ácido carboxílico

Ácidos carboxílicos como suplementos dietarios e ingredientes naturales: una referencia integral

1. Identidad: clasificación química, nomenclatura y alcance

Los ácidos carboxílicos son una clase de compuestos orgánicos caracterizados por la presencia de un grupo carboxilo (–COOH), y tienen una rica historia de aplicaciones medicinales y nutricionales. El grupo carboxilo (–COOH) confiere propiedades únicas como acidez y reactividad, lo que permite que estos compuestos participen en diversas funciones fisiológicas.

Los compuestos que contienen carboxilo (CCC) incluyen aminoácidos (AA), ácidos grasos (AG), intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA), ácidos fenólicos (AF) y ácidos triterpénicos (ATT). Los ácidos carboxílicos incluyen numerosos compuestos importantes que desempeñan un papel insustituible en procesos biológicos como la señalización celular o el metabolismo energético, y forman un grupo amplio de sustancias, entre ellas ácidos fenólicos, ácidos grasos y sus derivados, aminoácidos, ácidos triterpénicos, intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y ácidos biliares.

Los ácidos carboxílicos se nombran sistemáticamente según las convenciones de la IUPAC, pero muchos son mucho más conocidos por sus nombres comunes. Los ácidos carboxílicos a menudo se denominan por sus nombres comunes, como ácido láctico o ácido cítrico; por ejemplo, el ácido butanoico se conoce comúnmente como ácido butírico, derivado de la mantequilla (butter). El grupo del ácido carboxílico siempre se ubica en el extremo de la cadena de carbono, con el carbono carbonílico designado como carbono 1.

Las principales subclases de ácidos carboxílicos con relevancia nutricional y clínica incluyen:

• Ácidos grasos de cadena corta (AGCC): ácido acético (ácido etanoico, C2), ácido propiónico (ácido propanoico, C3), ácido butírico (ácido butanoico, C4). Los AGCC son producidos principalmente por la fermentación de la fibra dietaria por el microbioma intestinal, y también pueden ser producidos por bacterias de la piel y la vagina; el acetato, el propionato y el butirato son los tres AGCC principales.
• Ácidos grasos de cadena media (AGCM): ácido caprílico (ácido octanoico, C8), ácido cáprico (ácido decanoico, C10), ácido láurico (ácido dodecanoico, C12).
• Ácidos grasos de cadena larga y poliinsaturados: ácido eicosapentaenoico (EPA, C20:5 n-3), ácido docosahexaenoico (DHA, C22:6 n-3), ácido alfa-linolénico (ALA). Estructuralmente, los ácidos grasos consisten en una cadena de hidrocarburo con un grupo carboxilo (C(O)OH) y un grupo metilo (CH3) en extremos opuestos.
• Hidroxiácidos: ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico.
• Derivados de ácidos fenólicos/cinámicos: ácido cafeico, ácido rosmarínico, ácido p-cumárico, ácido ferúlico, ácido cinámico, ácido benzoico, ácido clorogénico.

2. Fuentes naturales

Los ácidos carboxílicos naturales se pueden encontrar en todos los tejidos vegetales, incluidas las partes comestibles como frutas, semillas, hojas, tallos y raíces. Muchos ácidos carboxílicos están presentes en los alimentos y bebidas que consumimos, incluyendo el ácido málico (presente en las manzanas), el ácido tartárico (jugo de uva), el ácido oxálico (espinaca y partes de la planta de ruibarbo), y el ácido láctico (leche agria).

Diversos ácidos carboxílicos naturales —como los ácidos cítrico, láctico, acético y salicílico— se obtuvieron de plantas, frutas y productos fermentados. El ácido benzoico y el ácido cinámico están naturalmente presentes en frutas, verduras, nueces, hierbas, especias, así como en tejidos fúngicos y animales; el ácido benzoico también puede ser producido por microorganismos durante el procesamiento de alimentos; y Cinnamomum cassia (canela china) es la fuente natural más rica de ácido benzoico (0,336 mg/g) y ácido cinámico (0,01–1,91 mg/g).

Los ácidos grasos de cadena media tienen fuentes alimentarias específicas. El ácido láurico es el componente principal (>50%) del aceite de coco y se encuentra en el aceite de coco, el aceite de palmiste y el aceite de laurel; también se encuentra en diversos tipos de alimentos como frutas, semillas y leche materna. El ácido benzoico está presente en la salvia (Salvia officinalis), el tomillo (Thymus vulgaris) y la nuez moscada en un rango de 0,015–0,05 mg/g.

