cardiolipina

Cardiolipina: una referencia integral

1. Identidad: nombre químico, estructura y fuentes naturales

1.1 Nomenclatura e identidad química

La cardiolipina tiene una estructura de difosfatidilglicerol (DPG), y su nombre químico sistemático completo es 1,3-bis(sn-3′-fosfatidil)-sn-glicerol. También se designa en la nomenclatura abreviada de lípidos como difosfatidilglicerol (DPG). La cardiolipina, el fosfolípido distintivo de las mitocondrias, es un dímero lipídico. La estructura consiste en dos grupos fosfatidilo unidos por un glicerol. Las cuatro cadenas acílicas la distinguen de los fosfolípidos típicos, que solo tienen dos cadenas acílicas.

La cardiolipina posee una estructura distintiva que consiste en fosfolípidos diméricos unidos por un resto de glicerol en el grupo de cabeza. Incluso con cuatro residuos acílicos idénticos, la cardiolipina tiene dos restos fosfatidilo químicamente distintos ubicados en dos centros quirales, uno en cada grupo de glicerol externo; la cardiolipina natural presenta la configuración R/R. Por lo tanto, la cardiolipina lleva una doble carga negativa a pH fisiológico.

El componente predominante de la cadena acílica de la cardiolipina de mamíferos en células de organismos naturales es el ácido linoleico (18:2ω6). La composición de ácidos grasos de la cardiolipina que se encuentra de forma natural se distribuye generalmente entre palmitoilo (16:0), estearoilo (18:0), oleoílo (18:1) y linoleoílo (18:2). Las especies moleculares de ácidos grasos más abundantes en las formas naturales de cardiolipina son el ácido linoleico, con aproximadamente un 90 %, seguido del ácido oleico, con un 5 %, y el ácido palmítico, con un 1 %.

1.2 Fuentes naturales

La cardiolipina es un fosfolípido exclusivo de la membrana mitocondrial interna (IMM), así como de las bacterias. La cardiolipina es un componente de la membrana mitocondrial y puede extraerse de varias fuentes naturales, como hígado de buey, corazón de buey, hígado de rata y varias plantas.

Puede obtenerse, por ejemplo, mediante extracción con solventes del tejido muscular del corazón de vaca, mediante un método de precipitación o mediante cromatografía en columna de alta presión. En procariotas como las bacterias, la cardiolipina (difosfatidilglicerol) sintasa (CLS) cataliza la transferencia del resto fosfatidilo de un fosfatidilglicerol al grupo 3′-hidroxilo libre de otro, con la eliminación de una molécula de glicerol.

Debido a que la cardiolipina se encuentra prácticamente en todas las células eucariotas y en muchas bacterias, cualquier tejido rico en mitocondrias (músculo cardíaco, hígado, músculo esquelético, cerebro) es correspondientemente rico en cardiolipina. Las mitocondrias proporcionan el 95 % de la demanda energética del corazón, particularmente debido a su papel en la oxidación de ácidos grasos, y por ello el músculo cardíaco se encuentra entre las fuentes dietéticas y comerciales más ricas de cardiolipina.

1.3 Formas y preparaciones comunes

La cardiolipina está disponible comercialmente en varias formas para fines de investigación y experimentación. Las formas documentadas en la literatura científica incluyen: cardiolipina nativa de corazón bovino (el extracto natural más comúnmente utilizado en investigación), la tetraoleoil-cardiolipina (TOCL, compuesta por cuatro componentes de ácido oleico, C18:1), la tetralinoleoil-cardiolipina (TLCL, compuesta principalmente por cadenas acílicas de ácido linoleico) y sus liso-derivados (monolisocardiolipina y dilisocardiolipina). La tetraoleoil-cardiolipina está compuesta por cuatro componentes de ácido oleico (C18:1), que son menos susceptibles al daño oxidativo y a la degradación que las cardiolipinas de ácido linoleico.

Como suplemento dietético, la cardiolipina no se comercializa ampliamente como ingrediente aislado en formulaciones humanas; más bien, se encuentra principalmente como lípido de grado investigación o como componente natural de alimentos a base de vísceras. Un enfoque farmacológico distinto involucra péptidos dirigidos a la cardiolipina, como el elamipretida (SS-31), que interactúan con la cardiolipina endógena y se han investigado en ensayos clínicos formales (véase la sección 5 a continuación).

2. Descubrimiento y contexto histórico

2.1 Descubrimiento inicial

En 1941, Mary C. Pangborn, de la División de Laboratorios e Investigación del Departamento de Salud del Estado de Nueva York, en Albany, Nueva York, purificó el antígeno de la sífilis responsable de una prueba de Wassermann positiva. Debido a que el antígeno es un fosfolípido extraído de corazones de vaca, lo denominó cardiolipina.

La descripción más temprana de anticuerpos contra fosfolípidos se remonta al desarrollo de un ensayo de fijación de complemento para diagnosticar la sífilis por August von Wassermann en 1906, y al descubrimiento de Mary Pangborn de que el antígeno relevante en este ensayo era un fosfolípido, posteriormente denominado cardiolipina.

