carvona

Carvona

1. Identidad y caracterización química

1.1 Nombres y clasificación

La carvona es una cetona monoterpenoide, un compuesto orgánico de origen natural con la fórmula molecular C₁₀H₁₄O y una masa molar de 150.22 g/mol. Es un monoterpeno, perteneciente a los terpenoides, una familia amplia y estructuralmente diversa de productos naturales derivados de unidades de isopreno de C5, generalmente unidas de manera cabeza-cola. Su nombre IUPAC es 2-metil-5-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-en-1-ona. La carvona posee los números de registro CAS 99-49-0 (racémica), 6485-40-1 (forma R, l-carvona) y 2244-16-8 (forma S, d-carvona).

Su estereoquímica está acompañada de una rica funcionalidad que incluye una cetona cíclica, un doble enlace endocíclico y un grupo isopropenilo. Presenta propiedades características de las cetonas insaturadas, incluida la presencia de un grupo carbonilo polar que la hace parcialmente soluble en agua.

1.2 Quiralidad y enantiómeros

Al igual que el limoneno, la carvona es un monoterpeno que existe en la naturaleza como dos enantiómeros: la (R)-carvona [también conocida como (–)-carvona o L-carvona] y la (S)-carvona [también conocida como (+)-carvona o D-carvona]. La (R)-(-)-carvona tiene un aroma dulce y mentolado característico de la menta verde (spearmint), y la (S)-(+)-carvona posee un aroma especiado similar al de la alcaravea. La mayoría de los monoterpenos son ópticamente activos, y la carvona es un ejemplo destacado: la S-(+)-carvona (o d-carvona) está presente en cantidades relevantes en la alcaravea y el eneldo, mientras que la R-(−)-carvona (o l-carvona) se encuentra en la menta verde.

Con aproximadamente 3800 toneladas por año, el mercado mundial de la (R)-carvona es mucho más grande que el de su isómero (S) (aproximadamente 10 toneladas por año). Gran parte de la (R)-carvona se extrae de menta natural, pero aproximadamente la mitad del producto comercial se sintetiza a partir del (R)-limoneno.

1.3 Fuentes naturales y origen botánico

La carvona se encuentra naturalmente en muchos aceites esenciales, pero es más abundante en los aceites de semillas de alcaravea (Carum carvi), menta verde (Mentha spicata) y eneldo. El isómero R-(−)-carvona es también el compuesto más abundante en el aceite esencial de varias especies de menta, particularmente el aceite de menta verde (Mentha spicata), que está compuesto por 50–80% de R-(−)-carvona. El isómero R-(−)-carvona también se encuentra en el aceite de kuromoji. Algunos aceites, como el aceite de gingergrass, contienen una mezcla de ambos enantiómeros. Muchos otros aceites naturales, como el aceite de menta piperita, contienen trazas de carvonas.

La carvona es el compuesto principal del aceite esencial de muchas especies de la familia Lamiaceae, incluidas Mentha, Mentha spicata, Mentha × villoso-nervata, Mentha piperita L., Mentha crispa L. y Mentha cardiaca L. Además, la carvona es el compuesto principal del aceite esencial de Anethum graveolens (eneldo), Thymus vulgaris, Majorana hortensis, Carum carvi, Anethum sowa y Solanum tuberosum L. El monoterpeno también se ha identificado en Lippia alba, Anethum graveolens L. y Mentha cardiaca L.

La alcaravea contiene 3–7% de aceite volátil, cuyos componentes principales se dividen en carvona (50–60%) y limoneno (40%). El fruto también contiene aproximadamente 10% de aceite fijo, junto con 20% de carbohidratos y 20% de proteína.

1.4 Formas y preparaciones comunes

La carvona se produce tanto mediante extracción y purificación de aceites esenciales de semillas de alcaravea, eneldo y menta verde, como mediante síntesis química y biotecnológica. La carvona sintética, producida mediante síntesis química a partir de precursores como el limoneno, ofrece una alternativa rentable con niveles de pureza comparables que superan el 99%, lo que permite un suministro constante para formulaciones de sabor a gran escala.

