Ácido carmínico: una referencia enciclopédica exhaustiva
1. Identidad: naturaleza química y biológica
1.1 Nombres químicos e identificadores
El ácido carmínico (C22H20O13) es una hidroxiantrapurina glucosídica roja que se presenta de forma natural en algunos insectos escama, como la cochinilla, la cochinilla armenia y la cochinilla polaca. Más formalmente, su estructura consiste en un ácido 9,10-antraquinona-2-carboxílico "adornado" con un grupo metilo, una glucopiranosa y cuatro hidroxilos. Se clasifica como un C-glucósido de hidroxiantraquinona; el resto de azúcar está unido directamente al esqueleto de carbono en lugar de mediante un enlace de oxígeno. Su número de registro CAS es 1260-17-9, y figura en el Colour Index como CI Natural Red 4 (CI 75470), presente como glucósido en el cuerpo del insecto cochinilla Dactylopius coccus, del orden Homoptera, familia Coccidae.
Su molécula colorante activa, el ácido carmínico, tiene la fórmula molecular C22H20O13 (CAS 1260-17-9), un glucósido de hidroxiantraquinona que produce tonos rojos excepcionalmente estables en un amplio rango de pH de 3,0 a 8,0. El tono exacto de color producido depende de la acidez del entorno: en un medio ácido (pH=3), el carmín aparece anaranjado; en un entorno neutro (pH=5,5), se vuelve rojo; y a pH=7, se torna púrpura.
Químicamente, la estructura del ácido carmínico se dilucidó de forma progresiva. En 1894, el reconocido químico de colorantes británico Henry Edward Schunk, trabajando en Alemania, aisló el ácido carmínico a partir de cochinillas. El químico alemán Otto Dimroth reportó su estructura en 1920; y los químicos indios S. B. Bhatia y K. Venkataraman corrigieron la ubicación del grupo carboxilo en la estructura de Dimroth en 1965. En 1991, el ácido carmínico fue sintetizado por primera vez en el laboratorio por químicos orgánicos.
1.2 Fuentes naturales
El ácido carmínico es un colorante rojo extraído de varios taxones de insectos: Kermes vermilio (quermes), Porphyrophora polonica (cochinilla polaca), Porphyrophora hamelii (cochinilla armenia), Dactylopius coccus (cochinilla americana o simplemente cochinilla) y Kerria lacca (laca). De estos, Dactylopius coccus es la principal fuente comercial actual. La cochinilla (Dactylopius coccus) es un insecto escama del suborden Sternorrhyncha, del cual se deriva el colorante natural carmín. Este parásito, principalmente sésil y nativo de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamérica hasta Norteamérica (México y el suroeste de Estados Unidos), vive sobre cactus del género Opuntia, alimentándose de la humedad y los nutrientes de la planta.
Los insectos producen el ácido como disuasivo contra depredadores. Los insectos se cultivan o se recolectan de poblaciones silvestres, principalmente las hembras sin alas de la especie, que se adhieren al cactus y superan en número a los machos alados en una proporción de doscientos a uno. Los insectos se secan y se venden a procesadores, quienes extraen el ácido carmínico, que representa alrededor del 20 por ciento del peso en seco del cuerpo del insecto cochinilla.
En cuanto al origen biosintético del ácido carmínico en el insecto, el hallazgo de la antrona del ácido flavokermésico (FKA) en D. coccus proporciona evidencia sólida de un origen poliquétido, en lugar de shikimato, de los pigmentos de los cóccidos. A partir de compuestos recientemente identificados, los investigadores han presentado un esquema biosintético detallado que explica la formación del ácido carmínico (CA) en D. coccus y de todos los pigmentos de cóccidos descritos que comparten un núcleo de ácido flavokermésico (FK).
1.3 Formas y preparaciones comunes
Se derivan tres formas comercialmente distintas de los insectos cochinilla:
- Extracto de cochinilla: El extracto de cochinilla es una solución concentrada que se obtiene tras eliminar el alcohol de un extracto hidroalcohólico de cochinilla (Dactylopius coccus Costa). Este extracto se utiliza como aditivo colorante, siendo el colorante principal el ácido carmínico.
- Ácido carmínico (pigmento puro): El compuesto purificado en sí, que puede estar presente en preparaciones comerciales de carmín. Según las especificaciones de la Comisión Europea, el "ácido carmínico" debe tener no menos del 90 % de ácido carmínico. El ácido carmínico libre se ha utilizado como tinción bacteriológica, como ingrediente para pinturas artísticas y como pigmento para tintas.
