Falso eléboro de California

Otros Nombres

California corn lilyCalifornia helleboreCalifornian false helleboreColorado false helleboreCorn lilyCow cabbageFalse helleboreFalse skunk cabbageSkunk cabbageVeratrumVeratrum album var. californicumVeratrum californicumVeratrum californicum DurandVeratrum californicum var. californicumVeratrum californicum var. caudatumVeratrum caudatum var. tenuipetaloidesVeratrum eschscholtzii var. watsoniiVeratrum jonesiiVeratrum jonesii A.HellerVeratrum speciosumVeratrum speciosum Rydb.Veratrum tenuipetalumVeratrum tenuipetalum A.HellerWestern false helleboreWhite false helleboreWild corn

Sinopsis

Falso heléboro de California (Veratrum californicum): una referencia completa

1. Identidad y descripción botánica

1.1 Nomenclatura y taxonomía

El género Veratrum comprende de 17 a 45 especies, la mayoría de las cuales se encuentran de manera natural en Asia, y todas están ubicadas exclusivamente en el hemisferio norte. Estas plantas perennes han sido clasificadas dentro de la familia Liliaceae o de la familia Melanthiaceae, aunque la amplia variedad dentro del género ha derivado en la ausencia de una taxonomía rígidamente definida. El falso heléboro de California se designa formalmente como Veratrum californicum Durand, descrito por primera vez en el Journal of the Academy of Natural Sciences of Philadelphia en 1855. En inglés, las especies de Veratrum se conocen colectivamente como false hellebores, false helleborines y corn lilies; sin embargo, Veratrum no está estrechamente relacionado con los verdaderos heléboros, las helleborinas, el maíz ni los lirios.

Se reconocen dos variedades: Veratrum californicum var. californicum y Veratrum californicum var. caudatum, esta última a veces designada con su propio nombre de especie, Veratrum tenuipetalum. Entre los sinónimos y nombres vernáculos comunes se incluyen California corn lily, corn lily, wild corn, cow cabbage, skunk cabbage y western false hellebore.

1.2 Morfología y hábitat

El falso heléboro de California es una hierba erecta cuyos tallos alcanzan de 1 a 2,5 m de altura, siendo aproximadamente glabros en la parte proximal y tomentosos en la parte distal. Las hojas son ovadas (las superiores lanceoladas a lanceolado-lineales), de 20–40 × 15–25 cm, reducidas hacia el extremo distal, y son tomentoso-ciliadas, con pelos rizados en la superficie inferior. La planta crece como un único tallo sin ramificar, y florece con flores de color crema en la parte superior.

Principalmente una planta alpina y subalpina, el falso heléboro de California crece en rodales densos cerca de arroyos, en praderas de montaña húmedas y en laderas húmedas a elevaciones entre 1830 y 3350 metros (6000 a 11 000 pies). Es el miembro nativo más grande de la familia de los lirios dentro de su área de distribución; es rizomatoso y habita praderas y bosques húmedos desde las zonas bajas hasta las zonas subalpinas.

1.3 Formas naturales y preparaciones

Se han identificado más de 100 alcaloides en Veratrum, principalmente por extracción de la raíz y el rizoma, y varios de estos alcaloides han demostrado supresión del cáncer, inducción de bradicardia, analgesia y otros efectos. Todas las partes de la planta se consideran tóxicas, pero se reporta que las raíces son de 5 a 10 veces más tóxicas que las hojas. Históricamente, las partes de la planta se han utilizado en las siguientes preparaciones:

Raíz seca y en polvo: usada como insecticida, parasiticida o aplicación tópica
Decocciones e infusiones de la raíz/rizoma para uso medicinal tradicional oral o tópico
Tinturas incorporadas en ungüentos para aplicación externa
Extractos etanólicos de la raíz y el rizoma, utilizados en la investigación farmacognósica moderna y en el descubrimiento de fármacos

Todas las partes de las plantas de Veratrum se han utilizado para el tratamiento de afecciones como lesiones, hipertensión y dolor reumático desde tan atrás como el siglo XVII. La planta se usa poco, si acaso, en la herbolaria occidental moderna.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Etnobotánica de los nativos americanos

Los nativos americanos del oeste —incluyendo los pueblos blackfeet, paiute, shoshone, thompson y washoe— utilizaron esta especie como antirreumático, veneno, anticonceptivo y emético, así como remedio para la piel, las vías respiratorias, la sangre, los resfriados, las mordeduras de serpiente, la garganta y el dolor de muelas (D. E. Moerman, 1986).