No fue hasta 1941 que la cardiolipina (CL, difosfatidilglicerol), aislada y preparada por Pangborn, fue identificada como el antígeno al que se unían los anticuerpos de Wassermann. En 1965, de Haas y Van Deenen lograron sintetizar el compuesto, y demostraron que la unión de los sueros de sífilis a este producto sintético era poco diferente de la unión de la cardiolipina obtenida de fuentes naturales.

2.2 Papel en la serología de la sífilis y la prueba VDRL

Posteriormente, se adoptó una prueba de floculación que utilizaba una suspensión de liposomas que contenía cardiolipina, lecitina y colesterol como prueba serodiagnóstica de la sífilis, denominada prueba VDRL (Venereal Disease Research Laboratory).

El papel de la cardiolipina en el diagnóstico de la sífilis fue fundamental para la serología del siglo XX, y su aparición inesperada en contextos autoinmunes dio lugar a un campo de estudio completamente nuevo. Sin embargo, a medida que el cribado serológico de la sífilis se generalizó, se hizo evidente que estas pruebas eran positivas en muchos individuos sin síntomas de la enfermedad. A principios de la década de 1950 habían aparecido informes de pruebas de sífilis biológicamente falsas positivas en pacientes con enfermedad autoinmune.

2.3 Síndrome antifosfolípido y anticuerpos anticardiolipina

En 1983, se desarrolló un radioinmunoensayo específico que detectaba anticuerpos contra la cardiolipina (aCL). Dado que se descubrió que los aCL estaban asociados con trombosis y morbilidad del embarazo, se introdujo el término síndrome anticardiolipina. Los estudios realizados en el laboratorio de Hughes mostraron el vínculo entre los anticuerpos anticardiolipina y el accidente cerebrovascular, la trombosis venosa profunda (TVP), la pérdida recurrente del embarazo, la livedo, las convulsiones y otras afecciones.

El síndrome antifosfolípido (SAF) se define como una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y al menos una manifestación clínica trombótica o antecedentes de pérdida fetal recurrente. Aunque la asociación entre el fenómeno del anticoagulante lúpico, la presencia de anticuerpos contra la cardiolipina y el desarrollo de diversos eventos trombóticos se remonta a mediados del siglo XX, no fue hasta 1983 que estos hallazgos se agruparon como una entidad clínica independiente.

Esta historia inmunológica es importante para comprender la cardiolipina como biomarcador y como objetivo de la patología autoinmune, muy distinta de sus funciones bioquímicas directas en la biología celular. El término "cardiolipina" como suplemento o ingrediente de salud natural surgió en la conversación científica mucho más tarde, impulsado por la investigación en biología mitocondrial de los siglos XX y XXI.

3. Biosíntesis y propiedades bioquímicas clave

3.1 Biosíntesis en eucariotas

A diferencia de otros fosfolípidos, la CL se sintetiza casi exclusivamente dentro de la mitocondria, dando lugar a una forma naciente de este fosfolípido con una composición de cadenas acílicas no uniforme. La síntesis de CL se inicia a partir del fosfatidilglicerol (PG), que se transporta desde el retículo endoplasmático (RE) hasta la membrana mitocondrial interna.

El proceso de biosíntesis de la cardiolipina da como resultado la producción de cardiolipina inmadura. Se requiere un paso posterior para su maduración, en el que sus grupos acilo se sustituyen por cadenas acílicas insaturadas, principalmente ácido linoleico. El ácido linoleico es el principal ácido graso de la cardiolipina en todos los órganos y tejidos, excepto el cerebro. El ácido linoleico no es sintetizado por las células de mamíferos. Esto significa que la composición de la cadena acílica de la cardiolipina madura depende críticamente de la disponibilidad dietética de ácido linoleico.

La remodelación de la cardiolipina naciente hacia su forma madura, enriquecida en ácido linoleico, es catalizada por la enzima tafazzina (codificada por el gen TAZ). La tafazzina cataliza el paso final en la remodelación de la cardiolipina (CL), un glicerofosfolípido ubicado en la membrana mitocondrial interna. Esta característica única no proviene de la biosíntesis de novo de la CL, sino más bien de un proceso de remodelación que involucra fosfolipasas y transacilasa/aciltransferasa.

3.2 Propiedades fisicoquímicas

Las cuatro cadenas acílicas presentes en la cardiolipina ofrecen una ventaja única sobre otros fosfolípidos que solo tienen dos cadenas acílicas, ya que pueden formar estructuras enlazadas covalentemente significativamente más fuertes e intrincadas mediante polimerización oxidativa.

A pH neutro, la cardiolipina exhibe una única carga positiva, ya que un solo protón queda secuestrado dentro de una estructura de resonancia bicíclica generada por los dos fosfatos y el grupo hidroxilo central. La característica única de la estructura de la cardiolipina —la presencia de dos grupos fosfato— puede aportar dos cargas negativas, un hecho que puede resultar importante para los enlaces cruzados de proteínas y las interacciones proteína-proteína.

La CL es muy sensible al daño oxidativo por especies reactivas de oxígeno (ROS) debido a su alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados y a su ubicación cercana al sitio de producción de ROS.