- Carmín (laca de carmín): Cuando el ácido carmínico se trata con sales de aluminio y/o calcio, forma complejos conocidos comúnmente como carmín, laca de carmín, laca carmesí, o incluso simplemente cochinilla, en honor a su origen. El polvo se combina con sales para aislar el carmín, el producto de venta habitual derivado de los insectos cochinilla, que contiene entre un 50 % y un 60 % de ácido carmínico.
El carmín es un colorante "semisintético", es decir, un complejo de aluminio y el colorante natural cochinilla (ácido carmínico). El ácido carmínico tiene la capacidad de formar quelatos con iones metálicos (aluminio y calcio) denominados carmines. Por lo tanto, los extractos de cochinilla o el ácido carmínico pueden tratarse con alumbre para producir el colorante.
En la nomenclatura regulatoria y comercial, al ácido carmínico y sus formas derivadas se les asigna colectivamente el número E E 120 en la Unión Europea. En Europa, el carmín utilizado en alimentos figura como cochinilla, ácido carmínico o Rojo Natural N.º 4, y se designa como E-120 en su lista de aditivos aprobados.
En cuanto al rendimiento físico: se requieren aproximadamente entre 100.000 y 150.000 insectos para obtener alrededor de 1 kg de colorante. Actualmente, Perú y las Islas Canarias son las principales fuentes del colorante.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Mesoamérica precolombina
La historia del ácido carmínico se remonta miles de años, hasta las prendas rojas brillantes fenicias teñidas con un insecto escama triturado del género Kermes. Los tonos obtenidos del pariente americano de este insecto, Dactylopius coccus, adornaron productos escarlata durante los reinados de los imperios maya y azteca. Los aztecas ya habían extraído el colorante del insecto siglos antes de la llegada de los españoles.
La preparación del colorante en estas culturas era elaborada y estaba bien desarrollada. Uno de los mordientes más utilizados y de origen natural es el alumbre (sulfato de aluminio y potasio), que era usado por los tintoreros aztecas para lograr que el ácido carmínico se adhiriera a sus telas. La aplicación principal era el teñido de textiles, produciendo tejidos carmesí y escarlata vívidos que tenían un significado cultural, religioso y de estatus importante en las sociedades azteca y maya.
2.2 Prácticas de recolección en la producción tradicional
Con fines de cría, los insectos se recolectaban en otoño y se protegían cuidadosamente durante los meses de invierno. La cochinilla se cosechaba a los tres meses, y luego los insectos se mataban por inmersión en agua caliente, colocándolos en hornos calientes, o por exposición al sol intenso. Este último método producía el colorante de mayor calidad.
2.3 Introducción en Europa y comercio global
En el siglo XVI, los españoles documentaron una recolección generalizada de cochinilla en el Nuevo Mundo, junto con la preparación y el comercio del colorante. La sustancia rápidamente se convirtió en uno de los productos comerciales más valiosos de la era colonial. Los insectos cochinilla —insectos escama de forma ovalada de alrededor de 0,2 pulgadas de longitud— se recolectan y se transforman en los colorantes naturales extracto de cochinilla, carmín y el pigmento puro ácido carmínico. Se han utilizado durante siglos para colorear alimentos, textiles y cosméticos.
Hasta la llegada de los colorantes sintéticos, el principal uso del ácido carmínico era teñir lana o seda mordentada con estaño. En Europa, el carmín se convirtió en un colorante importante para la industria textil, encontrando posteriormente aplicaciones en pinturas artísticas, cosméticos y colorantes alimentarios. Su laca de aluminio, el carmín, se utiliza en la coloración de alimentos.
2.4 Usos históricos más allá del teñido
El carmín también encontró aplicaciones en las ciencias biológicas. El carmín se ha utilizado en tinción biológica para demostrar selectivamente núcleos, cromosomas o mucinas, según la formulación. Históricamente, su uso como colorante alimentario abarca categorías de alimentos como carnes procesadas (embutidos), carne de cangrejo artificial, pasteles y repostería, yogur, y licores como Campari™. El carmín también se utiliza como colorante en bebidas y jugos de color rojo. El uso tradicional de la cochinilla en alimentos no se enmarcaba en una intención terapéutica, sino más bien como colorante y, de manera indirecta, como conservante/estabilizante gracias a su presencia natural en productos fermentados y procesados.
3. Principales constituyentes químicos y mecanismos de acción
3.1 Estructura molecular y clasificación química
El ácido carmínico pertenece a la clase de colorantes orgánicos de las antraquinonas. Los pigmentos, que se clasifican químicamente como antraquinonas, se extraen de insectos hembra grávidos secados. El pigmento principal (>95 %) en la cochinilla es el C-glucósido, ácido carmínico. El enlace C-glucosídico —en el cual la glucosa se une directamente a un átomo de carbono del anillo de antraquinona en lugar de mediante un puente de oxígeno— distingue al ácido carmínico de muchos otros pigmentos naturales glucosilados y contribuye a su excepcional estabilidad química.