Las formas comerciales y medicinales incluyen: aceites esenciales aislados de alcaravea, eneldo o menta verde (usados en cápsulas, tés y preparaciones tópicas); cápsulas estandarizadas con recubrimiento entérico que combinan aceite de alcaravea con aceite de menta piperita; agentes aromatizantes de grado alimentario; y aislados de grado fragancia para uso cosmético y en aromaterapia. La S-(+)-carvona también se utiliza para prevenir la germinación prematura de las papas durante su almacenamiento, comercializándose en los Países Bajos con este fin bajo el nombre Talent. La R-(−)-carvona ha sido aprobada por la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) para su uso como repelente de mosquitos.

2. Uso histórico y tradicional

2.1 Antigüedad clásica y period antiguo

La alcaravea fue usada con fines medicinales por los antiguos romanos, pero es probable que la carvona no se haya aislado como compuesto puro hasta que Franz Varrentrapp (1815–1877) la obtuvo en 1849. Originalmente Schweizer la denominó "carvol". La alcaravea es una de las hierbas más antiguas cultivadas en Europa y fue usada con fines medicinales por los antiguos romanos sin conocer las especificidades de la carvona. Como el compuesto principal responsable del sabor de la alcaravea, el eneldo y la menta verde, la carvona se ha utilizado durante milenios en la alimentación.

El uso de la alcaravea como ayuda digestiva se mencionó por primera vez en el Papiro Ebers egipcio, hacia el año 1500 a. C. En Enrique IV de Shakespeare, el personaje Falstaff es invitado a comer manzanas horneadas con alcaravea para ayudar a la digestión y aliviar los gases. Los médicos eclécticos estadounidenses del siglo XIX, como Harvey Felter, señalaron que las semillas no solo favorecen la digestión sino que también alivian los síntomas de los niños que sufren de cólicos digestivos.

2.2 Uso tradicional en Europa y Medio Oriente

La carvona se utiliza como componente de la alcaravea y el eneldo, dos de las especias cultivadas más antiguas, y de la menta verde, una planta aromática de uso mundial. La alcaravea y el eneldo se usan como saborizantes en varios alimentos tradicionales. La planta de menta verde (Mentha spicata), a veces llamada menta de jardín, se ha usado en la medicina popular como carminativo, su aceite para saborizar condimentos, y sus hojas para preparar infusiones herbales. Tanto las semillas de eneldo como las de alcaravea se han usado como especias en alimentos durante siglos.

La alcaravea pertenece a una clase de hierbas llamadas carminativas, plantas útiles para aliviar las molestias gastrointestinales, incluidos los gases. Este uso carminativo y antiespasmódico es una de las aplicaciones tradicionales documentadas de manera más consistente en las tradiciones herbolarias europeas, desde el herbolarismo medieval hasta la medicina botánica del siglo XIX.

2.3 Uso tradicional en América Latina

La planta Lippia turbinata Griseb., un arbusto aromático nativo conocido comúnmente como "poleo", "té del país", "té criollo" o "poleo fino", se usa ampliamente en la medicina tradicional del norte y centro de Argentina. Investigaciones han demostrado los efectos ansiolíticos de la (R)-(−)-carvona extraída del aceite esencial de Lippia alba, ampliamente utilizado en las regiones de Centro y Sudamérica como tranquilizante.

2.4 Aislamiento histórico y elucidación química

En 1841, el químico suizo Eduard Schweizer aisló lo que eventualmente se conocería como (S)-carvona a partir del aceite extraído de semillas de alcaravea (Carum carvi), de donde la carvona toma su nombre. Cincuenta años después, el químico alemán W. Kwaenick descubrió su enantiómero en los aceites de menta verde (Mentha spicata) y kuromoji (Lindera umbellata, un arbusto asiático de hoja caduca). Goldschmidt y Zürrer la identificaron como una cetona relacionada con el limoneno, y la estructura fue finalmente elucidada por Georg Wagner (1849–1903) en 1894.

3. Constituyentes clave y mecanismos de acción

3.1 Base estructural de la actividad biológica

Los efectos antimicrobianos de la carvona se relacionan con su acción sobre la membrana celular y con cambios ultraestructurales, mientras que los efectos antiinflamatorios, antidiabéticos y anticancerígenos involucran acción sobre objetivos celulares y moleculares como la inducción de apoptosis, autofagia y senescencia. Se considera que la presencia del grupo funcional cetona α,β-insaturada es central para la reactividad y las interacciones biológicas de la carvona, ya que este grupo funcional permite reacciones de adición tipo Michael con nucleófilos celulares.