4. Mecanismos de acción y funciones biológicas fundamentales

4.1 Papel estructural en la membrana mitocondrial interna

La CL es un fosfolípido único que se localiza y sintetiza en la membrana mitocondrial interna (IMM). Actualmente se acepta ampliamente que la CL desempeña un papel central en muchas reacciones y procesos implicados en la función y dinámica mitocondrial. La cardiolipina interactúa con —y es necesaria para la actividad óptima de— varias proteínas de la IMM, incluidos los complejos enzimáticos de la cadena de transporte de electrones (ETC) y de la producción de ATP, así como para su organización en supercomplejos. Además, la CL desempeña un papel importante en la morfología, estabilidad y dinámica de la membrana mitocondrial, en la biogénesis mitocondrial y la importación de proteínas, en la mitofagia, y en diferentes pasos mitocondriales del proceso apoptótico.

La cardiolipina desempeña varias funciones vitales, como resistir la ruptura osmótica y estabilizar la estructura supramolecular de las proteínas de membrana grandes, como las ATP sintasas y los respirasomas.

4.2 Papel en la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP

La cardiolipina (CL) es un fosfolípido localizado exclusivamente en la membrana mitocondrial interna, donde es necesaria para la fosforilación oxidativa, la síntesis de ATP y la bioenergética mitocondrial. Se cree que las funciones biológicas de la CL dependen de su composición de cadenas acílicas, que está dominada por ácidos linoleicos en los tejidos metabólicamente activos.

La CL interactúa con —y es necesaria para la actividad completa de— los complejos de la cadena respiratoria, así como para su ensamblaje y estabilidad. Un requerimiento absoluto de CL para la función de proteínas mitocondriales cruciales, por ejemplo, la citocromo oxidasa y el translocador de nucleótidos de adenina, son probablemente factores adicionales que afectan la apoptosis y la homeostasis energética celular.

En concreto, una molécula de cardiolipina se une cerca del sitio de reducción de ubiquinona y se cree que garantiza la estabilidad del sitio catalítico, además de estar implicada en la captación de protones.

4.3 Papel en la apoptosis (muerte celular programada)

La CL influye en la actividad de los complejos enzimáticos de la cadena de transporte de electrones, así como en la de los miembros de la familia Bcl-2. Se ha demostrado que las interacciones entre los miembros de la familia Bcl-2 y otras enzimas proapoptóticas son cruciales para la transducción de las cascadas de señalización apoptótica durante la muerte celular programada.

La dirección de tBid hacia las mitocondrias, necesaria para la oligomerización de Bax/Bak y la remodelación de las crestas mitocondriales, depende de la exposición de la CL en los sitios de contacto entre las membranas mitocondriales interna y externa. Asimismo, la movilización del citocromo c, otro evento apoptótico clave, está estrechamente regulada por el estado oxidativo de la cardiolipina.

Se cree que la forma de citocromo c unida al lípido (CL) inicia la apoptosis mediante un paso de transferencia lipídica que involucra a Bid dirigida a la mitocondria. Se ha identificado una relación directa entre la pérdida de CL y la liberación de citocromo c desde la mitocondria como un paso inicial en la vía hacia la apoptosis.

Ante el estrés mitocondrial, la CL se externaliza en la membrana mitocondrial externa, formando una plataforma de unión para el reclutamiento específico de moléculas de señalización. Los microdominios de CL desempeñan un papel en la autofagia, la apoptosis y la señalización del inflamasoma.

4.4 Susceptibilidad al daño oxidativo

La cardiolipina es particularmente susceptible al ataque de las ROS debido a su alto contenido de ácidos grasos insaturados. El daño oxidativo a la cardiolipina afectaría negativamente la función bioquímica de las membranas mitocondriales, alterando la fluidez de la membrana, la permeabilidad iónica, la estructura y función de los componentes de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, lo que resultaría en una menor eficiencia de la fosforilación oxidativa mitocondrial y en apoptosis.

La CL es el único fosfolípido de las mitocondrias que sufre oxidación temprana durante la apoptosis. Se ha implicado la remodelación patológica de la CL en la etiología de la disfunción mitocondrial asociada con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluidas la diabetes, la obesidad, la insuficiencia cardíaca, el hipertiroidismo, la neurodegeneración y el envejecimiento, todas ellas caracterizadas por niveles elevados de estrés oxidativo, deficiencia de CL y enriquecimiento del contenido de ácido docosahexaenoico (DHA) en la CL.

La acumulación de CL oxidada y su depleción son marcas distintivas mitocondriales del envejecimiento.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Síndrome de Barth (deficiencia genética de cardiolipina)

Contexto de la enfermedad: Los fenotipos clínicos más ampliamente caracterizados del síndrome de Barth (BTHS) son cardiomiopatía, miopatía esquelética, neutropenia, retraso del crecimiento y aciduria 3-metilglutacónica. El locus génico se mapeó en Xq28, con mutaciones identificadas en G4.5, ahora denominado gen de la tafazzina (TAZ). La tafazzina es una aciltransferasa mitocondrial implicada en la remodelación de la cardiolipina (CL), el fosfolípido distintivo de la membrana mitocondrial interna. Las mutaciones en el gen TAZ que resultan en la pérdida completa de la tafazzina o en la expresión de una tafazzina truncada conducen al BTHS.

