IngredientesGW501516 (cardarina) tiene el nombre sistemático IUPAC ácido 2-[2-metil-4-[[4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il]metilsulfanil]fenoxi]acético y pertenece al grupo de los agonistas del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-δ). También se le conoce como GW-501,516, GW1516, GSK-516, cardarina y, dentro de las comunidades de sustancias para mejorar el rendimiento, como "endurobol".
La fórmula molecular de GW501516 es C₂₁H₁₈F₃NO₃S₂, con un peso molecular de 453.5 g/mol. Estructuralmente, GW501516 es un ligando de molécula pequeña, no esteroideo, de PPAR-δ, construido sobre un núcleo de 1,3-tiazol flanqueado por un grupo 4-(trifluorometil)fenilo y una cadena de ácido fenoxiacético unida mediante un puente metilentio. El grupo trifluorometilo y los dos centros de azufre (uno en el anillo de tiazol, otro en el enlazador de sulfuro) son características estructurales clave que contribuyen a la afinidad por el receptor y a la selectividad de subtipo.
La cardarina no tiene origen botánico ni natural. GW501516 es un agente agonista sintético del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR-δ) desarrollado para aplicaciones en el tratamiento de trastornos metabólicos y enfermedades cardiovasculares. No se deriva de ninguna fuente vegetal, animal o microbiana y no tiene equivalente tradicional o herbal.
GW501516 no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para ningún uso humano o veterinario y solo está legalmente disponible como sustancia química de investigación. En el mercado se encuentra principalmente en dos formas físicas. La cardarina puede adquirirse en forma de polvo o líquido. Es ligeramente soluble en agua, lo que influye en las formulaciones utilizadas en entornos de investigación; normalmente se disuelve en solventes como DMSO o etanol para uso de laboratorio, o se suspende en aceites portadores para administración oral. El material cristalino de grado farmacéutico alcanza purezas del 99% o superiores, y se han caracterizado múltiples formas polimórficas del compuesto puro mediante difracción de rayos X.
GW501516 fue inventado en una colaboración entre Ligand Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline (GSK) en la década de 1990. El compuesto se descubrió inicialmente durante una colaboración de investigación entre GSK y Ligand Pharmaceuticals que comenzó en 1992. Fue desarrollado por primera vez por GlaxoSmithKline en 1992 como un posible tratamiento para la obesidad, la diabetes tipo 2 y la hipercolesterolemia.
Entró en desarrollo clínico como candidato a fármaco para enfermedades metabólicas y cardiovasculares, pero fue abandonado en 2007 porque las pruebas en animales mostraron que el fármaco provocaba el desarrollo rápido de cáncer en varios órganos. Para 2007, GW501516 había completado dos estudios clínicos de Fase II y otros estudios relacionados con la obesidad, la diabetes, la dislipidemia y las enfermedades cardiovasculares, pero GSK abandonó su desarrollo posterior en 2007 por razones que no se divulgaron en ese momento.
En 2007, se publicó una investigación que mostraba que dosis altas de GW501516 administradas a ratones mejoraban drásticamente su rendimiento físico; el trabajo fue ampliamente discutido en los medios populares y dio lugar a un mercado negro para el candidato a fármaco y a su abuso por parte de atletas como agente dopante. Se plantearon inquietudes antes de los Juegos Olímpicos de Beijing 2008 sobre que GW501516 pudiera ser utilizado por atletas como fármaco para mejorar el rendimiento, ya que en ese momento no estaba regulado ni era detectado por las pruebas estándar. Uno de los principales investigadores del estudio sobre la resistencia mejorada desarrolló en consecuencia una prueba de orina para detectar el fármaco y la puso a disposición del Comité Olímpico Internacional.
La cardarina no tiene historia de uso tradicional en ninguna tradición de medicina herbal, contexto etnobotánico o sistema de medicina popular, ya que es un compuesto farmacéutico completamente sintético que no existía antes de la década de 1990.
