IngredientesLa fuente principal del péptido de bonito es el pez bonito, Katsuwonus pelamis (bonito listado o skipjack). Esta especie pertenece a la familia Scombridae, la misma familia del atún y la caballa. El bonito listado (Katsuwonus pelamis) es la especie de atún más productiva y de menor valor comercial, con capturas anuales de aproximadamente 3,2 × 106 toneladas. Además, las especies relacionadas Sarda orientalis (bonito oriental) y Auxis thazard (melva, también llamada bonito) se utilizan en algunas preparaciones. Auxis thazard, también llamado bonito, es un tipo de atún migratorio de aguas profundas y de bajo valor comercial, y posee diversas actividades biológicas debido a su alto contenido de carnosina y anserina.
El término "péptido de bonito" es una denominación colectiva para un grupo de oligopéptidos bioactivos derivados de las proteínas musculares de estos peces. La entidad más definida químicamente y ampliamente estudiada es el oligopéptido de Katsuobushi (KO), también conocido comercialmente como PeptACE™. El hidrolizado con termolisina del bonito seco (katsuobushi), un condimento tradicional japonés elaborado con músculo de bonito, posee una potente actividad inhibidora de la ECA cuando se digiere con termolisina, y a partir de él se han aislado ocho péptidos inhibidores de la ECA.
La digestión proteolítica del músculo de bonito seco con termolisina produce un hidrolizado con fuerte actividad inhibidora de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y constituye la base de un suplemento dietético con actividad antihipertensiva. Se demostró anteriormente que una parte importante de la actividad de la ECA proviene del péptido Leu-Lys-Pro-Asn-Met (LKPNM).
Un producto antihipertensivo aprobado como FOSHU, la "Sopa de Péptidos", consiste en un hidrolizado de katsuobushi (bonito) generado con termolisina, y se ha demostrado que el péptido biofuncional que contiene, el LKPNM, reduce significativamente la presión arterial sistólica en sujetos con hipertensión leve. Además de productos en bebida (sopa y té), el péptido de bonito también se comercializa en Japón como ingrediente en polvo y en formato de tabletas conocido como Peptide ACE 3000.
La fabricación de bonito seco requiere múltiples etapas de cocción, fermentación y procedimientos de lavado, obteniéndose así el extracto condensado de bonito (BoE, por sus siglas en inglés). Se ha fabricado una forma en polvo de BoE condensado con polvos de bonito seco reforzados como suplemento dietético.
Entre los productos comerciales alimenticios, de bebidas y suplementos dietéticos que aportan péptidos de pescado bonito se encuentra el suplemento de péptidos de pescado bonito llamado Vasotensin®.
Se ha desarrollado una línea de productos distinta basada en péptidos de elastina derivados del bonito (comercializados como VGPG Elastin®) para aplicaciones orales de salud de la piel. Este producto contiene 100 mg de péptido de elastina derivado de pescado bonito (Katsuwonus pelamis) con un peso molecular promedio total de 582 Da.
Se ha documentado previamente que el hidrolizado con termolisina del "Katsuobushi", o bonito seco, un alimento tradicional japonés, inhibe potentemente la enzima convertidora de angiotensina I (ECA). Sin embargo, el uso tradicional precede a la comprensión bioquímica moderna de estos mecanismos.
El extracto de bonito (BoE) consiste en una mezcla de carne de bonito fermentada y seca, y sopa de bonito hervida condensada, que ha servido durante siglos como condimento o suplemento nutricional en el distrito sur de la prefectura de Kagoshima, isla de Kyushu, Japón.
El caldo de katsuobushi (bonito seco) extraído de virutas de katsuobushi es un condimento importante que se utiliza comúnmente en la cocina japonesa. Se estima que el suministro anual de katsuobushi en Japón es de aproximadamente 35,000 toneladas, la mayoría de las cuales se consume comercialmente para la producción de katsuodashi (caldo de bonito seco).
Si bien el aislamiento e identificación de los péptidos de bonito son desarrollos modernos arraigados en la investigación japonesa sobre péptidos, su fuente —el pez bonito— se ha utilizado en la cocina tradicional japonesa y del sudeste asiático durante siglos, siendo el más conocido el katsuobushi (copos de bonito seco, fermentado y ahumado) utilizado en el caldo dashi. En la tradición popular japonesa, alimentos como el dashi se consideraban tónicos revitalizantes, especialmente para personas mayores, débiles o fatigadas.