Aunque es una planta muy venenosa, el falso heléboro de California fue empleado a menudo con fines medicinales por varias tribus indígenas norteamericanas, que lo usaban principalmente como aplicación externa para tratar heridas. También tuvo bastante reputación como anticonceptivo. En algunas fuentes folclóricas se reporta una dosis de una cucharadita de una decocción tres veces al día durante tres semanas como método que supuestamente aseguraba la esterilidad permanente en mujeres; sin embargo, esto representa un uso altamente peligroso dado la toxicidad conocida de la planta, y ninguna evidencia clínica respalda esta aplicación.

Los nativos americanos eran plenamente conscientes de la toxicidad extrema de Veratrum y usaban las raíces para envenenar flechas antes del combate. Las raíces, una vez secas y molidas en polvo, también se usaban como insecticida. Las tribus indígenas del oeste de Estados Unidos tienen una larga historia de uso medicinal de estas plantas, y combinaban cantidades mínimas de la raíz cosechada en invierno con Salvia dorii para potenciar los efectos y reducir la toxicidad de la hierba.

La raíz seca y en polvo se usaba como insecticida y parasiticida.

2.2 Contexto etnobotánico e histórico más amplio en la medicina occidental

Las plantas de Veratrum han sido remedios de la medicina popular durante cientos de años. Se usaron contra la brujería en la Edad Media y, más tarde, como eméticos y como fármacos para la neuralgia. Tras las descripciones clásicas de sus efectos sobre el corazón, los extractos de Veratrum y, posteriormente, sus alcaloides purificados se propusieron como herramientas terapéuticas para la hipertensión arterial.

Durante la década de 1930, se investigaron extractos de Veratrum en el tratamiento de la presión arterial alta en humanos. Si bien los resultados iniciales fueron prometedores, muchos de los pacientes sufrieron efectos secundarios debido al estrecho índice terapéutico de estos productos. La protoveratrina fue el alcaloide preferido para el tratamiento antihipertensivo en esta época. Estos usos terapéuticos fueron finalmente abandonados debido a efectos secundarios intolerables, en particular náuseas, vómitos e hipotensión profunda.

Las plantas del género Veratrum tienen una larga historia de uso en remedios populares de muchas culturas, y la familia de alcaloides jervanos, que constituyen la mayoría de los metabolitos secundarios de Veratrum, se ha utilizado para el tratamiento de la hipertensión y de enfermedades cardíacas.

Las plantas de Veratrum se conocen tanto en la herbolaria occidental como en la medicina tradicional china como hierbas tóxicas que deben usarse con gran precaución.

3. Constituyentes clave y compuestos activos

3.1 Clases de alcaloides y compuestos principales

Se han identificado más de 50 alcaloides esteroidales complejos de Veratrum, divididos en cinco clases: veratrinas, cevaninas, jervaninas, solanidinas y colestanos. Las veratrinas y cevaninas son de considerable interés toxicológico, ya que son neurotoxinas y agentes hipotensores que se unen a los canales de sodio, retrasando su cierre y causando efectos cardiotóxicos y respiratorios. Las jervaninas son las más importantes por sus efectos teratogénicos; los alcaloides más notables se denominaron ciclopamina y jervina, ambos potentes inductores de la ciclopía congénita conocida como "enfermedad del cordero de cara de mono".

Seis de los alcaloides de V. californicum mejor estudiados son la ciclopamina (1), la veratramina (2), la isorubijervina (3), la muldamina (4), la cicloposina (5) y la veratrosina (6). Un análisis reciente del extracto etanólico de la raíz y el rizoma de V. californicum mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas ha detectado hasta cinco alcaloides adicionales que se propone sean verazina (7), etiolina (8), tetrahidrojervina (9), dihidrojervina (10) y 22-ceto-26-aminocolesterol (11).