La cardarina, también conocida como GW501516, es una de las sustancias químicas de investigación más conocidas y a la vez controvertidas en el mundo de la mejora del rendimiento. A menudo se le etiqueta incorrectamente como SARM, pero en realidad es un agonista del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas (PPARδ). La cardarina no es hormonal y no afecta a los receptores de andrógenos. A menudo anunciado como un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), el GW1516 es en realidad un agonista de PPARδ, prohibido bajo la Lista de Prohibiciones de la AMA. Las sustancias de esta categoría modifican la forma en que el cuerpo metaboliza la grasa, y el GW1516 fue sintetizado y evaluado originalmente para el tratamiento de la obesidad, la diabetes y otros trastornos causados por problemas metabólicos.
GW501516 es un agonista selectivo del receptor PPARδ. Presenta alta afinidad (Ki = 1 nM) y potencia (EC50 = 1 nM) por PPARδ, con una selectividad más de 1,000 veces superior frente a PPARα y PPARγ. Ha sido ampliamente citado en la literatura primaria como ligando de referencia de PPAR-δ en estudios sobre metabolismo lipídico, oxidación de ácidos grasos, función mitocondrial y vías de señalización inflamatorias y metabólicas. GW501516 se caracteriza ampliamente como uno de los agonistas de PPAR-δ más potentes y selectivos descritos, con una afinidad de unión reportada en el rango bajo nanomolar y una selectividad sustancial frente a los otros subtipos de PPAR.
La cardarina se une y activa el receptor PPARδ, un factor de transcripción que desempeña un papel clave en el metabolismo energético del cuerpo. En ratas, la unión de GW501516 a PPARδ recluta al coactivador PGC-1α. Este reclutamiento de PGC-1α es central para los cambios de expresión génica posteriores que rigen la biogénesis mitocondrial, los programas génicos de oxidación de ácidos grasos y la especificación de fibras musculares de contracción lenta.
Se ha demostrado que los ligandos de PPAR-δ, incluido GW501516, potencian la capacidad del cuerpo para usar la grasa como fuente de combustible en lugar de glucosa. La activación del receptor PPAR-δ desempeña un papel en el metabolismo y promueve la quema de ácidos grasos mediante el mecanismo de regulación al alza de la captación y oxidación de ácidos grasos. GW501516 aumenta la expresión de PGC-1alfa y CPT-1, y estimula la oxidación de ácidos grasos en las células musculares. CPT-1 (carnitina palmitoiltransferasa 1) es la enzima limitante de la velocidad para la importación mitocondrial de ácidos grasos, y su regulación al alza por la activación de PPARδ es un paso mecanístico principal.
Una investigación ha descrito la ingeniería de un ratón capaz de correr de forma continua hasta el doble de la distancia que un compañero de camada de tipo silvestre. Esto se logró mediante la expresión dirigida de una forma activada de PPARδ en el músculo esquelético, lo que induce un cambio hacia la formación de un mayor número de fibras musculares de tipo I. El tratamiento de ratones de tipo silvestre con un agonista de PPARδ produce un perfil de expresión génica de fibras tipo I similar en el músculo. Se sabe que el entrenamiento de resistencia puede aumentar el número de fibras tipo I, y esto va acompañado de un aumento en la expresión de PPAR-δ. El aumento de fibras tipo I se correlacionó con una mayor resistencia al ejercicio en ratones transgénicos.
Numerosos estudios demostraron que el tratamiento con GW501516 y la expresión de PPARδ específica del músculo esquelético en ratones mejoraron la obesidad inducida por la dieta, aumentaron la tasa metabólica, la oxidación lipídica, redujeron los triglicéridos intramusculares y aumentaron las mitocondrias en el músculo esquelético. Además, el análisis anatómico reveló que la resistencia al aumento de peso corporal se debió en gran medida a la reducción de la masa de los depósitos de grasa visceral y epidérmica.
Los beneficios del ejercicio de resistencia sobre la salud general hacen deseable identificar agentes activos por vía oral que imiten o potencien los efectos del ejercicio para tratar enfermedades metabólicas. Aunque ciertos compuestos naturales, como el resveratrol, tienen actividades que mejoran la resistencia, sus objetivos metabólicos exactos siguen sin estar claros. Al evaluar el efecto de fármacos específicos de vía sobre la capacidad de resistencia de ratones en una prueba de carrera en cinta, se encontró que el agonista de PPARβ/δ y el entrenamiento de ejercicio aumentan sinérgicamente las miofibras oxidativas y la resistencia a la carrera en ratones adultos. La sobreexpresión de PPARδ aumenta la actividad de AMPK, y la actividad de PPARδ también es estimulada por AMPK. PPARδ parece interactuar con AMPK y regular sinérgicamente los genes de resistencia al ejercicio.