Una revisión reciente ha estimado la prevalencia del BTHS en 1 caso por millón de varones. Los pacientes con BTHS presentan una alta tasa de mortalidad infantil debido a una cardiomiopatía progresiva y a un sistema inmunológico comprometido.

Mecanismo que vincula la deficiencia de tafazzina con la enfermedad: TAFAZZIN codifica una enzima implicada en el paso final de remodelación de la cardiolipina, un fosfolípido clave localizado en la membrana mitocondrial interna. La deficiencia de TAFAZZIN provoca una cantidad y composición anómalas de cardiolipina mitocondrial y la subsecuente disfunción mitocondrial.

Evidencia clínica — elamipretida (un péptido dirigido a la cardiolipina) en el síndrome de Barth: Además de demostrar los efectos de la focalización de la cardiolipina en modelos celulares de deficiencia de TAFAZZIN, este enfoque ha mostrado potencial clínico. En un estudio reciente publicado en Genetics in Medicine, investigadores clínicos de la Facultad de Medicina Johns Hopkins describieron los resultados de un ensayo clínico cruzado controlado con placebo para investigar el papel de la elamipretida en 12 pacientes afectados por el síndrome de Barth. Los participantes del estudio mostraron mejoría en múltiples parámetros clínicos, incluidos la fuerza muscular, la tolerancia al ejercicio y el volumen sistólico cardíaco, después de 48 semanas de tratamiento.

Fortaleza de la evidencia: La asociación entre la deficiencia de cardiolipina y el síndrome de Barth está firmemente establecida a nivel molecular y genético. La evidencia de ensayos clínicos en humanos para la terapia dirigida a la cardiolipina (elamipretida) en el BTHS es preliminar pero prometedora, basada en un pequeño ensayo cruzado (n=12). Se requieren ensayos confirmatorios más amplios.

5.2 Insuficiencia cardíaca y enfermedad cardíaca

Evidencia preclínica — ácido linoleico dietético y preservación de la cardiolipina: La cardiolipina (CL) es un fosfolípido tetraacilo que proporciona soporte estructural y funcional a varias proteínas de la membrana mitocondrial interna. La mayoría de la CL en el corazón sano de mamíferos contiene cuatro cadenas acílicas de ácido linoleico (L4CL). Una pérdida selectiva de L4CL se asocia con disfunción mitocondrial e insuficiencia cardíaca en humanos y modelos animales.

A ratas macho espontáneamente hipertensas con insuficiencia cardíaca (21 meses de edad) se les administraron dietas suplementadas con aceite de cártamo alto en linoleato (HLSO) o manteca de cerdo (10 % p/p; 28 % de las kilocalorías provenientes de grasa), o sin grasa suplementaria (control), durante 4 semanas. El HLSO preservó el L4CL y la CL total en un 90 % de los niveles no insuficientes. El estudio demuestra que la suplementación de la dieta con HLSO, limitando el consumo total de grasa a menos del 30 % del aporte calórico, aumenta el contenido de L4CL y de CL total en las mitocondrias del ventrículo izquierdo (VI) y atenúa la disfunción respiratoria mitocondrial cardíaca asociada con la enfermedad cardíaca hipertensiva avanzada. El HLSO también atenuó la disfunción contráctil del VI en comparación con las dietas de manteca de cerdo y control, pero no tuvo efecto sobre la presión arterial.

Se ha encontrado CL disfuncional en la cardiomiopatía diabética, la lesión por isquemia-reperfusión y el corazón envejecido. Los defectos en la biosíntesis y remodelación de la CL tienen un fuerte impacto en la función mitocondrial y afectan particularmente a tejidos con una alta contribución energética de las mitocondrias, como el corazón y el tejido neuronal.

Elamipretida en poblaciones más amplias de insuficiencia cardíaca: Los estudios preclínicos mostraron beneficios en el deterioro cognitivo, el envejecimiento muscular, la aterosclerosis, la osteoartritis, la diabetes, el glaucoma y otras afecciones, pero los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca y miopatía mitocondrial primaria no han logrado alcanzar sus criterios de valoración primarios. Se probaron dosis de 4 y 40 mg una vez al día (por vía subcutánea) en un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado en insuficiencia cardíaca.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia animal y mecanística que vincula la integridad de la CL con la función cardíaca es sólida. Sin embargo, la evidencia clínica sobre intervenciones dietéticas o suplementarias en humanos es muy limitada. Los ensayos de fase 2/3 de elamipretida en poblaciones más amplias de insuficiencia cardíaca no han alcanzado sus criterios de valoración primarios; la evidencia de las estrategias dirigidas a la cardiolipina en poblaciones generales de insuficiencia cardíaca sigue siendo insuficiente por el momento.

5.3 Diabetes y enfermedad metabólica

Utilizando un enfoque de lipidómica shotgun, los investigadores demostraron la pérdida drástica de especies moleculares abundantes de CL en corazones tratados con STZ en las etapas más tempranas de la diabetes, acompañada de una profunda remodelación de las especies moleculares de CL restantes. Estas alteraciones en el metabolismo de la CL ocurren dentro de los días posteriores a la inducción del estado diabético y preceden a la acumulación de triacilglicerol.