El katsuobushi se somete a una preparación artesanal tradicional de múltiples etapas: el katsuobushi se produce a partir de un pez, el bonito, mediante diversos procesos que incluyen cocción, secado al sol, ahumado y cultivo de moho. Estas etapas de procesamiento modifican enzimáticamente las proteínas musculares y concentran el contenido de péptidos bioactivos del producto final.
El bonito seco fermentado y sus extractos acuosos calientes han sido uno de los condimentos más tradicionales y populares, y, en la medicina popular, han servido como tónico nutritivo durante años en Japón. La identificación y el aislamiento modernos de péptidos bioactivos específicos a partir de este alimento tradicional representan una traducción de una cultura alimentaria centenaria hacia la ciencia nutracéutica contemporánea.
Un gramo de extracto de bonito (BoE) contiene 638 mg de aminoácidos, 5,3 mg de DHA, 0,8 mg de EPA, 1,12 mg de niacina, 6,3 mg de anserina (un eliminador de radicales) y 14,4 mg de taurina (asociada con la función hepática y la actividad antiinflamatoria).
La anserina es un dipéptido multifuncional y muy estable, similar a la carnosina histidínica, presente en el músculo esquelético de los peces. El bonito contiene aproximadamente 1,070 mg de anserina por cada 100 g de carne de pescado.
El hidrolizado de bonito es una mezcla cruda de oligopéptidos; una fracción importante de los oligopéptidos se encuentra en el rango de 2–20 kDa, con un peso molecular promedio ponderado de aproximadamente 5,0 kDa. El pentapéptido antihipertensivo clave, LKPNM, es una molécula mucho más pequeña. El contenido de LKPNM en el KO (oligopéptido de Katsuobushi) es del 0,17% (p/p).
La hipertensión es el factor de riesgo más generalizado para muchas enfermedades cardiovasculares graves. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) desempeña un papel crucial en la regulación fisiológica cardiovascular al convertir la angiotensina I en un potente vasoconstrictor, la angiotensina II. La inhibición de la ECA es el mecanismo principal atribuido a los péptidos de bonito.
El modo de acción de los péptidos implica la inhibición de la ECA, una enzima de gran importancia en la regulación de la presión arterial, lo que los convierte en un posible componente básico para alimentos funcionales y nutracéuticos.
El péptido inhibidor de la ECA clave, el LKPNM, actúa como un profármaco: el hidrolizado con termolisina del "Katsuo-bushi" (un alimento tradicional japonés procesado a partir de bonito seco) posee una potente actividad inhibidora frente a la ECA. A partir de él se aislaron ocho tipos de péptidos inhibidores de la ECA. De estos, se descubrió que el LKPNM (IC50 = 2,4 μM) es hidrolizado por la ECA para producir LKP (IC50 = 0,32 μM), con una actividad inhibidora de la ECA 8 veces mayor en relación con el péptido original, lo que sugiere que el LKPNM puede considerarse un péptido inhibidor de la ECA de tipo profármaco.
Se aislaron ocho péptidos IECA del hidrolizado con termolisina de bonito seco. La mayoría de ellos eran inhibidores verdaderos o precursores que se convierten en inhibidores verdaderos por acción de la ECA o de proteasas gastrointestinales in vivo. Los péptidos de tipo precursor requirieron más tiempo que los inhibidores verdaderos para mostrar el efecto antihipertensivo máximo después de la administración oral. Por lo tanto, el hidrolizado con termolisina de bonito seco es una mezcla de inhibidores verdaderos y péptidos precursores con distintos tiempos de máxima eficacia.
Algunos péptidos derivados de alimentos interfieren con el sistema de endotelina, inhibiendo la ECE, lo que induce una amplia gama de efectos fisiológicos, incluida la vasoconstricción. Los hidrolizados con pepsina del apéndice pilórico de bonito mostraron actividades inhibidoras de la ECE, y el tratamiento con pronasa provocó la desaparición de estas actividades inhibidoras, lo que indica que los péptidos eran responsables de dicho efecto.
Los péptidos derivados del hidrolizado de proteína de pescado también han mostrado efectos antihipertensivos al bloquear los canales de Ca2+. El bloqueo de los canales de calcio dependientes de voltaje puede reducir la entrada de Ca2+ en las células musculares vasculares y así suprimir la vasoconstricción.
El bonito es un pez marino migratorio con una potente capacidad de ejercicio y proteínas de unión firme. Los investigadores encontraron que los hidrolizados de bonito tienen un alto contenido de carnosina y anserina, que mostraron actividades antioxidantes y reductoras del ácido úrico. Solo algunos polipéptidos parciales son responsables de las actividades biológicas de los hidrolizados.