3.2 Origen biosintético
La investigación sobre la biosíntesis del ácido carmínico ha aclarado que se produce a través de la vía de los poliquétidos. Se analizó la composición química del insecto escama Dactylopius coccus con el objetivo de descubrir posibles nuevos intermediarios en la biosíntesis del ácido carmínico. Los análisis mediante UPLC-DAD/HRMS de insectos frescos y secos permitieron identificar tres nuevos análogos del ácido carmínico y verificar varios intermediarios previamente descritos. Los esfuerzos por reproducir esta vía en microorganismos modificados genéticamente han confirmado los pasos enzimáticos clave. Un estudio previo mostró que la introducción de la policétido sintasa (OKS) de Aloe arborescens, la ciclasa (ZhuI) y la aromatasa (ZhuJ) de Streptomyces sp. R1128, y la C-glucosiltransferasa (UGT2) de D. coccus en Aspergillus nidulans permitió lograr cantidades traza de producción de novo.
3.3 Mecanismos antiinflamatorios
En estudios preclínicos con modelos celulares y de roedores, se ha investigado al ácido carmínico por su actividad antiinflamatoria. Los resultados in vitro mostraron que el ácido carmínico (CA) redujo significativamente la inflamación en células epiteliales tubulares de ratón y células epiteliales tubulares humanas estimuladas con fructosa. Los efectos antiinflamatorios del CA se asociaron con el bloqueo de la señalización del factor nuclear-κB (NF-κB). El NF-κB es un factor de transcripción maestro que regula la expresión de citocinas proinflamatorias (incluidas TNF-α, IL-1β e IL-6).
3.4 Mecanismos antioxidantes
El ácido carmínico ha demostrado actividad antioxidante en modelos preclínicos. Las células expuestas a fructosa (Fru) mostraron un mayor estrés oxidativo, el cual fue efectivamente contenido mediante el tratamiento con CA a través de la mejora de la translocación nuclear del factor nuclear (derivado de eritroide 2) similar a 2 (Nrf-2). El Nrf-2 es un factor de transcripción clave para el sistema de defensa antioxidante endógeno, que controla la expresión de genes que incluyen la hemo oxigenasa-1 (HO-1) y la superóxido dismutasa. El estrés oxidativo provocado por la Fru en tejidos hepáticos se atenuó notablemente con el CA, principalmente mediante la mejora de la activación del factor nuclear derivado de eritroide 2 relacionado con 2 (Nrf-2).
3.5 Propiedades de quelación y unión a metales
Una propiedad químicamente distintiva del ácido carmínico es su capacidad para formar complejos de coordinación con iones metálicos polivalentes. El ácido carmínico tiene la capacidad de formar quelatos con iones metálicos (aluminio y calcio) denominados carmines. Esta química de quelación sustenta tanto su uso tradicional como colorante textil (unión a fibras tratadas con mordientes) como su uso industrial como colorante alimentario. El cromóforo formado en el complejo de aluminio (laca de carmín) es claramente más brillante y más estable que el ácido libre en sí.
4. Evidencia científica por área de aplicación
Nota de contexto importante: El ácido carmínico y el carmín/cochinilla están aprobados y ampliamente estudiados exclusivamente como colorantes, no como agentes terapéuticos o suplementos dietéticos. Las investigaciones farmacológicas descritas a continuación son en gran medida preclínicas (modelos celulares o animales), sin evidencia establecida de ensayos clínicos que respalde algún beneficio para la salud al consumirse en dosis suplementarias. Las siguientes subsecciones describen la investigación disponible con honestidad y con una caracterización clara de la solidez de la evidencia.
4.1 Protección renal (preclínico: modelos animales y celulares)
El consumo excesivo de fructosa se ha convertido en un factor de riesgo creciente para la progresión de la enfermedad renal crónica. A pesar de las extensas investigaciones realizadas para desarrollar tratamientos eficaces contra la lesión renal inducida por fructosa, los resultados han logrado un éxito limitado. En esta área, los investigadores han explorado si el ácido carmínico (CA) podría influir en la progresión de la lesión renal inducida por fructosa y en el mecanismo molecular subyacente.