Algunos de los ácidos fenólicos naturales más comunes —cafeico, carnósico, ferúlico, gálico, p-cumárico, rosmarínico y vanílico— han sido identificados como componentes de plantas botánicas comestibles como el tomillo, el orégano, el romero, la salvia y la menta. El ácido cafeico y el ácido clorogénico son dos polifenoles comunes del café; el ácido ferúlico se preparó originalmente a partir de Ferula foetida regel y, más recientemente, también de manera comercial a partir del afrecho de arroz.

Los AGCC también surgen de forma endógena. Los ácidos grasos de cadena corta, en particular el ácido n-butírico (AB), el ácido acético y el ácido propiónico, están naturalmente presentes en el colon como producto bacteriano de la fermentación de la fibra dietaria.

3. Formas y preparaciones comunes

Los ácidos carboxílicos son compuestos que ocurren naturalmente en diferentes etapas de los ciclos de vida (organismo vivo-ciclo de Krebs; procesos de fermentación; y procesos geológicos), o pueden producirse en laboratorios o a gran escala a partir de reacciones de oxidación de aldehídos, alcoholes primarios e hidrocarburos, escisión oxidativa de olefinas, deshidrogenación de alcoholes catalizada por bases, o mediante la hidrólisis de nitrilos, ésteres o amidas.

Los ácidos orgánicos naturales aprobados para su uso como aditivos alimentarios incluyen los ácidos acético, propiónico, butírico, láctico, cítrico, benzoico y sórbico, los cuales, dependiendo de la matriz alimentaria, se usan en su forma ácida o como sales de sodio/potasio. En forma de suplemento, los ácidos carboxílicos aparecen como:

• Sales encapsuladas: butirato de calcio, sodio y magnesio; propionato de sodio; citrato de magnesio.
• Preparaciones microencapsuladas: utilizadas para el butirato con el fin de retardar su liberación y reducir el mal olor.
• Profármacos esterificados: tributirina (un éster triglicérido del butirato) para mejorar la biodisponibilidad. Estudios en animales indican que la tributirina puede aumentar los niveles de butirato y mejorar los resultados de salud; la administración oral de tributirina a ratas y ratones indujo un pico en la concentración de butirato entre 15 y 60 minutos después de la administración, permaneciendo elevada durante aproximadamente 1 hora.
• Formas líquidas: ácido acético en forma de vinagre; formulaciones de ácidos carboxílicos omega-3 (p. ej., Epanova®) como ácidos grasos libres en cápsulas blandas de base oleosa.
• Extractos botánicos estandarizados: estandarizados en ácidos fenólicos como el ácido rosmarínico o el ácido clorogénico.
• Aceites de triglicéridos de cadena media (TCM): ricos en ácido caprílico (C8) y ácido cáprico (C10), típicamente derivados del aceite de coco o de palmiste.

4. Uso tradicional e histórico

Las propiedades promotoras de la salud de los ácidos fenólicos contenidos en las plantas ya eran apreciadas en la antigüedad y se utilizaban en la medicina popular.

Ácido acético (vinagre): Durante siglos, el vinagre (ácido acético) se ha utilizado en la medicina popular como desinfectante y ayuda digestiva, valorado por sus propiedades antimicrobianas y su capacidad para conservar los alimentos. El ácido acético se ha utilizado como antiséptico desde la medicina hipocrática, principalmente para tratar heridas infectadas en pacientes con quemaduras.

Ácido salicílico: El ácido salicílico, que se encuentra naturalmente en la corteza de sauce, ha sido reconocido desde hace mucho tiempo por sus efectos analgésicos y antiinflamatorios, lo que llevó al desarrollo de la aspirina.

Ácido cítrico: El ácido cítrico, abundante en los cítricos, se utilizaba tradicionalmente para prevenir el escorbuto y apoyar la función inmunitaria debido a su contenido de vitamina C.

Conservación antimicrobiana: Los ácidos orgánicos son bien conocidos como conservantes eficaces, y su acción antimicrobiana se debe a la capacidad de pasar de forma no disociada a forma disociada dependiendo del pH ambiental; por ejemplo, el propionato de calcio y de sodio previenen el deterioro al inhibir el crecimiento de bacterias y hongos, y se usan como conservantes en productos lácteos y de panificación.

Ácidos fenólicos en la medicina tradicional: Las propiedades promotoras de la salud de los ácidos fenólicos en las plantas ya eran apreciadas en la antigüedad y se utilizaban en la medicina popular; estos compuestos continúan siendo objeto de investigación por sus propiedades antibacterianas, cardioprotectoras, antiinflamatorias y anticancerígenas. El ácido rosmarínico (AR) es un compuesto fenólico soluble en agua que es un éster del ácido cafeico y del ácido 3,4-dihidroxifenil láctico, descubierto en muchas plantas de las familias Boraginaceae y Lamiaceae.