Los ligandos de molécula pequeña que activan específicamente PPARδ, incluido GW501516, han revelado múltiples efectos metabólicos beneficiosos, incluyendo un mayor gasto energético, elevada oxidación de ácidos grasos, reducción de la obesidad y la resistencia a la insulina, remodelación muscular inducida por el ejercicio, y en conjunto mejoraron la resistencia a la carrera en un 80% o más (Narkar et al., 2008).
Algunos investigadores han concluido que la activación de PPARδ bloquea sustancias implicadas en las respuestas inflamatorias y reduce la actividad de los genes inflamatorios. En ratas, el consumo de cardarina se asoció con una reducción de los marcadores inflamatorios, incluyendo MCP-1, TNF-alfa, IL-6 y NF-κB. GW501516, evaluado por su efecto sobre la inflamación inducida por ácidos grasos en cardiomiocitos, también redujo la expresión de los genes diana de NF-κB, MCP-1 y TNF-α, tanto en células cardíacas humanas estimuladas con palmitato como en corazones de ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Esto implica que PPAR-δ podría contrarrestar la actividad de NF-κB.
La activación del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas (PPARdelta) mejora la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético y mejora la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo. Se informó que GW501516, un agonista selectivo de PPARdelta, aumenta la captación de glucosa en miotubos de músculo esquelético humano mediante un mecanismo dependiente de AMPK que podría contribuir a mejorar la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, otro estudio encontró resultados contradictorios: aunque GW501516 aumenta la expresión de PGC-1alfa y CPT-1 y estimula la oxidación de ácidos grasos en miotubos L6, no logra mejorar la sensibilidad a la insulina, la actividad de AMPK ni la captación y almacenamiento de glucosa en esa línea celular, lo que llevó a la conclusión de que el transporte de glucosa a nivel sarcolémico no es un objetivo definitivo para la acción terapéutica de los agonistas de PPARdelta en todos los modelos de músculo esquelético.
La administración de GW501516 a ratones aumentó la β-oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético, redujo la obesidad en modelos inducidos por la dieta, y mejoró la resistencia a la carrera al reprogramar los tipos de fibras musculares hacia un metabolismo oxidativo. Estos resultados preclínicos destacaron el papel de GW501516 en la atenuación de características del síndrome metabólico, incluyendo triglicéridos elevados y resistencia a la insulina, a través de mecanismos dependientes de PPARδ.
GW501516 entró en desarrollo clínico a principios de la década de 2000 como posible tratamiento para trastornos metabólicos, incluyendo dislipidemia, síndrome metabólico y afecciones relacionadas como la diabetes y la hiperlipidemia, bajo el patrocinio de GlaxoSmithKline (GSK) en colaboración con Ligand Pharmaceuticals. Los ensayos de Fase I, iniciados alrededor de 2000–2002, se centraron en evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética en voluntarios sanos, con dos de estos estudios completados para evaluar dosis únicas y múltiples ascendentes.
Un estudio clave de Fase II de determinación de dosis administró GW501516 a una población amplia de pacientes. Se administró GW501516 (2.5, 5.0 o 10.0 mg) o placebo durante 12 semanas a pacientes (n=268) con colesterol HDL por debajo de 1.16 mmol/L. Se midieron los lípidos/apolipoproteínas en ayunas, la insulina, la glucosa y los ácidos grasos libres. Se realizó un segundo estudio exploratorio más pequeño (n=37) en una población similar, utilizando una secuencia de dosis de 5 y 10 mg para evaluar la concentración de partículas de lipoproteínas. GW501516 demostró aumentos de colesterol HDL de hasta el 16.9% (10 mg) y aumentos de apoA-I de hasta el 6.6%. Se observaron reducciones en el colesterol LDL (−7.3%), los triglicéridos (−16.9%), la apoB (−14.9%) y los ácidos grasos libres (−19.4%).