Un estudio indexado en PMC (2021) investigó esto tanto en líneas celulares como en un modelo de ratón. Primero se realizó el análisis in vitro. El análisis MTT mostró que el CA en concentraciones de entre 1,25 y 100 μM no era citotóxico para las células TCMK-1 y HK2. Luego, se utilizaron 20 y 10 μM de CA para el análisis siguiente. En el modelo celular, la inflamación desempeña un papel crítico en la inducción de lesión renal causada por el consumo crónico de fructosa. Las células TCMK-1 y HK2 incubadas con Fru mostraron una mayor expresión de citocinas o quimiocinas inflamatorias, incluyendo IL-1β, IL-6, IL-4, IL-18, TNF-α, TGF-β1, MCP-1, TIMP-1, MIP-1α y CXCL1. Sin embargo, el tratamiento con CA redujo notablemente la expresión de estos factores, demostrando una respuesta inflamatoria atenuada.
Los hallazgos mecanísticos apuntaron a una modulación dual de NF-κB/Nrf-2: los efectos antiinflamatorios del CA se asociaron con el bloqueo de la señalización de NF-κB. Las células expuestas a Fru mostraron un mayor estrés oxidativo, que fue efectivamente contenido mediante el tratamiento con CA a través de la mejora de la translocación nuclear de Nrf-2. Es importante destacar que la inflamación y el estrés oxidativo inducidos por fructosa se aceleraron en células con silenciamiento de Nrf-2. En células estimuladas con Fru, la respuesta inflamatoria atenuada y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) atribuibles al CA se vieron claramente abolidas por el silenciamiento de Nrf-2.
Solidez de la evidencia: Únicamente preclínica (modelos celulares in vitro y modelos de roedores). No existe evidencia clínica en humanos sobre los efectos protectores renales del ácido carmínico. Los resultados no pueden extrapolarse a un beneficio clínico en este momento.
4.2 Efectos hepatoprotectores y metabólicos (preclínico: modelos animales)
En relación con los estudios renales mencionados anteriormente, se ha investigado el ácido carmínico en modelos de ratón de enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) inducida por dietas altas en fructosa. El estrés oxidativo provocado por la Fru en tejidos hepáticos se atenuó notablemente con el CA, principalmente mediante la mejora de la activación de Nrf-2. Estas actividades antidislipidémica, antiinflamatoria y antioxidante reguladas por el CA se confirmaron en hepatocitos primarios aislados con estimulación por Fru. Los experimentos in vitro demostraron que la acumulación de lípidos inducida por fructosa estaba estrechamente asociada con la respuesta inflamatoria y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) reguladas por las vías de señalización de TNF-α y Nrf-2, respectivamente. Estos resultados demostraron que el CA podría considerarse una estrategia terapéutica potencial para atenuar el trastorno metabólico y la EHGNA en ratones expuestos a fructosa, principalmente mediante la supresión de la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo.
Solidez de la evidencia: Únicamente preclínica (modelos animales, cultivo celular primario). No hay datos clínicos disponibles en humanos.
4.3 Actividad antioxidante: modelos celulares y sanguíneos (preclínico)
Se ha estudiado el ácido carmínico como posible protector de los eritrocitos (glóbulos rojos) y del ADN frente al daño oxidativo. Investigación citada en ResearchGate a partir de literatura publicada (Grzelak et al., 2009) investigó el ácido carmínico como "un antioxidante para proteger a los eritrocitos y el ADN contra la oxidación inducida por radicales". Estos estudios se realizaron in vitro y demostraron una capacidad de captación de radicales libres atribuida a la estructura polifenólica de hidroxiantraquinona de la molécula. Sin embargo, estos hallazgos permanecen a nivel celular/in vitro y no se han validado en estudios controlados en humanos.
Solidez de la evidencia: Únicamente in vitro. La capacidad antioxidante demostrada en sistemas libres de células o células aisladas no constituye evidencia de un beneficio antioxidante clínico en humanos.
4.4 Genotoxicidad: investigación orientada a la seguridad
Debido a que el ácido carmínico es una antraquinona —una clase que incluye algunos miembros con potencial genotóxico—, su genotoxicidad se ha estudiado específicamente. Los estudios en animales revisados por la EFSA no reportaron efectos genotóxicos, carcinogénicos ni de toxicidad reproductiva significativos por parte del carmín o el extracto de cochinilla cuando se administraron en dosis de hasta 500 mg/kg de peso corporal/día. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en inglés) se identificó en 250 mg/kg pc/día en un estudio de 90 días en ratas. El aditivo no representa ningún riesgo en cuanto a genotoxicidad, según la evaluación del panel de la EFSA. Los estudios a largo plazo en animales no mostraron una señal convincente de cáncer, toxicidad reproductiva, del desarrollo o genotoxicidad en las dosis probadas.
