 mg/día en niños (1–3 años) y 250 mg/día (4–8 años); los niños y niñas (9–13 años) tienen la misma IA de colina de 375 mg/día, mientras que durante la adolescencia (14–18 años), los varones tienen una IA más alta (550 mg/día) en comparación con las mujeres (400 mg/día).
8.2 Dosis Utilizadas en Estudios Clínicos
- Dos experimentos cruzados, doble ciego y controlados con placebo examinaron la suplementación con bitartrato de colina en estudiantes universitarios jóvenes y sanos, una a dos horas después de la suplementación. Las dosis específicas se encontraban en el rango utilizado en suplementos alimenticios disponibles comercialmente, evaluándose los efectos sobre la memoria declarativa y de trabajo.
- Un estudio aleatorizado, controlado, doble ciego y cruzado proporcionó a hombres sanos (n = 37) comidas que contenían 600 mg de colina en forma de bitartrato de colina o fosfatidilcolina, o un control sin colina.
- Un estudio de la Cleveland Clinic suplementó a los sujetos con bitartrato de colina a razón de 411 mg/día de colina total durante un mes.
- Otro estudio utilizó 450 mg de colina provenientes de bitartrato de colina dos veces al día (es decir, 900 mg/día) en veganos/vegetarianos y omnívoros durante 1 a 2 meses.
- Un estudio farmacocinético utilizó una dosis única de bitartrato de colina equivalente a una dosis de colina libre de 50 mg/kg de peso corporal.
- Un protocolo de ensayo clínico utilizó 1,200 mg de bitartrato de colina por período de 24 horas, administrados en un único vial oral.
- Los ECA en embarazo han utilizado dosis de hasta 1 g/día de diversas formas de colina, generalmente superando la ingesta adecuada de 450–480 mg/día.
- Un estudio de NPT agregó 2 g de cloruro de colina por día durante 24 semanas a la NPT en pacientes que requerían nutrición parenteral.
- Para el bitartrato de potasio como laxante: las instrucciones farmacéuticas históricas indicaban "1 a 3 cucharaditas disueltas en agua".
8.3 Contexto de Formulación de Suplementos
Cuando se indican suplementos, las dosis típicas oscilan entre 250 y 550 mg diarios, a menudo proporcionados en forma de bitartrato de colina, fosfatidilcolina o CDP-colina (citicolina). La colina está disponible como suplemento dietético, ya sea como cloruro de colina o bitartrato de colina, y como lecitina, la cual generalmente contiene aproximadamente 25% de fosfatidilcolina o 3–4% de colina en peso.
9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones
9.1 Nivel de Ingesta Máxima Tolerable y Efectos Adversos
La EFSA ha establecido un Nivel de Ingesta Máxima Tolerable de 3,500 mg/día para adultos, basado en efectos adversos que incluyen olor corporal a pescado, hipotensión, y un aumento de la sudoración y la salivación observados a dosis elevadas.
Consumir demasiada colina puede causar olor corporal a pescado, vómitos, sudoración y salivación intensas, presión arterial baja y daño hepático; algunas investigaciones también sugieren que cantidades elevadas de colina podrían aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca.
Un efecto adverso característico de la ingesta excesiva de colina es el olor corporal a pescado, resultante de la conversión bacteriana de la colina en trimetilamina (TMA) en el intestino; la TMA normalmente se oxida a TMAO mediante enzimas hepáticas, pero esta capacidad puede verse superada con ingestas elevadas; algunos individuos presentan variaciones genéticas que afectan el metabolismo de la TMA, lo que los hace más susceptibles a este efecto incluso con dosis moderadas.
9.2 TMAO y Riesgo Cardiovascular: Una Señal de Seguridad Específica de la Forma
Un riguroso estudio cruzado estableció que 600 mg de colina en forma de bitartrato de colina generaron un TMAO plasmático tres veces mayor y un cambio de TMAO urinario respecto al valor basal 2.5 veces mayor en comparación con la misma dosis administrada como fosfatidilcolina. Este hallazgo tiene relevancia clínica directa: la forma de sal libre de colina (bitartrato, cloruro) parece generar sustancialmente más TMAO que la forma unida a fosfolípidos. Un suplemento diario de 500 mg es poco probable que cause efectos secundarios agudos, pero puede elevar significativamente los niveles de TMAO en cuestión de semanas; las implicaciones cardiovasculares a largo plazo de la elevación sostenida de TMAO por suplementación, en oposición a las fuentes alimentarias, aún están siendo estudiadas.
El ácido acetilsalicílico diario (81 mg) fue capaz de reducir, aunque no eliminar, el aumento en la agregación plaquetaria asociado con la suplementación con bitartrato de colina.
9.3 Estatus GRAS y Perfil General de Seguridad
El cloruro de colina y el bitartrato se mencionan en el Código de Regulaciones Federales de EE. UU. como suplementos nutricionales/dietéticos a los que se les ha otorgado el estatus GRAS. Dado que resulta muy difícil consumir cantidades excesivamente altas de colina a partir de los alimentos, la mayoría de las preocupaciones de salud relacionadas con la toxicidad están vinculadas a la suplementación.
9.4 Bitartrato de Potasio: Riesgo de Hiperpotasemia
Las ingestas orales de grandes cantidades de bitartrato de potasio conllevan un riesgo específico y grave. El crémor tártaro (bitartrato de potasio) tiene una larga historia como ayuda de cocina y purgante medicinal; a pesar de contener grandes cantidades de potasio, no se habían documentado bien casos de toxicidad hasta el reporte de dos casos en los que ingestas intencionales resultaron en hiperpotasemia potencialmente mortal. En ambos casos, los individuos ingirieron una gran cantidad de crémor tártaro en un intento de "limpiarse por dentro"; manifestaron vómitos iniciales, potasio sérico anormal (>8.0 mmol/L) y electrocardiogramas con ondas T acuminadas; ambos pacientes fueron tratados por hiperpotasemia y se recuperaron sin complicaciones.
El crémor tártaro puede interactuar con ciertos medicamentos, particularmente aquellos que afectan los niveles de potasio en el cuerpo, como algunos medicamentos cardíacos y diuréticos.
9.5 Variabilidad Individual en la Respuesta
Existe una variación significativa en el requerimiento dietético de colina que puede explicarse por polimorfismos genéticos comunes. De manera similar, la composición de la microbiota intestinal difiere significativamente entre los productores altos de TMAO y los productores bajos de TMAO en respuesta al bitartrato de colina, lo que sugiere que el riesgo cardiovascular individual derivado de la suplementación es altamente variable.
9.6 Consideraciones Específicas para el Embarazo
Los hombres tienen un requerimiento más alto que las mujeres posmenopáusicas, quienes a su vez necesitan más que las mujeres premenopáusicas; el embarazo y la lactancia son períodos en los que las reservas maternas de colina se agotan, y la disponibilidad de colina para el desarrollo normal del cerebro durante este período es crítica.
Referencias
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