También se han aislado de Veratrum californicum dos análogos inéditos de la ciclopamina: 18-hidroxiciclopamina y 24R-hidroxiciclopamina. Estos son los primeros compuestos de esta clase que muestran modificaciones en los anillos D–F. Se ha reportado que la 24R-hidroxiciclopamina es más potente que la ciclopamina en la inhibición de la vía Hedgehog.

3.2 Ciclopamina: el principal alcaloide bioactivo

La ciclopamina (nombre químico: 11-desoxojervina) es un alcaloide esteroidal de origen natural. Es un componente teratogénico del lirio del maíz (Veratrum californicum) que, cuando se consume durante la gestación, ha demostrado inducir defectos congénitos, incluido el desarrollo de un solo ojo (ciclopía) en la descendencia.

La ciclopamina, el alcaloide esteroidal derivado de V. californicum, se aisló por primera vez en 1965 y más tarde se identificó como un inhibidor de la proteína Smoothened (Smo), una proteína crítica en la vía de señalización Hedgehog. El compuesto, inicialmente denominado "alcaloide V", fue nombrado formalmente ciclopamina en 1968, tras una dilucidación estructural que la identificó como 11-desoxojervina, un alcaloide esteroidal estrechamente relacionado con la jervina.

3.3 Distribución de alcaloides dentro de la planta

Se ha realizado un análisis detallado de la composición de alcaloides de V. californicum por parte de la planta, con análisis cuantitativo de ciclopamina, veratramina, muldamina e isorubijervina en la hoja, el tallo y la raíz/rizoma de la planta. Las combinaciones de alcaloides potencian el antagonismo de la vía de señalización Hedgehog en comparación con la ciclopamina sola, y se observan diferencias significativas en la inhibición de la vía Hh entre los extractos de tallo y los de raíz/rizoma, lo que indica que otros alcaloides presentes en estos extractos también son capaces de inhibir la señalización Hh.

Estudios de HPLC-MS/MS de cinco alcaloides de Veratrum (cevadina, jervina, protoveratrina A, veratramina y veratridina) en tres especies de Veratrum, incluida V. californicum, encontraron concentraciones variables de alcaloides entre las partes de la planta y entre las especies de Veratrum, en el rango de μg/g a mg/g. La protoveratrina A presentó el contenido más alto, mientras que las concentraciones de veratramina fueron generalmente más bajas.

4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Inhibición de la vía de señalización Hedgehog (Hh)

El mecanismo preciso de acción de la ciclopamina permaneció siendo un enigma durante 30 años, hasta que se descubrió que este alcaloide esteroidal era el primer inhibidor específico de la señalización Hedgehog (Hh) y un antagonista directo del receptor transmembrana Smoothened (SMO).

En los mamíferos, la vía de señalización Hh está compuesta por los ligandos secretados Sonic hedgehog (Shh), Desert hedgehog (Dhh) e Indian hedgehog (Ihh); las proteínas receptoras transmembrana Patched (Ptch1 y Ptch2); el transductor de señal transmembrana Smoothened (Smo); y los factores de transcripción Gli (Gli1, Gli2, Gli3). En ausencia de ligandos Hh, Ptch1 impide la translocación de Smo hacia los cilios primarios, lo que inhibe la localización nuclear de Gli y suprime la actividad transcripcional.

Mediante derivados de fotoafinidad y fluorescentes, se ha demostrado que el efecto inhibitorio de la ciclopamina está mediado por su unión directa al haz heptahelicoidal de Smoothened (Smo). La ciclopamina también puede revertir la retención de Smo parcialmente mal plegada en el retículo endoplásmico, presumiblemente a través de efectos mediados por la unión sobre la conformación de la proteína. La ciclopamina tiene una alta afinidad por Smoothened y, al unirse, inhibe la señal. Aunque Shh sigue uniéndose a Patched, Smoothened no puede señalizar en presencia de ciclopamina, por lo que la vía se interrumpe.