Un estudio cruzado separado sobre la cinética de las lipoproteínas investigó el mecanismo detrás de estos cambios lipídicos. En un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego, con 13 hombres dislipidémicos con obesidad central, el estudio investigó el impacto de GW501516 sobre el metabolismo de las lipoproteínas. Los resultados revelaron que GW501516 redujo eficazmente los triglicéridos plasmáticos, los ácidos grasos y diversas concentraciones de apolipoproteínas, mientras aumentaba los niveles de colesterol HDL. Esto se logró mejorando la depuración de las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y aumentando la producción de partículas HDL beneficiosas. Además, GW501516 redujo la actividad de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol, lo que condujo a cambios favorables en el contenido lipídico dentro de las partículas de lipoproteínas.
Un estudio anterior más pequeño en voluntarios sanos también mostró resultados direccionalmente consistentes. Los triglicéridos séricos tendieron a disminuir (P=0.08, 10 mg), mientras que la depuración de triglicéridos tras la ingesta de grasa mejoró con el fármaco (P=0.02). En este pequeño estudio, GW501516 influyó significativamente en el HDLc y los triglicéridos en voluntarios sanos. La mejora de la depuración de grasa sérica in vivo y la primera demostración in vitro de la regulación al alza en la utilización de grasa del músculo esquelético humano y la expresión de ABCA1 sugieren la utilización periférica de grasa y la lipidación como posibles mecanismos.
Fuerza de la evidencia: Los efectos moduladores de los lípidos de GW501516 se encuentran entre los hallazgos humanos mejor respaldados para este compuesto. El estudio más grande incluyó a 268 participantes durante 12 semanas en un diseño controlado con placebo, proporcionando evidencia humana de calidad moderada sobre efectos beneficiosos en el perfil lipídico. Sin embargo, todos estos ensayos fueron cortos (≤12 semanas), y el desarrollo clínico del compuesto se interrumpió antes de que pudieran completarse estudios confirmatorios de eficacia a largo plazo o de resultados cardiovasculares.
Hombres caucásicos (edad 18–50 años, n=18) fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con GW501516, GW590735 (un agonista de PPARα) o placebo durante dos semanas mientras residían en una instalación de investigación clínica. Se realizaron una prueba de tolerancia a las comidas, una biopsia de músculo esquelético y muestreo de sangre/aliento. El estudio informó que el tratamiento con GW501516 mejoró múltiples anomalías metabólicas asociadas con el síndrome metabólico, incluyendo el estrés oxidativo, la obesidad, la dislipidemia y la resistencia a la insulina, todo mientras aumentaba la oxidación de ácidos grasos. Cabe destacar que no se reportaron efectos adversos. Sin embargo, las condiciones de vida restringidas y/o las dietas a las que se sometió a los participantes probablemente no se asemejan a su estilo de vida normal.
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, con personas moderadamente con sobrepeso, se comparó GW501516 con un agonista de PPARα y un placebo. GW501516 provocó reducciones significativas en los triglicéridos en ayunas, la apolipoproteína B, el colesterol LDL y los niveles de insulina, junto con una disminución en el contenido de grasa hepática y el estrés oxidativo. Estos cambios no se observaron con el agonista de PPARα. GW501516 aumentó la oxidación de grasa en el músculo esquelético y la expresión de la carnitina palmitoil-transferasa 1b (CPT1b). Estos hallazgos sugieren que GW501516 puede mitigar las anomalías relacionadas con el síndrome metabólico mediante una mayor oxidación de grasa en los músculos sin aumentar el estrés oxidativo.
Fuerza de la evidencia: Preliminar a moderada. Los estudios humanos disponibles son de corta duración (dos semanas en la mayoría de los casos), de tamaño de muestra pequeño (n=18 en el estudio de síndrome metabólico mejor caracterizado) y realizados en entornos hospitalarios controlados. Los resultados son direccionalmente consistentes, pero insuficientes para extraer conclusiones clínicas firmes.