Los monoterpenoides son compuestos de 10 carbonos sintetizados químicamente a partir de la vía del mevalonato en las plantas y se ha documentado que poseen una gran variedad de propiedades farmacológicas, tales como efectos antiinflamatorios, antibacterianos, neuroprotectores, antihipertensivos, antidiabéticos y antihiperlipidémicos.

3.2 Mecanismos antimicrobianos

La carvona puede usarse como agente antibacteriano contra muchas cepas de bacterias, incluido el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). Sus efectos antibacterianos suelen relacionarse con su capacidad de penetrar en las células bacterianas, induciendo así un aumento de la permeabilidad celular y una disminución de la integridad de la membrana celular. También se ha reportado la acción de la carvona sobre la formación de tubos germinativos y el biofilm fúngico.

3.3 Mecanismos antiinflamatorios

Para explorar los mecanismos moleculares subyacentes a la actividad antiinflamatoria de la (R)-(-)-carvona, los investigadores evaluaron su capacidad para inhibir las vías de señalización que involucran a las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y al factor de transcripción NF-κB. La (R)-(-)-carvona disminuyó significativamente la fosforilación de la cinasa N-terminal de c-Jun (JNK) 1, pero no la de las otras MAPK, inducida por lipopolisacáridos bacterianos (LPS) en la línea celular de macrófagos RAW 264.7. Se encontró que los mecanismos moleculares subyacentes a los efectos antiinflamatorios de los dos enantiómeros de carvona eran diferentes; la actividad antiinflamatoria de la (S)-(+)-carvona está mediada, al menos en parte, por la activación de la Sirtuina-1 (SIRT1).

3.4 Mecanismos antiespasmódicos

Los efectos antiespasmódicos de la carvona se han confirmado en el músculo liso del íleon de cobayo. Se compararon los efectos antiespasmódicos de la carvona en presencia de histamina, carbacol y BaCl₂ con los del verapamilo como bloqueador de los canales de calcio. Las investigaciones mostraron que la carvona podría actuar sobre un sitio alostérico de los receptores GABA-A, distinto del sitio de acción de las benzodiazepinas.

3.5 Mecanismos antinociceptivos (reducción del dolor)

La hipótesis sobre los efectos antinociceptivos de la carvona involucra mecanismos de bloqueo de canales de Na⁺ del sistema nervioso central y periférico, que en última instancia reducen la excitabilidad del nervio periférico. La carvona impacta en la reducción del dolor, como demostraron Gonçalves et al., quienes observaron que los ratones tratados con 100 y 200 mg/kg de R-(−)-carvona mostraron una disminución significativa en el número de contorsiones (writhes). Además, se sabe que el efecto analgésico no está asociado con el sistema opioide.

3.6 Mecanismos neuroprotectores

Los resultados de las investigaciones indican la actividad de la S-(+)-carvona hacia la eliminación de radicales libres, la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) y la reducción/quelación de iones metálicos. Estudios in silico basados en la estructura de la AChE revelaron que la carvona interactúa con los residuos de aminoácidos que forman el sitio activo de la enzima. Estudios realizados en modelos de rata mostraron que la administración de S-(+)-carvona (10 y 20 mg/kg de peso corporal) en la isquemia-reperfusión cerebral atenuó el daño neuronal, desarrolló actividad antioxidante y disminuyó los niveles de glutatión (GSH), acetilcolinesterasa y malondialdehído (MDA).

3.7 Diferencias de actividad específicas del enantiómero

Los enantiómeros tienen un impacto dominante no solo en el olor de la carvona, sino también en la actividad del monoterpeno. Cabe destacar que se observó actividad anticonvulsivante en el caso de la S-(+)-carvona, mientras que la R-(−)-carvona no exhibió esta propiedad. Estas diferencias en la farmacología específicas de cada enantiómero significan que la fuente botánica (y, por lo tanto, el enantiómero predominante) puede ser una variable significativa al evaluar los efectos biológicos.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Panorama general de la base de evidencia

Una revisión sistemática examinó las bases de datos PubMed, Web of Science y Scopus (búsquedas realizadas hasta julio de 2021). Dos revisores independientes realizaron la selección de artículos, extrajeron los datos relevantes y evaluaron la calidad metodológica utilizando la herramienta de riesgo de sesgo de Syrcle. Se seleccionaron noventa y un artículos que describían 10 actividades farmacológicas de la carvona, incluidas las actividades antimicrobiana, antiespasmódica, antiinflamatoria, antioxidante, antinociceptiva y anticonvulsivante, entre otras. La evaluación de la calidad metodológica presentó un riesgo de sesgo incierto en la mayoría de los estudios. A la luz de esto, la carvona se destaca como una alternativa viable y prometedora en el tratamiento de varias condiciones patológicas. Sin embargo, se recomienda realizar estudios para evaluar los posibles mecanismos de acción y la seguridad de este monoterpeno.