Con el crecimiento de la terapia antibiótica, el uso de ácidos carboxílicos (y de otros antisépticos químicos) en entornos clínicos perdió relevancia; sin embargo, con la aparición continua de cepas resistentes a múltiples antibióticos/antifúngicos, la búsqueda de alternativas se ha intensificado.

5. Componentes clave y mecanismos de acción

5.1 Ácidos grasos de cadena corta (AGCC): acetato, propionato y butirato

El tracto gastrointestinal alberga billones de microorganismos diversos conocidos colectivamente como microbiota intestinal, que desempeñan un papel fundamental en la descomposición de alimentos no digeridos como las fibras dietarias; mediante la fermentación de estos componentes alimentarios se producen ácidos grasos de cadena corta como el acetato, el propionato y el butirato, que ofrecen numerosos beneficios para la salud del huésped.

El butirato ha sido descrito como una molécula pro-resolutiva potente que desempeña un papel significativo en el mantenimiento de la inmunidad intestinal, el respaldo de la función de la barrera intestinal, la regulación de la histona desacetilasa (HDAC) y numerosas funciones sistémicas. También ha resurgido el interés por los AGCC debido a su capacidad de alterar la expresión génica mediante la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC).

Aunque ha sido menos estudiado en comparación con el butirato, el acetato genera un interés notable debido a su menor toxicidad para las células epiteliales, su capacidad de estimular a las bacterias que producen butirato mediante alimentación cruzada (cross-feeding), y sus propiedades antiinflamatorias y protectoras; receptores como el GPR43, fundamentales para mantener la homeostasis del calcio, son receptivos al acetato y al propionato.

El butirato puede promover el crecimiento de las células epiteliales intestinales, fortalecer las uniones estrechas intestinales y regular las actividades de la microbiota intestinal.

5.2 Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena larga (EPA y DHA)

Los ácidos grasos omega-3 como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA) pueden reducir el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica a través de varios mecanismos, incluyendo la disminución de triglicéridos (TG), la estabilización de la membrana, y propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias o antiarrítmicas.

Generalmente se cree que la suplementación con AG omega-3 puede aumentar la β-oxidación mitocondrial y, por lo tanto, reducir la síntesis endógena de triglicéridos; la suplementación con AG omega-3 también aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa plasmática, lo que desempeña un papel protector en la protección cardiovascular.

5.3 Ácidos carboxílicos fenólicos

Se cree que las propiedades antiinflamatorias del ácido rosmarínico se basan en la inhibición de la lipoxigenasa y las ciclooxigenasas, así como en la interferencia con la cascada del complemento y la inhibición de la expresión de citocinas inflamatorias; el ácido cafeico también inhibe la actividad de la 5-lipoxigenasa (5-LOX) y de la proteína quinasa C (PKC), además de su actividad antioxidante.

Las moléculas de ácidos fenólicos con sustituyentes alcoxi o alquilo podrían mejorar su compatibilidad con biomoléculas (como enzimas o receptores) al aumentar su solubilidad lipídica o al estabilizar radicales hidroxilo, amplificando así su potencial antiinflamatorio. Los ácidos fenólicos con configuraciones similares al catecol, que presentan dos grupos hidroxilo adyacentes, se caracterizan por sus sólidas capacidades antioxidantes, lo que les permite neutralizar eficazmente los radicales libres y mostrar propiedades antiinflamatorias pronunciadas.

Una revisión de la literatura reveló que el ácido rosmarínico exhibió la mayor actividad antioxidante entre los ácidos carboxílicos naturales seleccionados, con una potencia que disminuye en el siguiente orden: ácido rosmarínico > ácido cafeico ≈ ácido cicórico > ácido p-cumárico > ácido cinámico > ácido benzoico.

5.4 Mecanismos antimicrobianos

Los ácidos carboxílicos son mucho más eficaces como antimicrobianos que los ácidos inorgánicos fuertes, cuyos efectos tóxicos se ejercen principalmente en el exterior celular; la toxicidad de los ácidos carboxílicos está determinada por su pKa, el pH del medio y su lipofilicidad; la disociación del ácido en el citosol produce una acidificación intracelular que, en consecuencia, reduce la actividad de las enzimas sensibles al pH involucradas en el metabolismo central del carbono, la síntesis de ARN y ADN, el ensamblaje de la pared celular y la aminoacilación del ARN de transferencia.

5.5 Amortiguación biológica e intermediación metabólica

Los ácidos carboxílicos ayudan a regular los niveles de pH en los fluidos biológicos al actuar como agentes amortiguadores que mantienen el equilibrio ácido-base; el ácido láctico, por ejemplo, participa en la fatiga muscular temporal y en el control del pH durante la respiración anaeróbica. Muchos intermediarios metabólicos y productos de desecho son ácidos carboxílicos o sus derivados; el ácido úrico es un producto de desecho del metabolismo del nitrógeno en los seres humanos, y el ácido benzoico y sus sales son utilizados por el hígado para desintoxicar sustancias mediante conjugación con glicina.