La sobreexpresión de un PPARδ constitutivamente activo (VP16-PPARδ) en los músculos esqueléticos de ratones transgénicos preprograma un aumento de las fibras musculares oxidativas, mejorando la resistencia a la carrera en casi un 100% en ratones adultos no entrenados (Wang et al., 2004). En el estudio histórico de 2008 de Narkar y colegas publicado en Cell, el agonista de PPARβ/δ y el entrenamiento de ejercicio aumentan sinérgicamente las miofibras oxidativas y la resistencia a la carrera en ratones adultos. En el estudio original, GW501516 combinado con ejercicio produjo una mejora de resistencia del 70%. Sin embargo, GW501516 requirió ejercicio para lograr su efecto completo, mientras que AICAR funcionó sin ejercicio. GW501516 por sí solo fue insuficiente.
El agonista selectivo de PPARδ, GW501516, aumentó el número de miofibras oxidativas y el nivel de resistencia a la carrera en ratones adultos. La mejora del rendimiento inducida por el ejercicio se atenuó en ratones deficientes en PPARδ. Estos efectos se atribuyen a la supresión inducida por PPARδ del catabolismo de la glucosa; el ahorro de glucosa retrasa la hipoglucemia y extiende el tiempo de carrera.
No se han realizado ensayos controlados en humanos que evalúen directamente los efectos de mejora de la resistencia de GW501516. GW501516 ha atraído una atención significativa tanto en la investigación animal como en los primeros ensayos clínicos en humanos por su potencial para abordar una variedad de afecciones metabólicas y cardiovasculares. Si bien las investigaciones clínicas iniciales proporcionaron datos tempranos limitados, la gran mayoría de los hallazgos hasta la fecha provienen de estudios preclínicos y mecanísticos realizados en animales y modelos in vitro.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica en roedores es convincente para la mejora de la resistencia, particularmente cuando se combina con ejercicio. No existe evidencia humana controlada sobre los efectos en la resistencia. La aparición del compuesto en casos de dopaje deportivo proporciona evidencia circunstancial de un beneficio de rendimiento percibido en humanos, pero esto no puede sustituir los datos de ensayos clínicos.
En ratas y ratones alimentados con dietas altas en grasa, la cardarina mejoró la respuesta a la insulina, lo que a su vez redujo los niveles de azúcar en sangre. En un modelo de ratón de síndrome metabólico, la administración de cardarina mejoró la resistencia a la insulina. En ratones con síndrome metabólico inducido por glutamato monosódico, el tratamiento con cardarina mejoró la intolerancia a la glucosa, normalizó los niveles de glucosa en sangre en ayunas y aumentó el colesterol de lipoproteínas de alta densidad. Estos efectos se atribuyen a una mayor oxidación de ácidos grasos y una mejor sensibilidad a la insulina.
Los datos humanos sobre los efectos glucémicos son limitados e indirectos. El estudio de dos semanas de Risérus et al., citado anteriormente, informó reducciones en la insulina en ayunas y una mejor sensibilidad a la insulina como criterios de valoración secundarios en hombres con sobrepeso, pero no se evaluaron los resultados a largo plazo sobre la glucosa. Se informó que GW501516 aumenta la captación de glucosa en miotubos de músculo esquelético humano mediante un mecanismo dependiente de AMPK que podría contribuir a mejorar la tolerancia a la glucosa.
Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es consistente en múltiples modelos animales. La evidencia humana es limitada y proviene de mediciones secundarias en ensayos metabólicos cortos. No se ha completado ningún ensayo clínico dedicado al control glucémico.
En un modelo de roedor con dieta alta en fructosa, GW501516 activó PPAR-beta/delta y sus genes diana PDK4 y CPT-1. A pesar de no mostrar efectos sobre el eje ACE/AT1r ni sobre la expresión de renina, GW501516 mejoró el estado inflamatorio en el riñón, provocando una reducción notable en la expresión de genes inflamatorios como IL-1β, IL-6, MCP-1 y Cd68. Sin embargo, no se encontraron diferencias en el estrés oxidativo.
Aplicada sobre la piel, la cardarina se asoció con una mejor cicatrización de heridas diabéticas en ratones, posiblemente debido a la reducción de la inflamación. La cardarina también podría tener potencial antioxidante: los ratones a los que se les administró cardarina produjeron más enzimas antioxidantes SOD1 y catalasa.