Advertencia importante: Estos estudios se realizaron in vitro y in vivo (modelos animales) e implican un gran conocimiento sobre los mecanismos de acción. Sin embargo, se necesitan más investigaciones sobre los mecanismos precisos de acción de la carvona, así como sobre sus toxicidades aguda y crónica, para validar sus aplicaciones. La abrumadora mayoría de la evidencia hasta la fecha es preclínica. Los ensayos clínicos en humanos, robustos y registrados, específicamente sobre carvona aislada, son esencialmente inexistentes en la literatura publicada.

4.2 Salud digestiva y función gastrointestinal

Base tradicional y evidencia preclínica: El aceite de alcaravea, compuesto principalmente por D-carvona y L-limoneno, inhibe los procesos de fermentación intestinal mediante sus efectos antimicrobianos e inhibe la formación de espuma en el estómago y el jugo intestinal.

Evidencia clínica (productos combinados): Existen cuatro ensayos clínicos sobre el uso oral de una combinación patentada de aceite de menta piperita y aceite de alcaravea en forma de cápsula con recubrimiento entérico, que reportaron que la combinación fue bien tolerada por los pacientes y que 4 semanas de tratamiento con esta preparación disminuyeron la puntuación de severidad de los síntomas del SII y mejoraron la calidad de vida de los pacientes con dispepsia funcional concomitante con SII.

El importante papel del aceite de alcaravea en el manejo de la dispepsia funcional se ha confirmado en muchos estudios clínicos, pero el aceite de alcaravea siempre se usa en combinación con aceite de menta piperita o mentol en píldoras con recubrimiento entérico. El uso tópico de aceite de alcaravea alrededor del abdomen ha aliviado los síntomas del SII en pacientes.

Fortaleza de la evidencia: Moderada para los productos combinados de aceite de alcaravea y menta piperita en la dispepsia funcional y el SII, consistente en varios ensayos clínicos de tamaño pequeño a moderado. No existen ensayos clínicos en humanos sobre la alcaravea como entidad única. Por lo tanto, la evidencia para la carvona aislada como agente gastrointestinal independiente en humanos está ausente; lo que existe se atribuye a combinaciones de aceites esenciales multicomponentes.

4.3 Actividad antimicrobiana

Antibacteriana: La carvona puede usarse como agente antibacteriano contra muchas cepas de bacterias, incluido el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM). Sus efectos antibacterianos suelen relacionarse con su capacidad de penetrar en las células bacterianas, induciendo un aumento de la permeabilidad celular y una disminución de la integridad de la membrana celular. También exhibe un efecto antibiofilm contra S. aureus.

Antifúngica: Se ha investigado el uso de la carvona como antifúngico contra varias cepas fúngicas (Candida spp.), hongos micotoxigénicos (Fusarium spp., Aspergillus spp. y Penicillium spp.) y dermatofitos (Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum y Microsporum spp.). El aceite esencial de menta verde con un contenido de 62.9% de carvona mostró un efecto superior contra Cryptococcus neoformans y los dermatofitos Trichophyton rubrum y Trichophyton verrucosum (0.32 μL/mL), y también inhibió la formación de tubos germinativos en Candida albicans hasta en un 80% a concentraciones ocho veces menores que la CMI.

Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica (in vitro). Se han establecido concentraciones inhibitorias mínimas contra múltiples patógenos en condiciones de laboratorio, pero estos hallazgos no se han trasladado a ensayos clínicos en humanos. La evidencia es preliminar.

4.4 Actividad antiinflamatoria

La (R)-(-)-carvona inhibió significativamente la resíntesis del inhibidor de NF-κB (IκB)-α inducida por LPS, aunque no interfirió con la vía canónica de activación de NF-κB, lo que sugiere que podría interferir con su actividad transcripcional. La (R)-(-)-carvona también mostró una tendencia a disminuir los niveles de NF-κB/p65 acetilado en el núcleo, sin afectar la actividad ni los niveles proteicos de la Sirtuina-1.