Los aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, contienen tanto un grupo amino (–NH2) como un grupo ácido carboxílico (–COOH); el grupo carboxilo permite que los aminoácidos participen en la formación de enlaces peptídicos, lo que conduce a la formación de proteínas, enzimas y componentes estructurales en las células.

6. Evidencia científica por área de uso en salud

6.1 Salud cardiovascular — Ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA)

Los efectos cardiovasculares de los ácidos grasos omega-3 de cadena larga (que a su vez son ácidos carboxílicos) representan una de las áreas más ampliamente estudiadas en la medicina de suplementos.

En el ensayo VITAL (Vitamin D and Omega-3 Trial), 840 mg/día de EPA y DHA resultaron en una reducción del riesgo de infarto del 28%, una reducción del riesgo de infarto fatal del 50%, y una reducción del riesgo de eventos totales de enfermedad coronaria del 17%; en el ensayo ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), la mortalidad por enfermedad cardiovascular se redujo significativamente en un 19% con 840 mg/día de EPA y DHA; sin embargo, los criterios de valoración compuestos primarios no se redujeron significativamente en ninguno de los dos estudios.

Con base en los resultados del ensayo REDUCE-IT, debe considerarse la adición de 4 g/día de EPA en pacientes tratados con estatinas que tengan enfermedad cardiovascular o diabetes y triglicéridos elevados.

El ensayo STRENGTH evaluó los efectos de una formulación de ácidos carboxílicos de EPA y DHA (4 g/día) en 13 078 pacientes con triglicéridos elevados y riesgo de enfermedad cardiovascular; de manera similar a formulaciones mixtas previas de ácidos grasos omega-3, este ensayo bien conducido no mostró ninguna reducción del riesgo de eventos cardiovasculares.

Los ensayos de resultados cardiovasculares han arrojado resultados muy inconsistentes, quizás atribuibles a variaciones en la dosis, la formulación y la composición; en particular, los ensayos clínicos que utilizaron etil icosapento (EPI), un éster etílico de EPA altamente purificado, redujeron de manera reproducible los eventos cardiovasculares y la progresión de la aterosclerosis en comparación con los tratamientos mixtos de EPA/DHA.

Evidencia de calidad moderada a alta sugiere que el aumento de EPA y DHA tiene poco o ningún efecto sobre la mortalidad o la salud cardiovascular (evidencia proveniente principalmente de ensayos con suplementos); las sugerencias previas de beneficios de los suplementos de EPA y DHA parecen surgir de ensayos con mayor riesgo de sesgo.

Fuerza de la evidencia: Mixta a moderada. Los ECA de alta calidad demuestran efectos de reducción de triglicéridos, y ciertas formulaciones que contienen solo EPA muestran una reducción significativa de eventos cardiovasculares, pero las formulaciones mixtas de ácidos carboxílicos de EPA/DHA no han reproducido consistentemente estos resultados en grandes ensayos de resultados.

6.2 Control glucémico — Ácido acético (vinagre)

Existe un apoyo considerable a que el vinagre tiene un efecto agudo positivo sobre los niveles de glucosa en sangre cuando se combina con comidas ricas en carbohidratos; por el contrario, existen pocas intervenciones crónicas que analicen el impacto de la ingesta de vinagre sobre la glucemia.

Un análisis conjunto de estudios reveló una reducción significativa en el promedio del área bajo la curva (ABC) de glucosa e insulina en los participantes que consumieron vinagre en comparación con el grupo control (diferencia de medias estandarizada = −0,60; IC del 95% −1,08 a −0,11; p = 0,01; y −1,30; IC del 95% −1,98 a −0,62; p < 0,001, respectivamente); los hallazgos sugieren que el vinagre puede ser eficaz para reducir los niveles posprandiales de glucosa e insulina, lo que indica que podría considerarse como herramienta adyuvante para mejorar el control glucémico.

En un estudio en humanos, se sirvieron tres niveles de vinagre (18, 23 y 28 mmol de ácido acético) con pan blanco de trigo que contenía 50 g de carbohidratos disponibles; se observó una relación dosis-respuesta significativa a los 30 minutos en las respuestas de glucosa en sangre e insulina sérica —a mayor nivel de ácido acético, menores respuestas metabólicas— y la sensación de saciedad estuvo directamente relacionada con el nivel de ácido acético.