Solidez de la evidencia: Los datos de genotoxicidad provienen de estudios en animales e in vitro, como parte de evaluaciones regulatorias de seguridad. Tanto la EFSA como el JECFA han revisado este cuerpo de evidencia y concluido que el ácido carmínico/carmín no representa un riesgo genotóxico.
4.5 Seguridad alimentaria y uso como colorante: evidencia científica regulatoria
Esta es el área donde se ha llevado a cabo la revisión científica más rigurosa. La cochinilla, el ácido carmínico y el carmín (E 120) fueron evaluados por el Comité Científico de Alimentación (SCF) en 1983 y por el Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) en 2000, el cual estableció nuevas especificaciones. En 2015, la EFSA emitió un dictamen sobre la reevaluación de la cochinilla, el ácido carmínico y los carmines (E 120) como aditivo alimentario. Ambos comités (JECFA y SCF) establecieron una IDA de 5 mg/kg pc/día.
El ácido carmínico es un colorante rojo natural extraído del insecto Dactylopius coccus. Debido a su efecto colorante ideal y su alta seguridad, se utiliza ampliamente en las industrias alimentaria y cosmética.
5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
5.1 Sistema inmunitario: alergia e hipersensibilidad
La asociación de salud clínicamente más significativa del ácido carmínico y el carmín es su capacidad documentada de provocar reacciones alérgicas mediadas por IgE en individuos susceptibles. Esto está ampliamente documentado en la literatura revisada por pares. Las proteínas del carmín pueden inducir alergia alimentaria mediada por IgE y asma ocupacional en trabajadores que usan productos donde su presencia podría pasarse fácilmente por alto, así como en trabajadores de la fabricación de colorantes.
Múltiples series de casos y estudios mecanísticos han confirmado esto: en 1979, Burge et al. reportaron sobre 2 trabajadores expuestos al carmín en quienes la prueba de provocación inhalatoria específica (SIC) con carmín provocó respuestas asmáticas duales. En 1987, Tenabene et al. demostraron respuestas positivas en pruebas cutáneas de punción a este agente, lo que sugiere un mecanismo mediado por IgE del asma ocupacional (OA) inducida por carmín. En 1994, Quirce et al. demostraron por primera vez IgE sérica específica contra un antígeno de 10 a 30 kd presente tanto en extractos de carmín como de insecto de cochinilla, pero no en el extracto de ácido carmínico.
Un matiz importante es que el alérgeno principal en el carmín parece ser componentes proteicos, no la molécula de ácido carmínico en sí. El carmín debería añadirse a la lista de agentes capaces de producir asma ocupacional, cuyo mecanismo sería inmunológico, mediado por anticuerpos IgE frente a diversos alérgenos de alto peso molecular, que pueden variar de un paciente a otro. No obstante, dada la existencia de diferentes componentes en el carmín, no puede descartarse que sustancias de bajo peso molecular, como el ácido carmínico, puedan actuar como haptenos.
Investigaciones posteriores confirmaron que el propio ácido carmínico también puede actuar como hapteno, uniéndose a proteínas para formar antígenos completos. Se añadió ácido carmínico de alta pureza a un tampón que contenía albúmina en varias concentraciones, seguido de una dilución seriada. La variación de la proporción de mezcla entre el ácido carmínico y la albúmina afectó el grado de liberación de histamina de los basófilos sensibilizados de forma pasiva. Se observó una liberación similar de histamina de basófilos con soluciones de ácido carmínico-globulina. Estos resultados proporcionan evidencia experimental que indica que la activación de basófilos depende de la interacción entre el hapteno (ácido carmínico) y el transportador (proteína).
5.2 Sistema respiratorio: asma ocupacional
Se ha documentado una preocupación específica de salud ocupacional. Se han descrito efectos adversos por la exposición ocupacional a la cochinilla. Se describió asma ocupacional en 3 trabajadores expuestos al colorante carmín, y asma y rinitis ocupacional en trabajadores de colorantes naturales y de procesamiento de alimentos. Un estudio transversal en una fábrica de procesamiento de colorantes naturales evaluó a los 24 empleados actuales y a un trabajador que había dejado recientemente su empleo debido al asma. Los trabajadores que presentaron respuestas positivas en pruebas cutáneas ocupacionales, asma relacionada con el trabajo o hiperreactividad bronquial se sometieron a una prueba de provocación inhalatoria específica y a un registro seriado del flujo espiratorio máximo. Se observaron respuestas positivas en pruebas cutáneas al carmín (41,7 %), a la cochinilla (29,2 %) y al ácido carmínico (4,2 %).