Fuerza de la evidencia: La evidencia es enteramente preclínica (animal y celular). La cardarina se ha asociado con una menor inflamación, una reducción del daño oxidativo y una mejor cicatrización de heridas en ensayos con animales. No se han realizado estudios en humanos para criterios de valoración inflamatorios.
Los efectos hepáticos de GW501516 son mixtos en la literatura preclínica. Por un lado, los primeros estudios metabólicos en humanos informaron una disminución en el contenido de grasa hepática. Por otro lado, se pensó que la cardarina prevenía el daño hepático al estimular la quema de grasa, mejorar la resistencia a la insulina y aliviar la inflamación; sin embargo, también podría empeorar la enfermedad hepática, y se encontró que causa muerte de células hepáticas y daño hepático, lo que demuestra además un peligro potencial. La cardarina aumentó la muerte celular en células hepáticas y causó daño hepático en algunos ratones con enfermedad hepática. Estas señales contradictorias significan que el efecto hepático neto de GW501516 no puede caracterizarse como uniformemente protector.
Fuerza de la evidencia: Datos preclínicos mixtos; datos humanos limitados e indirectos provenientes de ensayos metabólicos cortos. No se ha completado ningún estudio de hepatología dedicado en humanos.
Las siguientes dosis aparecen en publicaciones revisadas por pares o en documentos regulatorios gubernamentales y se reportan aquí tal como se indican en dichas fuentes:
GW501516 ha sido prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) bajo la sección S4.4.1 de la Lista de Prohibiciones como agonista de PPARδ, una categoría de moduladores hormonales y metabólicos, desde 2009. Permanece prohibido en todo momento, tanto dentro como fuera de competencia, en la Lista de Prohibiciones de 2025, sin cambios en su estatus. Se encuentra dentro de la categoría S4.4, moduladores metabólicos, junto con otros agonistas de PPARδ. Se clasifica como una sustancia no específica, que es la designación más grave según las normas de la AMA, lo que significa que los atletas que den positivo enfrentan sanciones predeterminadas más severas que las que enfrentarían por muchas otras sustancias prohibidas. Múltiples atletas en el ciclismo, el atletismo y otros deportes de resistencia han recibido sanciones tras dar positivo.
En 2013, la AMA tomó la inusual medida de advertir a los posibles usuarios del compuesto sobre los posibles riesgos para la salud, afirmando que "la aprobación clínica no se ha otorgado, ni se otorgará, para esta sustancia."
La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) clasifica a GW501516 como un nuevo fármaco no aprobado, prohibiendo su comercialización o uso en humanos fuera de entornos de investigación, como lo evidencian las cartas de advertencia de la FDA dirigidas a productos que lo contienen. Además de estar prohibido en todo momento bajo la Lista de Prohibiciones de la AMA, GW1516 no está legalmente permitido en ningún medicamento, suplemento o alimento. Los atletas deben ser conscientes de que los suplementos dietéticos podrían estar contaminados con este compuesto. Del mismo modo, la comercialización de este compuesto como medicamento o suplemento dietético no es legal.
Desde junio de 2018, la TGA ha clasificado a la cardarina bajo el Anexo (Schedule) 10, lo que significa que se considera un peligro para la salud tan grave que está prohibida por ley su venta, suministro y uso. Una declaración de la TGA sobre la cardarina indica que el "riesgo para la salud pública supera sustancialmente el beneficio" del "acceso público a cualquier producto de cardarina propuesto o conocido." El GW1516 está asociado con una alta frecuencia de carcinogenicidad y toxicidad reproductiva. La TGA incluye al GW1516 en el Anexo 10 — sustancias de tal peligro para la salud que justifican la prohibición de su venta, suministro y uso. No se otorgaría una Exención de Uso Terapéutico (TUE) para el uso de GW1516.
GW501516 entró en desarrollo clínico como candidato a fármaco para enfermedades metabólicas y cardiovasculares, pero fue abandonado en 2007 porque las pruebas en animales mostraron que el fármaco provocaba el desarrollo rápido de cáncer en varios órganos. Posteriormente se supo que el fármaco fue descontinuado porque las pruebas en animales mostraron que provocaba el desarrollo rápido de cáncer en varios órganos, a dosis de 3 mg/kg/día tanto en ratones como en ratas. La administración a largo plazo de dosis altas de cardarina en ratas y ratones resultó en múltiples crecimientos tumorales, incluyendo cáncer colorrectal y uterino.