La suplementación dietaria sostenida de ácido acético llevó a una glucosa en sangre en ayunas significativamente más baja en el grupo con diabetes tipo 2 en comparación con el placebo, sin tener un efecto significativo en individuos sanos, personas con sobrepeso u obesidad, o aquellas con condiciones metabólicas.

Las vías propuestas por las cuales el vinagre podría mejorar la glucosa en sangre incluyen la inhibición de la acción de la α-amilasa, el aumento de la captación de glucosa, y la mediación por factores de transcripción; la ingesta diaria de vinagre en cantidades de aproximadamente 10–30 mL (~2–6 cucharadas) parece mejorar la respuesta glucémica a comidas ricas en carbohidratos; sin embargo, existe escasez de estudios que investiguen los efectos crónicos de la ingesta de vinagre.

En un ensayo clínico controlado y aleatorizado en pacientes diabéticos, los resultados mostraron una disminución significativa de la glucosa en ayunas (GA), la HbA1c, el colesterol total, el LDL, la relación LDL/HDL, la relación colesterol/HDL, y un aumento de la hormona insulina en el grupo de vinagre de manzana. Un mecanismo de acción del vinagre de manzana es el efecto del ácido acético sobre las disacaridasas y la inhibición de su actividad, lo que reduce la glucosa en sangre; otro mecanismo es la inhibición de la α-amilasa; además, el vinagre de manzana reduce la tasa de vaciamiento gástrico, provocando una reducción de la glucosa en sangre.

Fuerza de la evidencia: Moderada para los efectos posprandiales agudos, particularmente en sujetos con diabetes tipo 2. La evidencia crónica a largo plazo sigue siendo limitada en calidad y cantidad. El tamaño de los ensayos clínicos es generalmente pequeño.

6.3 Salud intestinal, barrera intestinal y microbioma — AGCC

La literatura médica documenta ampliamente la suplementación con AGCC, en particular el butirato, en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, metabólicos, cardiovasculares y relacionados con el eje intestino-cerebro.

Los ácidos grasos de cadena corta, incluido el butirato, son uno de los principales productos finales metabólicos que han sido un foco importante en la comprensión del microbioma; se ha descrito que el butirato es una molécula pro-resolutiva potente con un papel significativo en el mantenimiento de la inmunidad intestinal, el respaldo de la función de la barrera intestinal, la regulación de la HDAC y numerosas funciones sistémicas.

Los ácidos carboxílicos de cadena corta son de interés por sus efectos en el cerebro, incluyendo la mejora de la memoria y la neuroprotección en experimentos con roedores; los estudios de ingestión en animales y humanos de fibras prebióticas asociadas con la salud cerebral, como la inulina y el almidón resistente de papa, encontraron aumentos selectivos en la producción colónica de ácido butírico y ácido acético.

El hígado recibe una cantidad significativa de AGCC, incluido el butirato, desde los intestinos a través de la vena porta, y estudios recientes sugieren que el butirato tiene el potencial de prevenir diversas enfermedades hepáticas como la EHGNA, la EHNA, la inflamación, las neoplasias malignas y el trauma hepático; el butirato también muestra promesa en la mejora de enfermedades metabólicas, como la resistencia a la insulina y la obesidad, al mismo tiempo que previene la enfermedad del hígado graso.

Fuerza de la evidencia: Los datos preclínicos y de fase temprana en humanos son alentadores para la función de la barrera intestinal y la inflamación. Se necesitan ECA más grandes y bien controlados en humanos para confirmar el beneficio terapéutico en la mayoría de los criterios de valoración gastrointestinales.

6.4 Salud metabólica — AGCC y metabolismo de glucosa/lípidos

El propionato atenuó la resistencia a la insulina inducida por una dieta rica en grasas y mejoró la sensibilidad a la insulina, y el mecanismo de acción podría estar relacionado con la estimulación de la producción de ácidos grasos de cadena impar (AGCI); el acetato y el propionato también mejoraron la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa.

Los ácidos grasos de cadena corta tienen muchos beneficios para la salud, incluyendo actividades antiinflamatorias, inmunorreguladoras, antiobesidad, antidiabéticas, anticancerígenas, cardioprotectoras, hepatoprotectoras y neuroprotectoras. Sin embargo, gran parte de esta evidencia se deriva de estudios en animales o modelos in vitro. Algunos análisis han encontrado que el acetato, el propionato, el butirato y los AGCC mixtos no tuvieron efecto sobre la glucosa y la insulina en sangre en humanos; se identificó heterogeneidad significativa, riesgos de sesgo y sesgos de publicación en varias categorías de estudios, y se recomienda cautela al interpretar estos resultados; se requiere más investigación de alta calidad para determinar los efectos de los AGCC sobre el control glucémico.