En estudios sobre péptidos asociados con la hiperuricemia, se ha encontrado que peces pelágicos como el atún y el bonito migran decenas de miles de kilómetros a altas velocidades sin causar acumulación de ácido en el cuerpo, un fenómeno atribuido a la presencia del importante dipéptido anserina.
En un modelo de ratón, el extracto de bonito se asoció con una reducción del factor estimulante de colonias de granulocitos en el suero de ratonas, y con una reducción de la interleucina (IL)-5, IL-6 e IL-13 a dosis más altas. Estos son hallazgos preliminares en animales y no se han replicado en ensayos controlados en humanos.
Se ha cuestionado el uso de la actividad inhibidora de la ECA in vitro como criterio exclusivo para determinar sustancias antihipertensivas potenciales, ya que pueden ocurrir transformaciones fisiológicas in vivo, y porque mecanismos de acción distintos a la inhibición de la ECA podrían ser responsables del efecto antihipertensivo.
Un hidrolizado de bonito con efecto antihipertensivo fue aprobado como Alimento para Uso en Salud Específico (FOSHU) por el Ministerio de Salud y Bienestar de Japón. El hidrolizado de bonito producido con termolisina contenía el pentapéptido activo LKPNM, que redujo significativamente la presión arterial sistólica en sujetos con hipertensión leve sin efecto rebote a lo largo del ensayo clínico de 10 semanas.
Varios estudios en animales y una serie de pequeños ensayos clínicos en humanos han reportado que el consumo de péptido de bonito puede reducir moderadamente la presión arterial sistólica y diastólica en personas con hipertensión leve o moderada.
El estudio clínico fundamental del oligopéptido de Katsuobushi (KO) fue publicado en una revista con revisión por pares (Fujita et al., 2001) y evaluó tanto ratas hipertensas como sujetos humanos. En este trabajo se demostró que el péptido biofuncional LKPNM reducía significativamente la presión arterial sistólica en sujetos con hipertensión leve.
Un ensayo aleatorizado, cruzado y controlado con placebo de 2019 investigó los efectos cardiovasculares agudos. El consumo de péptidos de pescado puede reducir los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), y este estudio investigó los efectos agudos de una dosis única de colecalciferol (VitD3), hidrolizado de péptidos de pescado bonito (BPH), o una combinación de ambos, sobre los factores de riesgo de ECV y los niveles de expresión génica en sangre total. El ensayo aleatorizado, cruzado y controlado con placebo se realizó en 22 adultos, quienes ingirieron, en orden aleatorio y con intervalos de 7 días, 1000 UI de VitD3, 3 g de BPH, una combinación de ambos, o un placebo.
Aunque se han publicado ensayos clínicos sobre péptidos derivados de proteínas alimentarias en el manejo de la hipertensión, los resultados son controvertidos. Un metaanálisis buscó estudios publicados entre 2010 y 2021 y seleccionó 12 estudios elegibles. El efecto combinado de la intervención con péptidos sobre la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD) fue de −3,28 mmHg (IC 95%: −4,54, −2,03; p < 0,001) y −1,82 mmHg (IC 95%: −3,46, −0,18; p = 0,03), respectivamente.
Los análisis de subgrupos mostraron que la reducción de la presión arterial en participantes con presión arterial basal más elevada (>140/85 mmHg) fue mayor, y el efecto fue más fuerte en participantes asiáticos en comparación con participantes no asiáticos. Además, el efecto de la intervención con péptidos fue más pronunciado sobre la PAS en grupos de participantes con una menor proporción de hombres respecto a mujeres (≤0,5) y en participantes con una edad media ≥50 años.
En conclusión, los péptidos antihipertensivos derivados de proteínas alimentarias pueden reducir significativamente la presión arterial en pacientes prehipertensos e hipertensos.
El conjunto general de evidencia clínica en humanos sobre el efecto reductor de la presión arterial del péptido de bonito es moderado. La mayoría de los estudios son pequeños y de corta duración, y existe la necesidad de ensayos más grandes y de largo plazo para confirmar tanto la eficacia como la seguridad. El mecanismo es bioquímicamente plausible y está bien caracterizado, y la aprobación FOSHU de Japón representa un respaldo regulatorio importante. Sin embargo, ningún organismo regulador occidental importante (como la FDA de EE. UU. o la EFSA europea) ha emitido una opinión positiva sobre una declaración de propiedades saludables específicamente para el péptido de bonito.