In vivo, el tratamiento de la ciclopamina con ácido clorhídrico diluido (0,5 %) a 38 °C conduce a la formación de veratramina, condiciones similares a las del ácido gástrico. La veratramina es altamente tóxica y actúa mediante la excitación del sistema nervioso central, provocando convulsiones, de manera similar a la serotonina. El mecanismo de formación de veratramina a partir de ciclopamina implica la escisión del enlace carbono-oxígeno espirocíclico en el anillo THF, que mediante eliminación conduce a la formación de un doble enlace.

4.2 Modulación de los canales de sodio (mecanismo cardiotóxico e hipotensor)

Las principales toxinas son alcaloides esteroidales; algunos tienen una plantilla esteroidal modificada, mientras que otros difieren en sus fracciones de ácido esterificado. Estos alcaloides actúan aumentando la permeabilidad de los canales de sodio de las células nerviosas, provocando que se disparen de manera continua. El aumento de la estimulación asociada al nervio vago produce un reflejo que causa la triada de respuestas conocida como reflejo de Bezold-Jarisch: hipotensión, bradicardia y apnea.

4.3 Mecanismos teratogénicos

Los mecanismos de acción de las malformaciones inducidas por Veratrum incluyen la inhibición del movimiento celular durante la diferenciación. La ciclopamina interfiere con las señales intercelulares que regulan la identidad celular, la organización espacial y las interacciones tisulares durante la embriogénesis y la organogénesis. Se ha demostrado que el mecanismo de los defectos congénitos inducidos por ciclopamina resulta de la inhibición de la vía de transducción de señales Sonic Hedgehog (Cooper et al., 1998; Incardona et al., 1998).

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Descubrimiento de la ciclopamina y su teratogenicidad: investigación en animales

Investigadores del USDA, incluido William Binns, iniciaron estudios en 1955, examinando pastizales afectados a elevaciones de 6000 a 10 000 pies (1830 a 3050 m) y descartando factores genéticos mediante experimentos de cría controlada. Para 1957, las observaciones de campo vincularon los defectos con el consumo de Veratrum californicum (corn lily) por parte de ovejas preñadas durante los primeros días de gestación, particularmente entre los días 8 y 17, con la máxima susceptibilidad en el día 14.

Aunque el descubrimiento de la teratogenicidad de V. californicum resolvió el misterio de los corderos "de cara de mono", los científicos del USDA continuaron buscando los productos naturales causantes. Keeler y Binns extrajeron secuencialmente el material vegetal seco con benceno/hidróxido de amonio y etanol; los compuestos extraíbles con etanol se fraccionaron aún más mediante cromatografía de alúmina, y los extractos resultantes, ricos en alcaloides, se administraron luego a ovejas preñadas en el día 14 de gestación. A través de este cribado basado en animales, el USDA identificó tres alcaloides estructuralmente relacionados con actividad teratogénica: ciclopamina, jervina y cicloposina.

Fuerza de la evidencia: Datos experimentales sólidos en animales (ovejas); bien replicados por múltiples grupos de investigación del USDA a lo largo de décadas. No se han realizado estudios de teratogenicidad en humanos, ni serían éticamente permisibles.

5.2 Investigación en cáncer — Inhibición de la vía Hedgehog

De las 17 a 45 especies de Veratrum, se ha demostrado que los alcaloides de V. californicum poseen propiedades medicinales favorables asociadas con la inhibición de la señalización de la vía Hedgehog (Hh). La señalización Hh aberrante conduce a la proliferación de más de 20 cánceres, incluidos el carcinoma basocelular, el cáncer de próstata y el cáncer de colon, entre otros.

5.2.1 Carcinoma basocelular — Linaje de desarrollo de fármacos

La ciclopamina, el alcaloide esteroidal teratogénico aislado del lirio del maíz (Veratrum californicum), ha ganado recientemente un renovado interés debido a su potencial anticanceroso, que se ha traducido en la aprobación por parte de la FDA de tres fármacos antitumorales inhibidores de la vía Hedgehog (Hh). Dos análogos funcionales de la ciclopamina han sido aprobados por la FDA: vismodegib en 2012 y sonidegib en 2015.