Fuerza de la evidencia: Preliminar a mixta en humanos. La evidencia en animales e in vitro es sólida en cuanto a los beneficios metabólicos; la evidencia de ECA en humanos es inconsistente y de escala limitada.

6.5 Potencial antiinfeccioso — Ácidos orgánicos carboxílicos

Los ácidos orgánicos carboxílicos, incluyendo los ácidos acético, propiónico, cítrico y láctico, son intermediarios de vías metabólicas centrales del carbono conocidas desde hace tiempo por su potente potencial antimicrobiano, principalmente a pH ácidos.

La industria alimentaria ha aprovechado estas propiedades durante años, utilizando muchos de estos ácidos como conservantes para inhibir el crecimiento de especies fúngicas y bacterianas patógenas y/o de deterioro.

Los ácidos grasos de cadena corta como el butirato son conocidos por sus beneficios para la salud, incluyendo efectos antimicrobianos y antiinflamatorios, lo que motivó la investigación de las propiedades potenciales del tratamiento con butirato para mitigar la enfermedad durante la enterocolitis aguda inducida por Campylobacter jejuni en ratones murinos.

Fuerza de la evidencia: Evidencia sólida de actividad antimicrobiana en la conservación de alimentos. La evidencia clínica de aplicaciones antiinfecciosas en humanos se encuentra en una etapa temprana, procedente principalmente de modelos in vitro y en animales.

6.6 Efectos antiinflamatorios y antioxidantes — Ácidos carboxílicos fenólicos

Los ácidos fenólicos comprenden una clase de compuestos fitoquímicos extraíbles de diversas fuentes vegetales y son bien conocidos por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.

El ácido rosmarínico tiene una amplia gama de efectos farmacológicos, incluyendo efectos antioxidantes, antiapoptóticos, antitumorigénicos y antiinflamatorios; los efectos antiinflamatorios del ácido rosmarínico se han revelado mediante estudios in vitro e in vivo de diversas enfermedades inflamatorias como la artritis, la colitis y la dermatitis atópica; los datos de investigación clínica disponibles son limitados en cantidad.

Los estudios en animales que investigaron la administración intraperitoneal de ácido cafeico y ácido rosmarínico (5 y 10 mg/kg) mostraron que el ácido cafeico a 5 mg/kg produjo una reducción del 66% en la migración de leucocitos a la cavidad pleural, y a 10 mg/kg una reducción del 92,9%, en comparación con el grupo control. Estos son hallazgos preclínicos.

A pesar del paso de los años, los ácidos fenólicos continúan siendo objeto de investigación por sus propiedades antibacterianas, cardioprotectoras, antiinflamatorias y anticancerígenas únicas.

Los efectos beneficiosos antioxidantes, antiinflamatorios y anticancerígenos reportados del ácido cafeico y del ácido p-cumárico podrían estar relacionados con su equilibrio prooxidante-antioxidante en presencia de glutatión (GSH).

Los ácidos fenolcarboxílicos como el ácido cafeico, el ácido clorogénico, el ácido p-cumárico y el ácido ferúlico ejercen efectos beneficiosos sobre la salud humana mediante la prevención de patologías degenerativas como las enfermedades cardiovasculares y el cáncer.

Fuerza de la evidencia: Evidencia mecanística e in vitro/animal sólida. Los ensayos clínicos en humanos son escasos; la mayoría de los hallazgos sobre los ácidos carboxílicos fenólicos en la prevención de enfermedades son preliminares y requieren confirmación en ECA con suficiente poder estadístico.

6.7 Investigación relacionada con el cáncer — Butirato como inhibidor de HDAC

La acción del butirato como inhibidor de la histona desacetilasa (HDACi) ha llevado a una serie de ensayos clínicos que evalúan su eficacia como tratamiento potencial para el cáncer; el butirato es un ácido graso de cadena corta formado por la fermentación bacteriana de fibra en el colon, y sirve como fuente de energía para los colonocitos.

Los diversos mecanismos de acción del butirato, incluyendo la inhibición de las histonas desacetilasas y la modulación del metabolismo celular, contribuyen a su potencial terapéutico multifacético.

Fuerza de la evidencia: La base mecanística está establecida; la aplicación clínica para el tratamiento del cáncer es de carácter investigacional. Se han aprobado fármacos derivados de inhibidores de HDAC, pero el butirato en sí como suplemento dietario para la prevención o terapia del cáncer no cuenta con evidencia clínica suficiente.

6.8 Neuroprotección y salud cerebral — AGCC

Los ácidos grasos de cadena corta provenientes de la microbiota intestinal desempeñan un papel en la comunicación intestino-cerebro. Estos ácidos carboxílicos son de interés por sus efectos en el cerebro, incluyendo la mejora de la memoria y la neuroprotección en experimentos con roedores.