Fortaleza de la evidencia: Solo datos in vitro y de modelos animales. Hallazgos mecanísticos prometedores provenientes de cultivos celulares y estudios en roedores, pero no se han identificado ensayos clínicos en humanos sobre los efectos antiinflamatorios de la carvona en la literatura revisada por pares. La evidencia es preliminar.

4.5 Actividad anticancerígena

La carvona ha demostrado propiedades anticancerígenas al inducir apoptosis, provocar la detención del ciclo celular e inhibir la invasión tumoral en líneas celulares de cáncer como MCF-7 (cáncer de mama), A-549 (cáncer de pulmón) y KMS-5 (mieloma). Se ha demostrado que la D-carvona induce apoptosis y regula la cascada JAK2/STAT3. La carvona también exhibió actividad anticancerígena contra células de mieloma, melanoma y cáncer de mama.

Este compuesto ha exhibido efectos biológicos notables in vitro e in vivo y, por lo tanto, puede ser un candidato clave en el desarrollo de fármacos. Sus actividades anticancerígena y antiinflamatoria son prometedoras, con diferentes mecanismos de acción, lo que permite considerarlo como un agente potencial para nuevos fármacos antiinflamatorios y anticancerígenos. Sin embargo, las acciones farmacodinámicas no se comprendieron bien y se deberían realizar más investigaciones para dilucidar sus mecanismos.

Fortaleza de la evidencia: Solo datos in vitro (líneas celulares) y de animales. Todos los hallazgos anticancerígenos hasta la fecha provienen de experimentos con cultivos celulares. No se han reportado ensayos clínicos en humanos en oncología. La evidencia es muy preliminar y no puede extrapolarse a la eficacia clínica.

4.6 Actividad anticonvulsivante

Estudios examinaron los efectos de la carvona contra las convulsiones inducidas por pilocarpina, pentilenetetrazol y picrotoxina en ratones. Después de un tratamiento agudo con dosis orales repetidas (25 mg/kg, 50 mg/kg y 75 mg/kg) durante 14 días, se registraron efectos anticonvulsivantes positivos en los modelos de epilepsia. Además, se demostró que la carvona podría actuar sobre un sitio alostérico de los receptores GABA-A, distinto del sitio de acción de las benzodiazepinas.

Fortaleza de la evidencia: Solo datos de modelos animales. Se ha propuesto una modulación de GABA-A mecánicamente interesante, pero no existe evidencia en humanos. La evidencia es preliminar.

4.7 Actividad ansiolítica

Las investigaciones mostraron los efectos ansiolíticos de la (R)-(−)-carvona extraída del aceite esencial de Lippia alba, ampliamente utilizado en Centro y Sudamérica como tranquilizante. Los datos de esta investigación sugieren que L. alba podría ejercer efectos de tipo ansiolítico sobre un subconjunto específico de comportamientos defensivos que se han implicado en el trastorno de ansiedad generalizada, y sugieren que la carvona es uno de los constituyentes clave responsables.

Fortaleza de la evidencia: Solo datos de modelos animales (roedores). La evidencia es preliminar y proviene de estudios sobre la matriz del aceite esencial, no de la carvona aislada en humanos.

4.8 Actividad neuroprotectora y antineurodegenerativa

Un estudio de 2024 tuvo como objetivo evaluar la potencial actividad antineurodegenerativa de la S-(+)-carvona, incluyendo experimentos in vitro (inhibición de la butirilcolinesterasa, neurotoxicidad y hepatotoxicidad, así como actividad neuroprotectora y hepatoprotectora), in vivo (adquisición de memoria, actividad locomotora) y ex vivo (determinación del nivel de S-(+)-carvona en tejidos recolectados de ratones). Los resultados revelaron el carácter multidireccional de la S-(+)-carvona. Se demostró que la S-(+)-carvona es capaz de inhibir la butirilcolinesterasa (40% para 0.025 mg aplicados en la placa), y de ejercer neuroprotección y hepatoprotección a concentraciones selectivas contra la generación de especies reactivas de oxígeno y la peroxidación lipídica, junto con un carácter no hepatotóxico. Además, la administración de dosis múltiples del monoterpeno a una dosis de 100 mg/kg tuvo una influencia positiva en la adquisición de memoria.