Mediante el uso de un enfoque de lipidómica shotgun, se demostró que la depleción del contenido de especies moleculares de CL y la remodelación sustancial de las especies moleculares de CL preceden a las características lipotóxicas de la cardiomiopatía diabética. Estos resultados demuestran alteraciones en la hidrólisis y remodelación de la CL en las etapas más tempranas de la diabetes y son consistentes con un papel de las alteraciones en el contenido de CL en la precipitación de la disfunción mitocondrial en la cardiomiopatía diabética.

Durante el envejecimiento y la diabetes, la composición de ácidos grasos de la CL puede sufrir remodelación cuando los ácidos grasos C18:2 pueden ser sustituidos por ácido araquidónico (C20:4, ω-6) o ácido docosahexaenoico (C22:6, ω3).

Fortaleza de la evidencia: Evidencia preclínica (modelos animales e in vitro). Ningún ensayo clínico en humanos con potencia estadística adecuada ha evaluado directamente la suplementación con cardiolipina para el tratamiento o la prevención de la diabetes o la cardiomiopatía diabética. Sigue siendo un área de interés científico con evidencia clínica insuficiente.

5.4 Envejecimiento y deterioro mitocondrial relacionado con la edad

Los factores fisiológicos que modifican la acilación de la CL incluyen el envejecimiento, las influencias dietéticas y la isquemia/reperfusión, donde los eventos terminales pueden ser la necrosis o la apoptosis.

El corazón es rico en cardiolipina, un fosfolípido acilado en cuatro sitios, predominantemente con ácido linoleico. Si el envejecimiento altera o no la composición de las cadenas acílicas de la cardiolipina ha sido motivo de controversia. La medición de la concentración de ácidos grasos de la cardiolipina en corazones de ratas de 4, 12 y 24 meses de edad reveló que la concentración de ácido linoleico disminuyó en las ratas de 24 meses en comparación con las de 4 meses, mientras que las concentraciones de ácido araquidónico y docosahexaenoico aumentaron. No se observaron cambios similares en los glicerofosfolípidos de etanolamina ni en los ácidos grasos no esterificados del plasma, lo que sugiere especificidad de estos efectos hacia la cardiolipina.

Se han reportado trastornos de la remodelación de la CL en muchas afecciones clínicas, incluidas la dieta baja en grasas, el envejecimiento, la obesidad, la diabetes, la insuficiencia cardíaca y el síndrome de Barth.

Fortaleza de la evidencia: Predominantemente evidencia animal y bioquímica. El declive relacionado con la edad en el contenido de ácido linoleico de la cardiolipina está documentado en modelos de roedores, pero los datos longitudinales en humanos que cuantifican directamente los cambios en la cardiolipina con el envejecimiento son limitados. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado la suplementación exógena de cardiolipina específicamente para resultados antienvejecimiento.

5.5 Enfermedades neurológicas y neurodegenerativas

La CL desempeña un papel clave en las membranas mitocondriales, afectando una multitud de funciones que realiza este organelo. En consecuencia, las anomalías en el contenido, la composición y el nivel de oxidación de la CL pueden afectar negativamente la función y la dinámica mitocondrial, con implicaciones importantes en una variedad de enfermedades.

La enfermedad de Parkinson (EP) se define por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas y la acumulación de α-sinucleína mal plegada (α-syn), aunque los determinantes moleculares de la vulnerabilidad neuronal selectiva siguen sin resolverse. Evidencia creciente implica a las mitocondrias —y particularmente a sus membranas— como plataformas críticas donde la α-syn resulta tóxica. Un mediador fundamental de estos eventos es la cardiolipina (CL), un fosfolípido específico de las mitocondrias esencial para la organización de las crestas mitocondriales y las vías de control de calidad. A pesar del amplio progreso, las contribuciones mecanísticas precisas de la CL a la agregación de α-syn, las transiciones de fase y la degeneración neuronal siguen siendo poco definidas.

En la patología temprana de la diabetes tipo II, se ha observado CL oxidada en el plasma circulante. Se han observado perfiles alterados de CL en la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se ha encontrado CL específica de neuronas en sangre circulante y se ha utilizado para predecir la gravedad de la lesión en modelos de roedores de traumatismo craneoencefálico pediátrico y paro cardíaco en adultos.

Fortaleza de la evidencia: Solo evidencia bioquímica y de modelos celulares/animales. Ningún ensayo clínico controlado en humanos ha evaluado la suplementación con cardiolipina o la terapia dirigida a la cardiolipina específicamente para la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson u otras afecciones neurodegenerativas en humanos. Los efectos neuroprotectores de la elamipretida, observados en modelos de deterioro cognitivo mediante la promoción de la salud mitocondrial y sináptica y la reducción de la inflamación y la piroptosis, no se han confirmado en humanos.

5.6 Lesión por isquemia-reperfusión

Tras una lesión por isquemia/reperfusión, la dinámica mitocondrial se ve afectada, lo que resulta en una red mitocondrial disfuncional, reservas energéticas inadecuadas y una salud celular comprometida. La CL es un fosfolípido esencial que se encuentra en la IMM y que contribuye a la estructura de las crestas mitocondriales, la curvatura de la membrana y la respiración celular.