Los estudios de ingestión en animales y humanos de fibras prebióticas asociadas con la salud cerebral, como la inulina y el almidón resistente de papa, encontraron aumentos selectivos en la producción colónica de ácido butírico y ácido acético; de manera similar, el ayuno intermitente en ratones con enfermedad de Parkinson inducida por MPTP resultó en niveles más altos de ácido butírico, así como niveles aumentados del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).

Fuerza de la evidencia: Mayormente preclínica (datos en animales y datos indirectos en humanos a través de estudios de fibra dietaria). La evidencia directa de ECA en humanos sobre los beneficios de la suplementación con ácidos carboxílicos para la salud cerebral se encuentra en una etapa temprana.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con los ácidos carboxílicos

• Sistema gastrointestinal: Los AGCC (butirato, acetato, propionato) mantienen la integridad del epitelio intestinal, respaldan el suministro de energía a los colonocitos y modulan la composición del microbioma.
• Sistema cardiovascular: Los ácidos grasos omega-3 (EPA, DHA) reducen los triglicéridos, disminuyen la inflamación y modifican la función plaquetaria; datos seleccionados respaldan la reducción de eventos cardiovasculares.
• Sistema metabólico/endocrino: El ácido acético modula la glucemia posprandial y la sensibilidad a la insulina; el propionato y el acetato influyen en la resistencia a la insulina a través de vías de receptores GPR.
• Sistema inmunológico: Los AGCC atenúan la respuesta inflamatoria al disminuir la producción de mediadores proinflamatorios y aumentar la producción de mediadores antiinflamatorios.
• Sistema hepático: El hígado recibe una cantidad significativa de AGCC desde los intestinos a través de la vena porta, y el butirato tiene el potencial de prevenir diversas enfermedades hepáticas como la EHGNA, la EHNA y la inflamación.
• Sistema nervioso central: Los AGCC participan en la señalización intestino-cerebro; la evidencia preclínica apunta a efectos neuroprotectores.
• Defensa antimicrobiana: Los ácidos orgánicos carboxílicos alteran la integridad de la membrana microbiana en rangos de pH fisiológicos.
• Defensa antioxidante/celular: Los ácidos carboxílicos fenólicos (cafeico, rosmarínico, ferúlico) eliminan las especies reactivas de oxígeno mediante la química de grupos hidroxilo tipo catecol.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis aparecen explícitamente en la literatura de investigación, citadas directamente de esas fuentes:

• Formulaciones de ácidos carboxílicos omega-3 (EPA+DHA): se probaron 4 g/día de Epanova (ácidos carboxílicos omega-3) en el ensayo STRENGTH, un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo. Se utilizaron 840 mg/día de EPA y DHA en el ensayo VITAL.
• Ácido acético/vinagre: La ingesta diaria de vinagre en cantidades de aproximadamente 10–30 mL (~2–6 cucharadas) parece mejorar la respuesta glucémica a comidas ricas en carbohidratos. Se probaron tres niveles de vinagre (18, 23 y 28 mmol de ácido acético) con pan blanco de trigo en sujetos humanos.
• Vinagre de manzana: El consumo de 30 mL de vinagre de manzana al día durante 12 semanas, junto con restricción dietaria, redujo significativamente el colesterol total y el LDL, y aumentó el HDL en comparación con los sujetos que solo tuvieron restricción dietaria.
• AGCC (general): Se ha descrito una dosis de 0,5 a 10 gramos de AGCC al día, administrada tres veces al día durante al menos una semana, en un enfoque para uso gastrointestinal.
• Ácido cafeico y ácido rosmarínico (estudio en animales): Se estudió la administración intraperitoneal de ácido cafeico y ácido rosmarínico a 5 y 10 mg/kg para evaluar la respuesta antiinflamatoria y nociceptiva en ratas.
• EPA (ensayo REDUCE-IT): En REDUCE-IT, se observó una disminución del 25% en el criterio de valoración primario de eventos cardiovasculares mayores con 4 g/día de EPA (etil icosapento) en pacientes con riesgo cardiovascular elevado.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones

9.1 Perfil de seguridad general de los ácidos carboxílicos de grado alimentario

El panel de la EFSA consideró que los ésteres de ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico y ácido tartárico unidos por enlaces éster tienen una toxicidad oral aguda muy baja, y no se observaron efectos adversos relevantes en estudios de toxicidad a corto plazo y subcrónica; los estudios de genotoxicidad in vitro no mostraron ningún potencial genotóxico. Estos compuestos se hidrolizan extensamente en el tracto gastrointestinal en sus productos de hidrólisis individuales, que son todos componentes normales de la dieta; no se han identificado efectos adversos relevantes para los seres humanos a partir de los datos toxicológicos disponibles.