Fortaleza de la evidencia: Datos in vitro y de modelos de roedores. El hallazgo de inhibición de la butirilcolinesterasa es mecánicamente relevante para la investigación de la enfermedad de Alzheimer, pero toda la evidencia es preclínica. No existen ensayos en humanos.

4.9 Actividad antioxidante

Las investigaciones farmacológicas han demostrado que la carvona exhibe actividades antioxidantes, entre sus otras múltiples propiedades farmacológicas. Los resultados indican la actividad de la carvona hacia la eliminación de radicales libres, la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) y la reducción/quelación de iones metálicos.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia in vitro sobre la eliminación de radicales libres está establecida, y la evidencia de modelos animales respalda los efectos antioxidantes sistémicos. No se han publicado ensayos clínicos específicos en humanos sobre las propiedades antioxidantes de la carvona.

4.10 Actividad antidiabética

Los efectos antidiabéticos de la carvona involucran acción sobre objetivos celulares y moleculares, como la inducción de apoptosis, autofagia y senescencia. Se ha documentado que monoterpenoides como la carvona tienen efectos antidiabéticos y antihiperlipidémicos en estudios preclínicos.

Fortaleza de la evidencia: Solo preclínica (in vitro y animal). No se ha identificado evidencia de ensayos clínicos en humanos para las propiedades antidiabéticas de la carvona.

4.11 Actividad repelente de insectos

La R-(−)-carvona ha sido aprobada por la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) para su uso como repelente de mosquitos. Esto representa uno de los pocos respaldos a nivel regulatorio de una actividad biológica específica de la carvona, aunque se relaciona con un contexto agroquímico/de control de plagas más que con una indicación como suplemento dietético.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema gastrointestinal: Se ha identificado actividad antiespasmódica, con estudios combinados en la dispepsia funcional y el SII. Los datos tradicionales y algunos datos clínicos respaldan los efectos carminativos y antiespasmódicos cuando se consume en forma de alcaravea o preparaciones combinadas de aceites esenciales.
• Inmunidad/actividad antiinfecciosa: Se han reportado in vitro actividades antibacterianas, antifúngicas, antiparasitarias y antineuraminidasa (antigripal).
• Sistema nervioso central: La carvona tiene efectos sobre el sistema nervioso, incluidas actividades anticonvulsivantes, antinociceptivas, ansiolíticas y neuroprotectoras reportadas en modelos animales.
• Sistema hepático: La carvona tiene efectos sobre el metabolismo hepático. Los estudios de neuroprotección también han señalado actividad hepatoprotectora a concentraciones selectivas en entornos preclínicos.
• Investigación oncológica: Se ha observado actividad anticancerígena en múltiples líneas celulares de cáncer (mama, pulmón, mieloma, melanoma) mediante la inducción de apoptosis y detención del ciclo celular; toda la evidencia es in vitro.
• Metabolismo/endocrino: Se han identificado propiedades antidiabéticas y antihipertensivas preliminares en estudios preclínicos.
• Agricultura y conservación de alimentos: Se han establecido varias aplicaciones de la carvona, incluido su uso como inhibidor de la brotación de papas y como agente antimicrobiano.

6. Farmacocinética y formas de dosificación

6.1 Absorción y farmacocinética

Con el fin de confirmar la bioequivalencia de una formulación con recubrimiento entérico que contiene aceite de menta piperita y aceite de alcaravea (Enteroplant) y una formulación de liberación inmediata de ambos aceites, se estudió la farmacocinética del mentol y la carvona tras la administración oral de ambas formulaciones en un estudio cruzado, aleatorizado y de dos períodos, en 16 voluntarios sanos de sexo masculino. Los sujetos recibieron 180 mg de aceite de menta piperita y 100 mg de aceite de alcaravea, una vez como 2 cápsulas con recubrimiento entérico (que contenían 90 mg de aceite de menta piperita y 50 mg de aceite de alcaravea cada una) y otra vez en forma de 5 cápsulas de liberación inmediata. El intervalo de confianza del 90% del AUC para la carvona fue de 79% a 119% y, por lo tanto, ligeramente fuera del rango aceptable de bioequivalencia de 80% a 125%. Sin embargo, esto se consideró clínicamente no relevante, en particular porque la dosis de la cápsula con recubrimiento entérico se encuentra en el límite superior del texto modelo, y se dispone de estudios clínicos positivos, también sobre la equivalencia terapéutica de ambas formulaciones.