Se demostraron mediante SDS-PAGE tres proteínas de alrededor de 30, 28 y 17 kD en el extracto de cochinilla crudo y otra proteína de 50 kD en el extracto hervido. Se observaron dos proteínas de alrededor de 50 y 28 kD en el extracto de carmín mediante la misma técnica. Se demostraron mediante inmunotransferencia de IgE bandas específicas de unión a IgE a 17 kD en el extracto crudo de cochinilla, a 50 kD en el extracto hervido, y a 28 kD en el extracto de carmín. Se identificaron tres alérgenos de alrededor de 17, 28 y 50 kD implicados en el asma ocupacional de tres trabajadores del carmín.
5.3 Cardiovascular/sistémico (preclínico)
Los mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios investigados preclínicamente (inhibición de NF-κB, activación de Nrf-2) son relevantes para la salud cardiovascular en términos generales, pero no existe evidencia clínica cardiovascular específica para el ácido carmínico. Los modelos renales y hepáticos descritos anteriormente abordan de manera indirecta factores de riesgo metabólico-cardiovascular, como la dislipidemia y el estrés oxidativo, en animales expuestos a fructosa.
5.4 Piel: sensibilización por contacto
Dado que el carmín es un colorante ampliamente utilizado como aditivo alimentario, como excipiente farmacéutico y en la composición de numerosos cosméticos, no es de sorprender que puedan aparecer reacciones alérgicas tanto por ingestión como por contacto cutáneo directo. Tres pacientes de sexo femenino presentaron antecedentes de anafilaxia y/o urticaria/angioedema tras la ingesta de alimentos que contenían carmín (paleta helada, cangrejo artificial, jugo de toronja roja). Dos pacientes experimentaron una erupción eritematosa pruriginosa inmediata tras aplicarse un rubor coloreado con carmín directamente sobre la piel del rostro, pero no cuando el rubor se usó sobre una base de maquillaje. También existe evidencia documentada de sensibilización epicutánea que precede a la alergia alimentaria.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas
6.1 Ingesta diaria admisible regulatoria
El ácido carmínico no se utiliza en dosis suplementarias estandarizadas como los fármacos o los suplementos dietéticos clásicos. La información documentada sobre dosificación proviene de evaluaciones regulatorias de seguridad alimentaria:
- La EFSA mantuvo la ingesta diaria admisible (IDA) en un nivel correspondiente a 2,5 mg de ácido carmínico por kg de peso corporal al día, equivalente a 5 mg de carmín por kg de peso corporal al día cuando el colorante contiene alrededor de un 50 % de ácido carmínico. Eso equivale a unos 175 mg de ácido carmínico o 350 mg de carmín para un adulto de 70 kg, y a unos 50 mg de ácido carmínico o 100 mg de carmín para un niño de 20 kg.
- Este límite se basa en la toxicología general, no en la alergia, por lo que una persona sensibilizada aún puede reaccionar a niveles de ingesta mucho más bajos.
- Se utilizó un NOAEL identificado a partir de un estudio en ratas (500 mg de carmín/kg pc/día); esto corresponde a 250 mg de ácido carmínico/kg pc al día.
6.2 Dosis utilizadas en investigación preclínica
- En los estudios de lesión renal inducida por fructosa: el análisis MTT mostró que el CA en concentraciones de entre 1,25 y 100 μM no era citotóxico para las células TCMK-1 y HK2. Luego, se utilizaron 20 y 10 μM de CA para el análisis siguiente.
- Un caso clínico documentó que la dosis desencadenante de carmín en un paciente anafiláctico fue tan baja como 1 mg, aunque la ingesta diaria admisible es de hasta 5,0 mg por kg de peso corporal.
6.3 Especificaciones de productos industriales
Se determinó que la pureza de los reactivos y el contenido de ácido carmínico en los productos de colorante de cochinilla se ubicaban entre el 25,3 % y el 92,9 % (para la pureza del reactivo) y entre el 4,6 % y el 30,5 % (para el contenido en productos de colorante de cochinilla terminados), con base en la fórmula cristalina de la sal de potasio trihidratada del ácido carmínico. Según la definición de las especificaciones de la Comisión Europea, el "ácido carmínico" debe tener no menos del 90 % de ácido carmínico, y el "carmín" no menos del 50 % de ácido carmínico.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones
7.1 Perfil toxicológico general
Las evaluaciones toxicológicas a largo plazo, incluidas las revisiones de la EFSA, no han encontrado evidencia de carcinogenicidad asociada al extracto de cochinilla. Los estudios en animales revisados por la EFSA no reportaron efectos genotóxicos, carcinogénicos ni de toxicidad reproductiva significativos por parte del carmín o el extracto de cochinilla cuando se administraron en dosis de hasta 500 mg/kg de peso corporal/día. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) se identificó en 250 mg/kg pc/día en un estudio de 90 días en ratas.