En enero de 2012, el vismodegib (Erivedge, fabricado por Genentech) se convirtió en el primer inhibidor selectivo de la vía de señalización Hedgehog aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del carcinoma basocelular localmente avanzado y metastásico. La aprobación se otorgó principalmente sobre la base de un estudio de fase II no aleatorizado, de cohorte paralela, con 99 pacientes con carcinoma basocelular avanzado, con un criterio de valoración primario de tasa de respuesta objetiva.

En el estudio pivotal, con 96 pacientes, el vismodegib redujo los tumores o curó las lesiones en el 43 % de los pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado (27 de 63) y en el 30 % de los pacientes con carcinoma basocelular metastásico (10 de 33). Los participantes del estudio recibieron 150 mg de vismodegib por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Distinción importante: El vismodegib y el sonidegib son inhibidores sintéticos de SMO diseñados a partir del mecanismo de la ciclopamina, pero no se derivan de la planta en sí. El vismodegib no está estructuralmente relacionado con la ciclopamina, pero es capaz de unirse con alta afinidad y especificidad a SMO, lo que conduce a una potente supresión de la señalización Hedgehog. La ciclopamina en sí no ha avanzado hasta obtener el estatus de fármaco clínico aprobado.

5.2.2 Cáncer de mama — Preclínico (in vitro)

En el cáncer epitelial con activación aberrante de Hedgehog, la anulación de la señalización Hedgehog por la ciclopamina, un inhibidor de molécula pequeña específico de Hedgehog de origen natural, provoca una profunda inhibición del crecimiento tumoral. En estudios sobre la ciclopamina, se observó una potencia significativa en la supresión de la proliferación tanto de células de cáncer de mama humano sensibles a estrógenos (MCF-7) como independientes de estrógenos (MDA-MB-231). La ciclopamina indujo un robusto arresto del ciclo celular en fase G1 y provocó efectos notables sobre la expresión de la ciclina D1 mediante la modulación de la vía de señalización MAPK/ERK. La ciclopamina también inhibió la capacidad invasiva de ambas líneas celulares de cáncer de mama al suprimir los niveles de expresión de las proteínas NF-κB, MMP2 y MMP9.

La ciclopamina bloquea la señalización Hedgehog al antagonizar la función de Smo, lo que induce apoptosis tumoral. Se reportó que el uso combinado de ciclopamina y paclitaxel induce apoptosis de células de cáncer de mama tanto in vivo como in vitro.

Fuerza de la evidencia: Solo estudios en líneas celulares in vitro y modelos de xenoinjerto en ratones. No se han reportado ensayos clínicos en humanos de ciclopamina en cáncer de mama.

5.2.3 Glioblastoma — Preclínico (in vitro/in vivo)

Dado el requerimiento de Hedgehog en células madre no neoplásicas, los investigadores estudiaron si el bloqueo de Hedgehog podría atacar a la población similar a células madre en el glioblastoma multiforme (GBM). Gli1, un objetivo clave de la vía Hedgehog, se expresaba en alta medida en 5 de 19 GBM primarios y en 4 de 7 líneas celulares de GBM. El ligando Shh se expresaba en algunos tumores primarios y en neuroesferas derivadas de GBM, lo que sugiere un posible mecanismo de activación de la vía. El bloqueo de la vía Hedgehog por ciclopamina provocó una reducción del 40 % al 60 % en el crecimiento de líneas de glioma adherentes que expresaban altamente Gli1, pero no en aquellas sin evidencia de actividad de la vía.

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (líneas celulares y muestras de tumores primarios). No hay evidencia clínica en humanos.