Un estudio determinó si podía observarse una diferencia enantioselectiva en el metabolismo de la R-(−)- y la S-(+)-carvona aplicadas tópicamente en el ser humano. Se encontró que la R-(−)- y la S-(+)-carvona son biotransformadas estereoselectivamente por microsomas hepáticos humanos a 4R,6S-(−)- y 4S,6S-(+)-carveol, respectivamente, y el 4R,6S-(−)-carveol se glucuroniza posteriormente. Tras aplicaciones tópicas separadas a una dosis de 300 mg, la R-(−)- y la S-(+)-carvona se absorbieron rápidamente, resultando en niveles de C_max significativamente más altos para la S-(+)-carvona (88.0 vs 23.9 ng mL⁻¹) y semividas de distribución más largas. Estos datos indican que la estereoselectividad en el metabolismo de fase I y fase II tiene efectos significativos sobre la farmacocinética de los dos enantiómeros. Esto podría servir para explicar los niveles sanguíneos aumentados de S-(+)-carvona.

6.2 Dosis reportadas en los estudios

Las siguientes dosis aparecen en la literatura de investigación publicada. Se reportan de manera descriptiva tal como figuran en las fuentes y no constituyen recomendaciones:

• En el estudio farmacocinético de cápsulas con recubrimiento entérico, los sujetos recibieron 100 mg de aceite de alcaravea (que contenía 50–65% de d-carvona) en forma de 2 cápsulas con recubrimiento entérico (50 mg cada una), tomadas con 250 mL de agua tras un ayuno de 10 horas.
• En los estudios anticonvulsivantes en ratones, se usaron dosis orales repetidas de 25 mg/kg, 50 mg/kg y 75 mg/kg durante 14 días.
• En los estudios analgésicos, los ratones tratados con 100 y 200 mg/kg de R-(−)-carvona mostraron una disminución significativa en el número de contorsiones.
• En los modelos de rata para neuroprotección, la S-(+)-carvona se administró a dosis de 10 y 20 mg/kg de peso corporal.
• En el estudio de 2024 sobre neurodegeneración, la administración de dosis múltiples de S-(+)-carvona a una dosis de 100 mg/kg tuvo una influencia positiva en la adquisición de memoria en ratones.
• En un estudio de absorción tópica en humanos, la R-(−)- y la S-(+)-carvona se aplicaron a una dosis de 300 mg.
• La carvona tiene un consumo anual alto (casi 90 toneladas), con usos reportados en muchos productos (alimentos, bebidas y productos de higiene oral) en un rango usual de 30–200 ppm.

No se ha establecido en la literatura revisada por pares una dosis terapéutica estandarizada o de consenso para la carvona como suplemento dietético en humanos.

7. Estatus regulatorio

La reevaluación de los complejos de sabores naturales (NFC, por sus siglas en inglés) por parte del Panel de Expertos de la FEMA se llevó a cabo con base en un procedimiento basado en constituyentes que evalúa la seguridad de los NFC dominados por cetonas alicíclicas como la mentona y la carvona, alcoholes secundarios como el mentol y el carveol, y compuestos relacionados. El Panel de Expertos de la FEMA confirmó el estatus GRAS del Aceite de Menta Verde (FEMA 3032), el Extracto de Menta Verde (FEMA 3031), el Aceite de Alcaravea (FEMA 2238) y el Aceite de Eneldo (FEMA 2383).

En los Estados Unidos, la menta verde es generalmente reconocida como segura (GRAS). El aceite de menta verde figura bajo el 21 CFR §182.20 como sustancia saborizante natural. La FDA define la semilla de alcaravea como el fruto seco de Carum carvi L., y el principal ingrediente activo de su aceite volátil es la d-carvona.

La carvona ocurre naturalmente como enantiómeros dextrógiro (d-) y levógiro (l-) en varios alimentos; estos también pueden usarse como pesticida, saborizante de alimentos, saborizante para piensos, en aditivos para piensos, en productos de cuidado personal y como medicamento (veterinario). Con el fin de mejorar la coherencia respecto a la evaluación de riesgos de la carvona en las diferentes áreas del sector alimentario y de piensos, la EFSA solicitó a su Comité Científico establecer una IDA (Ingesta Diaria Admisible) única para la carvona, estimar la exposición general de los consumidores europeos y cuantificar la contribución de cada fuente de exposición. Tras revisar la información disponible, el Comité Científico decidió abordar la d-carvona y la l-carvona por separado y limitar su evaluación a la ingesta oral de d- y l-carvona.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