Las alteraciones en la estructura, el contenido y la composición de cadenas acílicas de la cardiolipina se han asociado con disfunción mitocondrial en múltiples tejidos en varias afecciones fisiopatológicas, incluidas la isquemia/reperfusión, diferentes estados tiroideos, la diabetes, el envejecimiento y la insuficiencia cardíaca.

La elamipretida se evaluó en el infarto agudo de miocardio con intervención coronaria percutánea en un ensayo clínico de fase 2a. Se utilizó una dosis de 0,05 mg/kg/h durante 1 hora en dicho ensayo clínico de fase 2a en pacientes con infarto agudo de miocardio con intervención coronaria percutánea. Los resultados de estos ensayos no demostraron un beneficio estadísticamente significativo en los criterios de valoración primarios, aunque este sigue siendo un área activa de investigación.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia mecanística que vincula la oxidación de la CL con la lesión por isquemia-reperfusión está bien establecida en modelos animales. La evidencia clínica en humanos para las estrategias terapéuticas dirigidas a la cardiolipina en este contexto es preliminar y no ha alcanzado los criterios de valoración primarios en los ensayos realizados hasta la fecha.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la cardiolipina

• Sistema cardiovascular: La CL es indispensable para la bioenergética mitocondrial cardíaca. La mayoría de la CL en el corazón sano de mamíferos contiene cuatro cadenas acílicas de ácido linoleico (L4CL). Una pérdida selectiva de L4CL se asocia con disfunción mitocondrial e insuficiencia cardíaca en humanos y modelos animales.
• Músculo esquelético: La remodelación deficiente de la CL causa el síndrome de Barth, un trastorno genético raro ligado al cromosoma X asociado con una amplia gama de manifestaciones clínicas, entre ellas cardiomiopatía, miopatía esquelética, neutropenia y aciduria 3-metilglutacónica.
• Sistema inmunológico: La deficiencia de tafazzina y la consecuente remodelación anómala de la cardiolipina se asocian con neutropenia, y los anticuerpos anticardiolipina son fundamentales en la fisiopatología del síndrome antifosfolípido. Los estudios demostraron el vínculo entre los anticuerpos anticardiolipina y el accidente cerebrovascular, la trombosis venosa profunda, la pérdida recurrente del embarazo, la livedo y las convulsiones.
• Sistema nervioso: La CL se asocia con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se cree que su papel en el control de calidad mitocondrial es relevante para la supervivencia neuronal.
• Sistema metabólico: Se ha implicado la remodelación patológica de la CL en la etiología de la disfunción mitocondrial comúnmente asociada con la diabetes, la obesidad y la insuficiencia cardíaca. Se cree que las funciones biológicas de la CL dependen de su composición de cadenas acílicas, dominada por ácidos linoleicos en los tejidos metabólicamente activos.
• Vías apoptóticas/de muerte celular: Las mitocondrias desempeñan un papel clave en el proceso apoptótico; su daño activa una serie de eventos que provocan la liberación del citocromo c y otros factores proapoptóticos desde el espacio intermembrana mitocondrial, y culminan en la muerte celular.

7. La cardiolipina como biomarcador

Debido a la variedad y especificidad tisular de las cuatro cadenas acílicas y a su sensibilidad a la oxidación, la CL se ha utilizado como biomarcador en varias enfermedades y trastornos. En la patología temprana de la diabetes tipo II, se ha observado CL oxidada en el plasma circulante.

La medición del contenido de cardiolipina y de la composición de especies en biopsias de tejido se utiliza experimentalmente para evaluar el grado de disfunción mitocondrial y la etapa de afecciones como la insuficiencia cardíaca, el síndrome de Barth y la cardiomiopatía diabética. Se han detectado especies de CL específicas de neuronas en sangre circulante en modelos de lesión, lo que ha generado interés en la CL como biomarcador circulante de lesión mitocondrial. Estas aplicaciones permanecen en fase de investigación y aún no son herramientas clínicas estándar.

8. Estrategias terapéuticas dirigidas a la cardiolipina: el modelo de la elamipretida (SS-31)

Debido a que la cardiolipina exógena no atraviesa fácilmente las membranas celulares ni alcanza la IMM en cantidades suficientes, la principal estrategia farmacológica para "suplementar" o apoyar la función de la cardiolipina involucra compuestos dirigidos a la CL endógena. El más estudiado es la elamipretida (también conocida como SS-31, MTP-131 y Bendavia).

La elamipretida (SS-31) es un tetrapéptido que se está desarrollando para su uso en una variedad de trastornos mitocondriales, incluidos la ataxia de Friedreich, la miopatía mitocondrial y el síndrome de Barth. Se cree que estabiliza la cardiolipina en la membrana mitocondrial, lo que conduce a una mejor función mitocondrial y a una menor producción de especies reactivas de oxígeno tóxicas. En modelos animales y celulares, la elamipretida ha revertido la fragmentación mitocondrial y los marcadores de la enfermedad en modelos de cardiomiopatías mitocondriales, síndrome de Barth y otros trastornos.

En ensayos clínicos en múltiples trastornos mitocondriales, la elamipretida ha sido bien tolerada y muestra evidencia preliminar de beneficio.