5.2.4 Cáncer de próstata — Preclínico

Estudios en modelos preclínicos de cáncer de próstata en roedores y humanos han confirmado que el bloqueo de la señalización Hh por la ciclopamina puede inhibir el crecimiento tumoral, así como la progresión tumoral. La administración de ciclopamina provoca tanto la regulación negativa de la proliferación como la iniciación de la apoptosis. Este compuesto, sin embargo, tiene el potencial de causar efectos secundarios graves en tejidos no tumorales. Para minimizar la toxicidad en tejidos circundantes, los investigadores han diseñado dos nuevos conjugados péptido-ciclopamina como profármacos activados por el antígeno prostático específico (PSA), compuestos por ciclopamina acoplada a uno de dos péptidos (HSSKLQ o SSKYQ) que pueden ser escindidos selectivamente por el PSA, convirtiendo al profármaco maduro en un inhibidor activo de Hedgehog dentro de las células malignas.

Fuerza de la evidencia: Preclínica (modelos celulares de roedores y humanos). No hay ensayos clínicos en humanos completados de ciclopamina en sí para el cáncer de próstata.

5.2.5 Cáncer de pulmón — Preclínico

La señalización aberrante de Hedgehog (Hh) se asocia con el desarrollo de muchos cánceres, incluidos el cáncer de próstata, el cáncer gastrointestinal, el cáncer de pulmón, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario y el carcinoma basocelular. La vía de señalización Hh ha sido uno de los objetivos más intensamente investigados para la terapia contra el cáncer, y varios compuestos que inhiben la señalización Hh se están probando clínicamente para el tratamiento de muchos cánceres. La ciclopamina fue el primer compuesto que se encontró que inhibía la señalización Hh y ha sido invaluable para comprender la función de la señalización Hh en el desarrollo y en el cáncer.

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica para la ciclopamina en cáncer de pulmón. Los inhibidores de la vía Hh, de manera más amplia, se encuentran en desarrollo clínico para diversas indicaciones.

5.2.6 Limitaciones generales de la ciclopamina como candidato a fármaco

Aunque se ha demostrado que la ciclopamina inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en ratones, nunca alcanzó su potencial terapéutico, ya que causó muchos efectos secundarios, incluyendo pérdida de peso, deshidratación y muerte en modelos de ratones. La ciclopamina no es soluble en agua, lo que crea problemas para la administración del fármaco. El material vegetal de Veratrum se ha utilizado durante siglos como medicina herbal; sin embargo, los alcaloides tienen un índice terapéutico tan bajo que no se utilizan en la medicina moderna.

5.3 Efectos cardiovasculares — Evidencia clínica histórica

Se demostró que los compuestos de Veratrum inducen en humanos una marcada disminución del gasto cardíaco junto con una caída moderada de la resistencia arterial (Hoobler et al., 1955). Se describió la acción de dos alcaloides puros de veratrum, la veratridina y la protoveratrina, en la hipertensión humana, revisándose la vía del reflejo vasodepresor. Se encontró que la protoveratrina producía una caída notable de la presión arterial tanto en la hipertensión esencial como en la renal tras su administración intravenosa.

Clínicamente, se comercializaron diversos extractos de Veratrum para uso clínico como fármacos antihipertensivos, pero debido a su estrecho índice terapéutico fueron retirados del mercado. Las fitoterapias que incorporaban alcaloides de V. album se discontinuaron debido a la dificultad de lograr la dosificación adecuada para los pacientes; la diferencia entre las dosis tóxicas y terapéuticas era de aproximadamente el 30 %.

Fuerza de la evidencia: Uso histórico en humanos documentado en la literatura clínica de mediados del siglo XX; posteriormente abandonado debido a un índice terapéutico inaceptablemente estrecho. No hay desarrollo clínico moderno en curso para esta indicación utilizando extractos de plantas en bruto o ciclopamina.

5.4 Usos antiparasitarios y dermatológicos — Tradicional, con cierta aplicación histórica

En Rusia, las intoxicaciones por Veratrum son más comunes, ya que existe una tintura de venta libre a base de Veratrum lobelianum, llamada Veratrum Aqua, que se utiliza tópicamente para el tratamiento de infestaciones por piojos. A pesar de su toxicidad, esta preparación se usa incorrectamente en la medicina tradicional como remedio para el trastorno por consumo de alcohol.