9.2 AGCC — Tolerancia gastrointestinal y riesgo de alcalosis

Cuando un sujeto recibe una dosis de entre aproximadamente 500 y 1200 mg de AGCC por vez, generalmente no son necesarias precauciones especiales para prevenir la alcalosis; sin embargo, cuando un sujeto toma más de 1200 mg de AGCC en una sola dosis, puede surgir el problema de la alcalosis, ya que el efecto amortiguador de los AGCC puede aumentar el pH del contenido estomacal hasta un rango de entre aproximadamente 3 y 5, contrarrestando la acción normal del ácido clorhídrico y pudiendo dar lugar a una fermentación intestinal incontrolada.

Es importante considerar tanto los efectos beneficiosos como los posibles efectos adversos de la administración de butirato.

9.3 Ácidos grasos omega-3

Los grandes ensayos clínicos aleatorizados con ácidos grasos omega-3 han producido resultados discordantes a pesar de perfiles de pacientes, dosis y efectos de reducción de triglicéridos similares. Los resultados mixtos respecto de los efectos del EPA y el DHA en la prevención primaria y secundaria de enfermedad cardiovascular observados en estudios previos podrían deberse en parte a limitaciones metodológicas, como el uso de criterios de valoración compuestos, la corta duración de la intervención, la baja dosis de suplementación con ácidos grasos omega-3, y el alto consumo de pescado de fondo.

9.4 Ácido acético — Precauciones dentales y gastrointestinales

La forma ácida concentrada del ácido acético (vinagre sin diluir) puede ser corrosiva para el esmalte dental e irritante para el revestimiento del tracto gastrointestinal superior si se ingiere sin diluir o en cantidades excesivas. La suplementación dietaria sostenida de ácido acético llevó a una glucosa en sangre en ayunas significativamente más baja en pacientes con diabetes tipo 2, sin tener un efecto significativo en individuos sanos. Esto indica que los efectos sobre la glucosa podrían ser específicos según la población.

9.5 Efectos inmunomoduladores y consideraciones autoinmunes

Los ácidos carboxílicos de C3–C8 y sus sales fisiológicamente aceptables podrían actuar como inmunomoduladores útiles para tratar enfermedades relacionadas con la autoinmunidad, y también podrían usarse como suplementos dietarios con actividad inmunomoduladora; el ácido propiónico y el ácido butírico, en particular, tienen influencia sobre la fisiología intestinal y el microbioma, lo que a su vez repercute en la composición del microbioma.

9.6 Ácidos fenólicos — Consideraciones prooxidantes

Los efectos sistémicos observados a partir de los ácidos fenólicos podrían resultar de la acción de los ácidos fenólicos como metabolitos de los polifenoles, y no estrictamente de los compuestos fenólicos originales ingeridos con los alimentos. Los efectos beneficiosos antioxidantes, antiinflamatorios y anticancerígenos reportados del ácido cafeico y del ácido p-cumárico podrían estar relacionados con su equilibrio prooxidante-antioxidante en presencia de glutatión (GSH). Este comportamiento redox dual implica que el efecto neto puede variar significativamente según la dosis y el contexto celular.

9.7 Uso antimicrobiano y contexto de resistencia a antibióticos

Con la aparición continua de cepas resistentes a múltiples antibióticos/antifúngicos, la búsqueda de alternativas a los antibióticos convencionales se ha intensificado, y los ácidos orgánicos carboxílicos se encuentran entre los candidatos en investigación. La investigación en esta área sigue siendo mayormente preclínica.

10. Limitaciones de la evidencia y vacíos de investigación

Si bien gran parte de la evidencia que respalda los beneficios nutricionales de los compuestos que contienen ácidos carboxílicos es sólida en algunas áreas, los efectos de los ácidos carboxílicos individuales pueden variar, y se necesita investigación continua para comprender plenamente sus funciones específicas y sus posibles beneficios terapéuticos.

Durante la última década, la investigación clínica se ha centrado en una serie de estudios in vitro (en células humanas) e in vivo (en animales) orientados a explorar los efectos protectores de la salud de los ácidos fenólicos frente a las enfermedades humanas más graves; los datos clínicos en humanos para muchos ácidos carboxílicos fenólicos siguen siendo escasos.

Aunque la captación y el metabolismo del butirato están bien caracterizados, todavía existen vacíos significativos en la base de conocimiento en torno al manejo intracelular del butirato, en los que se recurre a suposiciones o evidencia desactualizada.

Dado que la evidencia es muy incierta en algunas áreas de los AGCC, se recomienda cautela al interpretar los resultados; se requiere más investigación de alta calidad para determinar los efectos de los AGCC sobre el control glucémico.

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