8.1 Perfil toxicológico general

La l-carvona fue evaluada respecto a genotoxicidad, toxicidad por dosis repetidas, toxicidad reproductiva, toxicidad respiratoria local, fototoxicidad/fotoalergenicidad y sensibilización cutánea. Los datos muestran que la l-carvona no es genotóxica y proporcionó un Nivel Sin Inducción de Sensibilización Esperada (NESIL) de 2600 μg/cm² para el punto final de sensibilización cutánea. Los datos sobre la l-carvona proporcionaron un Margen de Exposición (MOE) calculado superior a 100 para los puntos finales de toxicidad por dosis repetidas y toxicidad reproductiva. El punto final de fototoxicidad/fotoalergenicidad se completó con base en datos y espectros UV/Vis; la l-carvona no es fototóxica ni fotoalergénica.

El punto final de toxicidad respiratoria local se evaluó utilizando el Umbral de Preocupación Toxicológica (TTC) para un material de Clase Cramer II (0.47 mg/día); la exposición a la l-carvona está por debajo del TTC. Se determinó que la l-carvona no es persistente, bioacumulativa ni tóxica (PBT) según los estándares internacionales de fragancias.

8.2 Sensibilización cutánea

Respecto a la seguridad del usuario, los aceites que contienen carvona deben considerarse irritantes para la piel y los ojos, y como sensibilizantes dérmicos y respiratorios. La exposición de los usuarios por cualquier vía se considera un riesgo. La carvona (l-carvona) es un aditivo saborizante con sabor a menta al que la mayoría de las personas están expuestas y que puede causar reacciones alérgicas de contacto.

El contacto directo con alimentos o productos que contienen carvona puede causar síntomas como ardor, irritación y enrojecimiento. El contacto directo puede ocurrir en la piel, los labios o la boca. Aunque es poco frecuente, la ingestión de alimentos que contienen carvona podría causar síntomas generalizados como picazón o enrojecimiento de la piel.

8.3 Preocupaciones sobre hepatotoxicidad

Un punto importante al considerar la carvona como sustancia activa y su potencial uso terapéutico es la necesidad de verificar su neurotoxicidad y hepatotoxicidad. El estudio antineurodegenerativo de 2024 demostró neuroprotección y hepatoprotección a concentraciones selectivas contra la generación de especies reactivas de oxígeno y la peroxidación lipídica, junto con un carácter no hepatotóxico de la S-(+)-carvona en las dosis probadas. Sin embargo, este fue un hallazgo de estudio in vitro y animal; los datos exhaustivos sobre hepatotoxicidad en humanos siguen siendo limitados.

8.4 Necesidad de mayor caracterización de la seguridad

Con sus múltiples mecanismos, la carvona puede considerarse entre los compuestos naturales para desarrollar fármacos terapéuticos. Sin embargo, se necesitan otras investigaciones respecto a sus mecanismos precisos de acción, así como sobre sus toxicidades aguda y crónica, para validar sus aplicaciones. La revisión sistemática de las actividades farmacológicas concluyó de manera similar que se recomienda realizar estudios para evaluar los posibles mecanismos de acción y la seguridad de este monoterpeno.

8.5 Interacción con el reflujo gastroesofágico

El recubrimiento entérico de las cápsulas de aceite de menta piperita/aceite de alcaravea evita las molestias subjetivas al paciente causadas por el reflujo gastroesofágico. Por lo tanto, las preparaciones sin recubrimiento entérico que contienen aceite de alcaravea (y, por extensión, carvona) podrían exacerbar el reflujo gastroesofágico en individuos susceptibles, lo que explica la preferencia clínica por las formulaciones con recubrimiento entérico en los estudios sobre indicaciones gastrointestinales.

8.6 Consideraciones de seguridad específicas de cada enantiómero

El Comité Científico de la EFSA decidió abordar la d-carvona y la l-carvona por separado al evaluar la seguridad, reconociendo que los dos enantiómeros pueden tener perfiles toxicológicos diferentes. Dado que la mayor parte de la exposición dietética humana corresponde a la R-(l)-carvona proveniente de productos saborizados con menta verde, y que los estudios toxicológicos existentes se han centrado a menudo en la S-(d)-carvona proveniente de la alcaravea, esta brecha enantiomérica representa una limitación reconocida en los datos de seguridad.

Referencias

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