Fuerza de la evidencia: Mayormente tradicional y etnofarmacológica; no hay ensayos clínicos controlados en estas áreas específicamente para V. californicum.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Oncología / señalización celular: los alcaloides de V. californicum poseen propiedades medicinales favorables asociadas con la inhibición de la señalización de la vía Hedgehog (Hh); la señalización Hh aberrante conduce a la proliferación de más de 20 cánceres, incluidos el carcinoma basocelular, el de próstata y el de colon, entre otros.
Sistema cardiovascular: los alcaloides de Veratrum aumentan la permeabilidad de los canales de sodio neuronales, provocando que se disparen de manera continua; el aumento de la estimulación del nervio vago produce el reflejo de Bezold-Jarisch, causando hipotensión, bradicardia y apnea.
Sistema reproductivo / teratología: la ciclopamina es responsable de varios defectos congénitos en corderos, según la etapa de gestación en la que se consuma. La exposición durante los primeros 10 días de gestación se asocia con muerte embrionaria temprana.
Sistema musculoesquelético: la exposición a V. californicum entre los días 25 y 36 de gestación provoca hipoplasia de los metacarpianos y metatarsianos en ovejas.
Sistema neurológico: el tratamiento de la ciclopamina en condiciones similares a las del ácido gástrico conduce a la formación de veratramina, que es altamente tóxica y actúa mediante la excitación del sistema nervioso central causando convulsiones, de manera similar a la serotonina.
Sistema tegumentario / dermatología: históricamente asociado con el uso tópico para infecciones parasitarias (piojos, sarna) y afecciones de la piel, incluidos el eccema y la psoriasis, principalmente en las tradiciones europeas de especies de Veratrum.
Sistema gastrointestinal: tras la ingestión de alcaloides de Veratrum, los signos y síntomas esperados incluyen vómitos y dolor abdominal.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

No se ha establecido en la literatura científica ninguna dosis humana segura o eficaz para Veratrum californicum ni para ninguno de sus alcaloides aislados, con fines suplementarios o terapéuticos. Lo siguiente representa dosis reportadas únicamente en contextos de investigación:

Estudios de inhibición de Hh in vitro: las condiciones de tratamiento que evaluaban la inhibición de la señalización Hh en células Shh-Light II utilizaron extractos y mezclas estándar de alcaloides normalizadas a concentraciones de ciclopamina de 0,5 µM y 0,1 µM, denominadas "concentración alta" y "concentración baja".
Ensayo clínico pivotal de vismodegib (el inhibidor de SMO aprobado por la FDA derivado del mecanismo de la ciclopamina): los participantes del estudio recibieron 150 mg de vismodegib por vía oral, una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Uso antihipertensivo histórico: la diferencia entre las dosis tóxicas y terapéuticas de los alcaloides de V. album era de aproximadamente el 30 %, lo que indica una ventana terapéutica extremadamente estrecha que impedía un uso clínico seguro.
Umbral de toxicidad en ganado: la intoxicación en animales puede ocurrir en tan solo dos horas después de la ingestión, y el umbral de intoxicación puede ser tan bajo como 150 gramos de material vegetal ingerido.

El material vegetal de Veratrum se ha utilizado durante siglos como medicina herbal; sin embargo, los alcaloides tienen un índice terapéutico tan bajo que no se utilizan en la medicina moderna.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

8.1 Toxicidad aguda en humanos

Tras la ingestión de alcaloides de Veratrum, los signos y síntomas esperados incluyen vómitos y dolor abdominal, seguidos de efectos cardiovasculares como bradicardia, hipotensión y anomalías de la conducción cardíaca, y muerte. El inicio de los síntomas ocurre entre 30 minutos y 4 horas, y la duración de la enfermedad puede oscilar entre 1 y 10 días; sin embargo, con atención de soporte pronta, los pacientes suelen recuperarse por completo dentro de las 24 horas.

El tratamiento consiste en atención de soporte, con énfasis en la estabilidad hemodinámica mediante reposición de líquidos, atropina y vasopresores.