Debido a la terminación temprana de su desarrollo clínico, los datos sobre los efectos secundarios de GW501516 en humanos son limitados. Los ensayos clínicos a corto plazo no reportaron efectos adversos significativos. El principal riesgo establecido proviene de estudios preclínicos en animales, que demostraron carcinogenicidad a dosis altas, lo que condujo a la interrupción del desarrollo farmacéutico.
Algunos defensores de la cardarina argumentan que los riesgos de cáncer no se han comprobado en humanos, pero esto se debe únicamente a que nunca se consideró lo suficientemente segura como para justificar estudios de seguridad a largo plazo en humanos. De hecho, la mayoría de las sustancias carcinógenas normalmente no causan cáncer en este tipo de estudios en animales, porque no son lo suficientemente sensibles como para detectar compuestos que solo aumentan ligeramente la probabilidad de desarrollar cáncer. Están diseñados para detectar los compuestos más peligrosos, de modo que no se ponga en riesgo la vida de sujetos humanos en las primeras etapas del trabajo clínico.
Sin estudios clínicos a largo plazo, el efecto carcinogénico de la cardarina en humanos no puede probarse ni descartarse, pero no puede considerarse segura.
Se estudió la administración oral única de GW501516 en el día gestacional 10 en animales. Se observó un crecimiento fetal deficiente. La administración oral única de GW501516 en el DG 10 indujo degeneración quística asociada con lisis celular de las células de glucógeno. En animales, la cardarina no fue segura de usar durante el embarazo, ya que dosis altas durante un período prolongado supusieron riesgos para el desarrollo fetal.
La cardarina también podría empeorar la enfermedad hepática, y se encontró que causa muerte de células hepáticas y daño hepático. El efecto hepático neto depende del contexto: en modelos de enfermedad hepática metabólica, la activación de PPARδ podría tener efectos antiesteatósicos, pero en modelos de enfermedad hepática preexistente, se ha observado toxicidad en las células hepáticas en entornos preclínicos.
USADA aconseja encarecidamente a los atletas que no usen esta sustancia peligrosa, y la AMA también ha emitido una advertencia de seguridad sobre el GW1516. El GW1516 no está disponible en ningún lugar como medicamento aprobado y no tiene usos terapéuticos reconocidos. La justificación principal de estas prohibiciones se basa en estudios preclínicos que revelan graves riesgos de seguridad, incluyendo carcinogenicidad en múltiples órganos observada en ratas y ratones a dosis comparables a las utilizadas por los atletas, lo que condujo a la terminación de su desarrollo por parte de GlaxoSmithKline.
Los atletas deben ser conscientes de que los suplementos dietéticos podrían estar contaminados con este compuesto. En 2015 y 2016, hubo menos de seis pruebas positivas de GW1516 a nivel mundial cada año. En 2017, sin embargo, el número de pruebas positivas aumentó a 31, un incremento del 183.33 por ciento. Este marcado aumento en las violaciones de dopaje coincide con su creciente disponibilidad a través de vendedores en línea que lo comercializan como una sustancia química de investigación o un supuesto suplemento dietético.
La cardarina (GW501516) es un agonista del receptor delta activado por proliferadores de peroxisomas investigado para el posible tratamiento de la dislipidemia, la obesidad, los trastornos lipídicos y las enfermedades cardiovasculares. No se han publicado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco en humanos en la literatura revisada por pares. Dados los amplios efectos transcripcionales de GW501516 sobre el metabolismo energético, incluyendo la regulación al alza de CPT-1, PDK4 y los genes de oxidación de ácidos grasos, las interacciones con anticoagulantes, agentes hipolipemiantes, fármacos antidiabéticos y medicamentos de metabolismo hepático son biológicamente plausibles, pero no se han caracterizado en estudios controlados en humanos. Se esperaría que los efectos marcados del compuesto sobre el perfil lipídico (reducciones en LDL, triglicéridos; aumentos en HDL) interactuaran farmacodinámicamente con estatinas y fibratos.
Condiciones de salud que cardarine puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que cardarine puede ayudar a apoyar.
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