Estudios toxicológicos extensos no han establecido carcinogenicidad ni mutagenicidad en niveles de exposición dietética. En niveles normales de uso alimentario, el E120 no parece comportarse como un típico agente carcinógeno o tóxico reproductivo.
7.2 Alergia y anafilaxia mediadas por IgE
La preocupación de seguridad clínicamente más significativa es la hipersensibilidad mediada por IgE. A diferencia de muchos colorantes aprobados, el carmín cuenta con casos reportados en humanos y evidencia basada en pruebas de provocación que demuestran una alergia verdadera, incluyendo urticaria, síntomas respiratorios y, en raras ocasiones, anafilaxia. El carmín es un alérgeno documentado para un subconjunto de la población. Las reacciones alérgicas al carmín van desde reacciones cutáneas leves y rinitis hasta asma y, en casos raros, anafilaxia. Los casos documentados en la literatura médica incluyen reacciones al carmín en alimentos, bebidas y cosméticos.
El panel ANS señaló que las reacciones alérgicas están asociadas con la exposición al extracto de cochinilla y a los carmines, y que estas sustancias son capaces de provocar reacciones de hipersensibilidad tanto agudas como crónicas. Estas reacciones son impredecibles y están vinculadas a la sensibilidad individual.
Un hallazgo clínico especialmente importante es el fenómeno de la sensibilización cutánea que precede a la alergia alimentaria. Se documentaron dos casos de pacientes que desarrollaron anafilaxia mediada por IgE a alimentos que contenían carmín después de haberse sensibilizado inicialmente mediante contacto cutáneo con cosméticos que contenían carmín. Esta vía de sensibilización epicutánea tiene implicaciones significativas para la industria de cosméticos y cuidado personal.
7.3 Riesgos por exposición ocupacional
Un número significativo de trabajadores involucrados en la producción o el uso del carmín desarrolla asma ocupacional. Por lo tanto, las medidas de protección (como respiradores y guantes) son esenciales al manipular carmín. Se observó una respuesta inmediata en la prueba de provocación bronquial con carmín y cochinilla en trabajadores afectados con asma. Se encontraron anticuerpos IgE específicos contra el carmín y la cochinilla. Los estudios de inhibición por RAST indicaron que el alérgeno principal tenía un peso molecular entre 10 y 30 kDa.
7.4 Requisitos de etiquetado regulatorio
Debido al riesgo de alergia documentado, los organismos regulatorios a nivel mundial han implementado requisitos obligatorios de etiquetado:
- Estados Unidos (FDA): Desde el 5 de enero de 2011, las regulaciones de la FDA exigen que cualquier alimento que contenga carmín o extracto de cochinilla debe declararlo por su nombre —"carmín" o "extracto de cochinilla"— en la etiqueta de ingredientes, debido a casos documentados de reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia. La FDA regula el carmín bajo el 21 CFR 73.100 (alimentos), el 21 CFR 73.1100 (cosméticos) y el 21 CFR 73.2030 (fármacos de aplicación externa). Es un aditivo colorante de listado permanente, exento de certificación por lote.
- Unión Europea (EFSA/CE): En la UE, el carmín se regula como E120 según el Reglamento (CE) N.º 1333/2008 sobre aditivos alimentarios. En la UE, el aditivo debe declararse como "cochinilla, ácido carmínico, carmines" o simplemente aparecer listado como E120.
- Canadá: Health Canada reconoce que ciertos aditivos colorantes naturales, como el extracto de cochinilla y el carmín, se han vinculado a respuestas alérgicas. En consecuencia, han propuesto requisitos de etiquetado mejorados para garantizar que estos aditivos se identifiquen claramente por sus nombres comunes en las etiquetas de los alimentos, con el objetivo de informar a los consumidores que puedan ser sensibles a ellos.
- Estatus global: El carmín está aprobado como colorante alimentario en Estados Unidos (como aditivo colorante exento de certificación), la Unión Europea (E120), Australia, Nueva Zelanda, Canadá y la mayoría de los principales mercados a nivel mundial.
7.5 Identidad del alérgeno: ácido carmínico frente a componentes proteicos
Una distinción importante para la evaluación de la seguridad es que los alérgenos principales en el carmín son fracciones proteicas del insecto cochinilla, no la molécula de ácido carmínico en sí. Quirce et al. demostraron por primera vez IgE sérica específica contra un antígeno de 10 a 30 kd presente tanto en extractos de carmín como de insecto de cochinilla, pero no en el extracto de ácido carmínico. Sin embargo, como se señaló anteriormente, investigaciones posteriores también confirmaron que el ácido carmínico puede funcionar como hapteno. Se demostró en tres pacientes que el carmín era el alérgeno responsable de la alergia alimentaria, pero no está claro si los alérgenos culpables son proteínas simples o un complejo proteína-ácido carmínico.