Aunque se han reportado muchos casos de ingestión de Veratrum en el este de Estados Unidos y en Europa, no existía en la literatura ningún reporte de caso de toxicidad humana específicamente por Veratrum californicum hasta un reporte de caso publicado por Seale et al. (cita de PubMed: 36301078). En dicho caso reportado de ingestión confirmada de V. californicum, el paciente se volvió hipotenso y bradicárdico, requiriendo reanimación con líquidos.

8.2 Toxicidad de la planta entera

Todas las partes de la planta son venenosas al comer. Todas las partes de las plantas son tóxicas, pero las raíces son de 5 a 10 veces más tóxicas que las hojas. Los animales intoxicados presentan síntomas como salivación excesiva, problemas para caminar, vómitos, latidos cardíacos irregulares, respiración superficial y convulsiones.

8.3 Riesgo teratogénico

Las afecciones clásicas y demostrables asociadas con la ingestión de V. californicum —anomalías faciales graves como una apariencia similar a la ciclopía, anoftalmía y paladar hendido— se producen cuando la exposición ocurre entre los días 12 y 14 de gestación en ovejas. Los efectos teratogénicos de la jervina y la ciclopamina se deben a su inhibición específica de las respuestas celulares de los vertebrados a la familia Hedgehog (Hh) de factores de crecimiento secretados. El potencial teratogénico de la ciclopamina en humanos está fuertemente implícito por su mecanismo de acción y se reproduce en los fármacos inhibidores de SMO: el vismodegib incluye una advertencia recuadrada sobre el riesgo potencial de muerte o defectos congénitos graves en un feto.

8.4 Conversión metabólica y riesgo para el sistema nervioso central

El tratamiento de la ciclopamina en condiciones similares a las del ácido gástrico conduce a la formación de veratramina. La veratramina es altamente tóxica y actúa mediante la excitación del sistema nervioso central, causando convulsiones. Esta vía de conversión in vivo genera especial preocupación respecto a la ingestión oral de cualquier preparación que contenga ciclopamina.

8.5 Posible interacción con la inmunoterapia

Muchos inhibidores de Hh se encuentran en ensayos clínicos y muestran potencial como fármacos anticancerosos. Sin embargo, la señalización Hh también se induce en los linfocitos T y NK (TNK) activados que se utilizan en inmunoterapia. Esto sugiere una base teórica para la interferencia entre los inhibidores de Hh derivados de V. californicum y las terapias contra el cáncer basadas en el sistema inmunitario, aunque no existen datos de interacción clínica directa.

8.6 Índice terapéutico estrecho

Clínicamente, se comercializaron diversos extractos de Veratrum para uso clínico como fármacos antihipertensivos, pero debido a su estrecho índice terapéutico fueron retirados del mercado. Gran parte de nuestra comprensión de la actividad de los componentes de las especies de Veratrum proviene de intoxicaciones animales o humanas asociadas con la ingestión accidental de material vegetal. Las observaciones de defectos congénitos de ovejas con un solo ojo, frecuencia cardíaca baja, vómitos, diarrea y otros efectos secundarios atribuibles a la intoxicación por Veratrum han dado lugar a investigaciones que han identificado los constituyentes activos.

9. Resumen de la fuerza de la evidencia

La literatura científica sobre Veratrum californicum es sustancial, pero casi enteramente preclínica. El papel de la ciclopamina como miembro fundador de una nueva clase de dianas farmacológicas contra el cáncer (inhibidores de SMO) es histórico y está bien documentado. Sin embargo, la ciclopamina en sí nunca ha sido aprobada para uso terapéutico en humanos. Su legado clínico directo se materializa en los inhibidores sintéticos de SMO aprobados por la FDA (vismodegib y sonidegib), que son moléculas estructuralmente relacionadas pero distintas. En cuanto a V. californicum como suplemento dietético o preparación herbal, no existen ensayos clínicos en humanos, ninguna dosis segura establecida, ninguna aprobación regulatoria en ninguna jurisdicción importante, y se ha documentado una toxicidad grave incluso con exposiciones relativamente bajas.

Referencias

Condiciones de Salud

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Sistemas Corporales

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