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) revisó una declaración de propiedades saludables relacionada con el péptido de proteína de bonito y el mantenimiento de una presión arterial normal (ID 1716) en virtud del Artículo 13(1) del Reglamento (CE) n.º 1924/2006. La evidencia de respaldo citada en el expediente de la EFSA incluyó estudios en voluntarios humanos sobre el efecto antihipertensivo del oligopéptido de katsuobushi, incluidos estudios controlados con placebo que evaluaron el efecto de la "sopa de péptidos" sobre la presión arterial en sujetos límite e hipertensos. El resultado final de esta opinión la ubicó en una categoría que requiere mayor fundamentación científica, en consonancia con el enfoque generalmente estricto de la EFSA respecto a las declaraciones de propiedades saludables de péptidos derivados de alimentos.
Una preparación distinta —el péptido de elastina derivado de pescado bonito (VGPG Elastin®)— ha sido evaluada en un ensayo clínico en humanos para resultados relacionados con el envejecimiento de la piel.
Estudios recientes in vitro e in vivo han sugerido que el péptido de elastina mejora las propiedades biofísicas de la piel, potenciando la proliferación de fibroblastos y la síntesis de elastina, lo que resulta en propiedades antienvejecimiento. En consecuencia, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar clínicamente el efecto de la ingesta de péptido de elastina en la piel humana.
Participantes adultos sanos (N = 100) fueron asignados aleatoriamente para recibir un producto de prueba que contenía 100 mg de péptido de elastina de bonito (VGPG Elastin®) o placebo. Todos los participantes eran asiáticos de Corea. Los parámetros de arrugas cutáneas, hidratación y luminosidad (índice de melanina) se midieron al inicio y a las 4, 8 y 12 semanas después de la intervención.
La rugosidad promedio de la piel, los valores máximos de pico a valle, la altura máxima del pico de la arruga, la profundidad máxima del valle, la altura máxima promedio y el volumen de las arrugas oculares mejoraron considerablemente en el grupo de prueba en comparación con el placebo después de 12 semanas de intervención. La hidratación de la piel se vio mejorada, y el índice de melanina fue significativamente menor en el grupo de prueba. Ningún participante experimentó eventos adversos relacionados con el producto de prueba.
El consumo oral de péptido de elastina de bonito (VGPG Elastin®) redujo las arrugas finas, mejoró la humedad de la piel y disminuyó el índice de melanina sin efectos adversos significativos.
Solidez de la evidencia: Solo unos pocos ensayos clínicos han evaluado la eficacia de la suplementación oral con péptido de elastina. Por lo tanto, la evidencia sobre la salud de la piel es preliminar, y se basa principalmente en un único ensayo controlado aleatorizado realizado en una sola población asiática.
El extracto fermentativo condensado de bonito (BoE), del bonito listado (Katsuwonus pelamis), se ha estudiado por sus efectos de acondicionamiento de la salud frente a enfermedades relacionadas con el estilo de vida, como la hipertensión y la diabetes tipo 2.
Los efectos antiobesidad y antiinflamatorios del BoE se evaluaron en ratones alimentados con una dieta alta en grasas (HFD). Los ratones (de 9 semanas de edad) se mantuvieron durante 11 semanas con HFD con o sin BoE a dosis de 50 mg o 500 mg/kg.
En comparación con los ratones no tratados, los ratones alimentados con BoE lograron reducciones máximas de peso del 7,4% (machos) y 11,4% (hembras), y la grasa visceral en los ratones machos de dosis alta disminuyó significativamente. Además, se indujo significativamente un gen antiobesidad, la proteína desacopladora-1, en los tejidos de grasa visceral de los ratones tratados.
Los efectos antiobesidad y antiinflamatorios del BoE se demostraron en este sistema de examen animal, y no se observaron efectos adversos tóxicos en los ratones durante la investigación de 3 meses.
Solidez de la evidencia: Los efectos antiobesidad y antiinflamatorios están respaldados únicamente por datos en animales. No se identificaron ensayos clínicos publicados en humanos que abordaran estos resultados específicos para el péptido de bonito. Estos hallazgos son preliminares y no pueden extrapolarse directamente a los humanos.
Los polvos de péptido de bonito refinados y procesados a partir de los músculos del bonito listado de aguas profundas contienen abundante anserina y carnosina. Se demostró que estos dipéptidos tienen actividad hipouricémica sin efectos secundarios indeseables.