7.6 Consideraciones dietéticas, éticas y religiosas
El estatus halal del carmín es objeto de debate entre los estudiosos islámicos. Muchos —aunque no todos— consideran el carmín haram porque se deriva de insectos, que generalmente no son halal. No existe un dictamen universal, pero un número significativo de organismos certificadores halal rechaza el carmín. De manera similar, el carmín no es adecuado para productos veganos o vegetarianos, ya que se deriva de insectos. Aunque puede haber una reacción negativa al uso de compuestos derivados de insectos en alimentos, este tiene una mayor aceptación pública que el uso de colorantes sintéticos entre la población general. Estos factores han impulsado el interés en alternativas producidas microbianamente o completamente sintéticas.
7.7 Impurezas de elementos tóxicos
El panel de la EFSA propuso actualizar las especificaciones respecto a los límites máximos para ciertos elementos tóxicos presentes como impurezas, con el fin de garantizar que el E 120 no sea una fuente significativa de exposición a estos elementos tóxicos en los alimentos. Esto se refiere a la contaminación traza por metales pesados que puede acumularse en las preparaciones derivadas de cochinilla durante el procesamiento, lo que subraya la importancia de los estándares de calidad en la producción.
8. Desarrollos biotecnológicos y direcciones futuras
La creciente demanda de ácido carmínico, el aumento de los precios debido a la recolección intensiva en mano de obra, y las preocupaciones de los consumidores sobre los ingredientes derivados de insectos han impulsado la investigación sobre la biosíntesis microbiana. Algunos científicos están explorando la ingeniería genética para producir ácido carmínico de una manera que esperan sea más económica, más rápida y más sostenible. Estos esfuerzos, aunque experimentales, también podrían satisfacer a quienes desean fuentes no animales de los colorantes en sus alimentos.
El ácido carmínico es un colorante rojo natural extraído del insecto Dactylopius coccus. Debido a su efecto colorante ideal y su alta seguridad, se utiliza ampliamente en las industrias alimentaria y cosmética. Los esfuerzos por producirlo mediante ingeniería genética en Saccharomyces cerevisiae (levadura de panadería) se han publicado en la literatura revisada por pares. El análisis del genoma de A. nidulans reveló que la 4'-fosfopanteteinil transferasa (NpgA) y la monooxigenasa (AptC) son esenciales para la biosíntesis de novo del ácido carmínico en S. cerevisiae. Además, se encontró que la hidroxilasa endógena (Cat5) de S. cerevisiae es responsable de la hidroxilación del ácido flavokermésico a ácido kermésico. De manera similar, una ingeniería metabólica sencilla seguida de fermentación en lote alimentado dio lugar a una producción de 0,63 ± 0,02 mg/L de ácido carmínico a partir de glucosa en un sistema basado en E. coli, lo cual demuestra una prueba de concepto, aunque los rendimientos siguen estando muy por debajo de la viabilidad comercial.
9. Resumen de la solidez de la evidencia
- Seguridad como colorante alimentario (toxicología regulatoria): Evidencia sólida: ampliamente revisada por la EFSA, el JECFA, el SCF y la FDA. No se observó carcinogenicidad, genotoxicidad ni toxicidad reproductiva en la IDA establecida. La IDA es de 5 mg/kg pc/día (como carmín) o 2,5 mg/kg pc/día (como ácido carmínico).
- Potencial alergénico (clínico): Evidencia sólida: documentada por múltiples series de casos, estudios de provocación bronquial, inmunotransferencia de IgE y pruebas de activación de basófilos. El mecanismo mediado por IgE está bien establecido. El asma ocupacional está documentada.
- Actividad antiinflamatoria/antioxidante: Evidencia preclínica preliminar únicamente: demostrada en modelos celulares y experimentos con roedores. Los mecanismos involucran la inhibición de NF-κB y la activación de Nrf-2. No se han realizado ensayos clínicos en humanos sobre el ácido carmínico como agente farmacológico o nutracéutico.
- Protección renal y hepática: Evidencia preclínica preliminar únicamente: modelos de ratón de lesión inducida por fructosa. No hay datos clínicos en humanos.
- Usos anticancerígenos u otros usos terapéuticos: No hay evidencia establecida: no existen estudios clínicos. El ácido carmínico no ha sido evaluado en ningún ensayo clínico registrado para una indicación terapéutica.
Referencias
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