Los estudios preclínicos sugieren beneficios en el envejecimiento muscular, la aterosclerosis, la isquemia, la osteoartritis, la diabetes y el glaucoma. Pero los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca y miopatía mitocondrial primaria no han logrado alcanzar sus criterios de valoración primarios.

El enfoque dietético para apoyar la cardiolipina implica garantizar una ingesta adecuada de ácido linoleico, esencial para la remodelación de la cardiolipina naciente hacia su forma madura y biológicamente funcional. Estos hallazgos respaldan la evidencia acumulada sobre los potenciales beneficios cardiovasculares del ácido linoleico dietético y destacan un papel biológico único de este ácido graso esencial que no se considera habitualmente en los estudios nutricionales, lo cual podría tener implicaciones importantes para la salud y la enfermedad miocárdica.

9. Formas de dosificación y dosis reportadas

Debido a que la cardiolipina no se vende comúnmente como suplemento dietético independiente para humanos, los datos de dosificación provienen principalmente de la investigación sobre (a) compuestos dirigidos a la cardiolipina estudiados en ensayos clínicos, y (b) la suplementación dietética de su precursor clave, el ácido linoleico.

9.1 Elamipretida (péptido dirigido a la cardiolipina) en ensayos clínicos

• El SS-31 es bien tolerado como infusión intravenosa en un amplio rango de dosis (de 0,01 mg/kg/h a 0,25 mg/kg/h durante 4 horas) en humanos.
• Se utilizó una dosis de 0,05 mg/kg/h durante 1 hora en el ensayo clínico de fase 2a en pacientes con infarto agudo de miocardio con intervención coronaria percutánea.
• Se probaron dosis de 4 mg y 40 mg una vez al día (por vía subcutánea) en un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado en insuficiencia cardíaca.
• En el ensayo cruzado del síndrome de Barth, los participantes del estudio mostraron mejoría en múltiples parámetros clínicos, incluidos la fuerza muscular, la tolerancia al ejercicio y el volumen sistólico cardíaco, después de 48 semanas de tratamiento.

9.2 Suplementación dietética con ácido linoleico para apoyar la cardiolipina

• A ratas macho espontáneamente hipertensas con insuficiencia cardíaca se les administraron dietas suplementadas con aceite de cártamo alto en linoleato o manteca de cerdo (10 % p/p; 28 % de las kilocalorías provenientes de grasa), o sin grasa suplementaria (control), durante 4 semanas. Se trató de un estudio preclínico (animal); no se han establecido las dosis humanas correspondientes.
• El estudio demuestra que la suplementación de la dieta con aceite de cártamo alto en linoleato, limitando el consumo total de grasa a menos del 30 % del aporte calórico, aumenta el contenido de L4CL y de CL total en las mitocondrias del ventrículo izquierdo.

No se ha establecido en la literatura revisada por pares ninguna dosis estandarizada de suplementación humana para la cardiolipina aislada. La cardiolipina está presente de forma natural en vísceras y otros tejidos animales, pero ningún organismo regulador o asesor ha publicado recomendaciones específicas de ingesta dietética cuantitativa para la cardiolipina como ingrediente.

10. Consideraciones de seguridad e interacciones

10.1 Seguridad de la elamipretida

El tratamiento con SS-31 provoca algunos eventos adversos, aunque en su mayoría leves. El evento adverso más común con el SS-31 es la reacción en el sitio de inyección.

Más de 700 pacientes han recibido elamipretida en los principales ensayos clínicos. Los datos de seguridad se extienden hasta las 192 semanas (ensayo TAZPOWER).

El SS-31 oral parece ser seguro y bien tolerado, sin efectos adversos graves en las poblaciones estudiadas.

10.2 Anticuerpos anticardiolipina e interacciones autoinmunes

Una consideración clínica importante es que los anticuerpos dirigidos contra la cardiolipina (anticuerpos anticardiolipina, aCL) son patógenos en el síndrome antifosfolípido. El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos patógenos. Los aPL de unión a lípidos, que no requieren un cofactor proteico, incluyen los anticuerpos anticardiolipina, que constituyen un criterio diagnóstico del SAF. Las personas con SAF o con sospecha de afecciones autoinmunes deben tener en cuenta este contexto inmunológico al considerar cualquier suplemento que contenga o modifique la cardiolipina, aunque no se han publicado estudios de interacción en este escenario clínico específico.

10.3 Susceptibilidad oxidativa como propiedad relevante para la seguridad

Se cree también que el proceso de remodelación es responsable de la generación de especies de CL que provocan estrés oxidativo y disfunción mitocondrial. El alto grado de insaturación de las cadenas acílicas de la cardiolipina significa que las preparaciones exógenas, si están mal estabilizadas u oxidadas, podrían en principio suministrar especies lipídicas peroxidadas en lugar de CL intacta. Ningún estudio de seguridad en humanos ha caracterizado específicamente el riesgo de la ingesta de cardiolipina oxidada a dosis de suplemento.