En estudios sobre péptidos asociados con la hiperuricemia, se ha encontrado que peces pelágicos como el atún y el bonito migran a altas velocidades sin causar acumulación de ácido en el cuerpo, un fenómeno atribuido a la presencia del dipéptido anserina, que se ha convertido en un nuevo objetivo para la intervención dietética en la hiperuricemia.
Investigaciones previas han demostrado que los péptidos de bonito tenían funciones de actividad antioxidante, reducción del ácido úrico e inhibición de la xantina oxidasa (XOD).
Solidez de la evidencia: La evidencia sobre el efecto del péptido de bonito en el ácido úrico es principalmente preclínica, basada sobre todo en modelos in vitro y animales. Los datos clínicos en humanos en esta área son escasos e insuficientes para extraer conclusiones definitivas.
La investigación muestra que el polvo de oligopéptidos de pescado marino puede promover la curación de heridas en la piel, eliminar la respuesta inflamatoria, y tiene efectos vasorrelajantes, reductores del colesterol y antioxidantes.
En estudios de fracciones del hidrolizado de bonito, los péptidos con un punto de corte de peso molecular de 600–1000 Da mostraron las mayores actividades antioxidantes e inhibidoras de la xantina oxidasa.
Solidez de la evidencia: Los efectos antioxidantes están respaldados por estudios in vitro y en animales. La evidencia aún no incluye ensayos controlados aleatorizados en humanos de alta calidad diseñados específicamente para evaluar biomarcadores antioxidantes derivados de la suplementación con péptido de bonito.
El pescado contiene proteínas de alta calidad y nutrientes esenciales. El consumo de péptidos de pescado puede reducir los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), y los estudios han mostrado una asociación entre deficiencias nutricionales relevantes, la ECV y factores de riesgo de ECV como la diabetes. El ECA de 2019 que evaluó el hidrolizado de péptidos de pescado bonito (BPH) examinó cambios agudos en la expresión génica para explorar vías mecanísticas relevantes para la salud cardiometabólica, aunque se requieren ensayos de intervención a más largo plazo.
Las siguientes dosis se reportan directamente de las fuentes identificadas y se presentan únicamente como datos de la literatura:
El extracto de bonito también contiene cantidades relativamente altas de cloruro de sodio (300 mg/g) y arsénico (23 ppm) que podrían causar efectos adversos en la salud. Estos compuestos están asociados con múltiples efectos adversos, incluidos neurotoxicidad y carcinogenicidad. Esta preocupación se aplica específicamente al extracto de bonito condensado (BoE) y no a los aislados de péptidos purificados como el LKPNM, y es una consideración importante para las preparaciones de extracto completo.
El péptido de bonito no es apto para personas con alergia al pescado. Como hidrolizado de proteína derivado de pescado, el péptido de bonito conserva el potencial de desencadenar respuestas alérgicas en personas sensibilizadas a las proteínas del pescado. El grado en que el proceso de hidrólisis reduce la alergenicidad varía según la preparación y no se ha caracterizado de manera exhaustiva en estudios de seguridad.
Los pacientes que ya toman inhibidores de la ECA o ARA (antagonistas de los receptores de angiotensina) muestran un beneficio adicional mínimo con los péptidos dietéticos —aproximadamente 1,2 mmHg de diferencia frente al placebo— debido a que ambos actúan sobre la misma vía enzimática. Este mecanismo compartido implica que combinar péptidos de bonito con inhibidores farmacéuticos de la ECA actúa sobre el mismo paso fisiológico y es poco probable que proporcione una reducción adicional de la presión arterial. Si este solapamiento pudiera, en algunas circunstancias, potenciar los efectos hipotensores es algo que requiere mayor investigación en poblaciones clínicas.
En el ensayo controlado aleatorizado de 12 semanas sobre el péptido de elastina de bonito, ningún participante experimentó eventos adversos relacionados con el producto de prueba. De manera similar, en el estudio en animales que examinó los efectos antiobesidad y antiinflamatorios del BoE, no se observaron efectos adversos tóxicos en los ratones durante la investigación de 3 meses.
Se han aprobado en Japón varios productos para Uso en Salud Específico (FOSHU) que contienen hidrolizados/péptidos de proteína de pescado como ingredientes funcionales, y muchos de estos productos se anuncian como adecuados para el consumo por parte de personas con hipertensión leve. No se ha identificado una aprobación positiva equivalente para una declaración de propiedades saludables sobre la presión arterial específicamente para el péptido de proteína de bonito por parte de la FDA o la EFSA.
Condiciones de salud que péptido de bonito puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que péptido de bonito puede ayudar a apoyar.
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