10.4 Ausencia de una base de datos de seguridad humana establecida para la cardiolipina aislada

Debido a que la cardiolipina como ingrediente aislado no se comercializa actualmente a gran escala como suplemento dietético para humanos, no existen estudios de seguridad humana controlados publicados, ni niveles máximos de ingesta tolerable establecidos, ni datos de farmacovigilancia para la administración oral a dosis suplementarias. La seguridad de la cardiolipina consumida de forma natural en los alimentos (por ejemplo, corazón de res, hígado) está implícita en su presencia de larga data en la dieta humana, pero esto no se extiende directamente a las preparaciones concentradas o aisladas.

11. Resumen de la fortaleza de la evidencia

• Ciencia establecida: Los papeles estructurales y funcionales esenciales de la cardiolipina en la membrana mitocondrial interna, la cadena de transporte de electrones y la regulación de la apoptosis están muy bien establecidos por décadas de investigación bioquímica y de biología celular.
• Enfermedad genética (síndrome de Barth): El vínculo causal entre las mutaciones de la tafazzina, los defectos de remodelación de la cardiolipina y la enfermedad clínica está firmemente establecido. Existe evidencia de pequeños ensayos clínicos en humanos para la terapia dirigida a la cardiolipina (elamipretida), pero es preliminar.
• Insuficiencia cardíaca, diabetes, envejecimiento, neurodegeneración: La evidencia es predominantemente preclínica (modelos animales, cultivo celular). Se han realizado ensayos clínicos en humanos con estrategias dirigidas a la cardiolipina, pero en gran medida no han logrado alcanzar los criterios de valoración primarios en poblaciones de enfermedad más amplias.
• Ácido linoleico dietético como precursor de la cardiolipina: La evidencia en modelos animales respalda el concepto de que el ácido linoleico dietético puede preservar la cardiolipina cardíaca y la función mitocondrial; los datos clínicos en humanos para este mecanismo específico no están establecidos.
• Cardiolipina como suplemento humano aislado: No se han publicado en la literatura revisada por pares ensayos clínicos en humanos con potencia estadística adecuada y controlados con placebo sobre la suplementación oral con cardiolipina aislada.

Referencias

• LIPID MAPS LipidWeb: Cardiolipin (Diphosphatidylglycerol) — composition, biochemistry and function
• Unraveling the mechanisms of cardiolipin function: The role of oxidative polymerization of unsaturated acyl chains — PMC
• Role of Cardiolipin in Mitochondrial Function and Dynamics in Health and Disease: Molecular and Pharmacological Aspects — PMC
• Role of Cardiolipin in Mitochondrial Function and Dynamics in Health and Disease — PubMed
• Cardiolipin acts as a mitochondrial signalling platform to launch apoptosis — PubMed
• Cardiolipin and apoptosis — PubMed
• Role of cardiolipin peroxidation and Ca2+ in mitochondrial dysfunction and disease — PubMed
• Role of cardiolipin in mitochondrial diseases and apoptosis — PubMed
• Role of Cardiolipin in Mitochondrial Signaling Pathways — Frontiers in Cell and Developmental Biology
• Barth syndrome: A life-threatening disorder caused by abnormal cardiolipin remodeling — PMC
• Loss of tafazzin results in decreased myoblast differentiation in C2C12 cells — PMC
• Tafazzin Mutation Affecting Cardiolipin Leads to Increased Mitochondrial Superoxide Anions and Mitophagy Inhibition in Barth Syndrome — PMC
• Dietary linoleate preserves cardiolipin and attenuates mitochondrial dysfunction in the failing rat heart — PMC
• Dietary linoleate preserves cardiolipin and attenuates mitochondrial dysfunction in the failing rat heart — PubMed
• Emerging roles of cardiolipin remodeling in mitochondrial dysfunction associated with diabetes, obesity, and cardiovascular diseases — PMC
• Cardiolipin, Perhydroxyl Radicals, and Lipid Peroxidation in Mitochondrial Dysfunctions and Aging — PMC
• Selective remodeling of cardiolipin fatty acids in the aged rat heart — PMC
• Alterations in Myocardial Cardiolipin Content and Composition Occur at the Very Earliest Stages of Diabetes — PMC
• Metabolic Alterations Caused by Defective Cardiolipin Remodeling in Inherited Cardiomyopathies — PMC
• The Role of Cardiolipin in Mitochondrial Function and Neurodegenerative Diseases — PMC
• Cardiolipin and mitochondrial membrane integrity in neurodegeneration: insights from α-synuclein-driven Parkinson's disease — PMC
• The role of cardiolipin in mitochondrial dynamics and quality control in neuronal ischemia/reperfusion injury — PMC
• Targeting cardiolipin modification in a genetic disorder (ASBMB Today)
• SS-31 (Elamipretide): Cognitive Vitality For Researchers — Alzheimer's Drug Discovery Foundation
• FRDA Investigator Initiated Study with Elamipretide — ClinicalTrials.gov Protocol
• Lipid-binding antiphospholipid antibodies: significance for pathophysiology and diagnosis of the antiphospholipid syndrome — Taylor & Francis
• Antiphospholipid syndrome: A diagnostic challenge — PMC
• Antiphospholipid Antibodies — Johns Hopkins Lupus Center
• Turnover of nonessential fatty acids in cardiolipin from the rat heart — PMC