Chalcona: Una Referencia Integral
1. Identidad: Panorama Químico y Botánico
La chalcona (nombre sistemático: 1,3-difenil-2-propen-1-ona, también escrita como 1,3-diaril-2-propen-1-ona o benzalacetofenona) es el compuesto parental de una gran familia de productos naturales polifenólicos de cadena abierta. Las chalconas son uno de los principales metabolitos secundarios de plantas que pertenecen a la familia de los flavonoides. El esqueleto de la chalcona (1,3-difenil-2-propen-1-ona) contiene dos anillos arilo (A y B), separados por grupos carbonilo α,β-insaturados. Las chalconas existen en formas cis y trans; la forma trans es termodinámicamente más estable.
Las chalconas son metabolitos secundarios que pertenecen a la familia de los flavonoides (sistema C6-C3-C6), ubicuos en plantas comestibles y medicinales, y son bioprecursores de los flavonoides vegetales. La mayoría de las chalconas naturales son compuestos aromáticos polihidroxilados, y se consideran bioprecursoras de flavonoides de cadena abierta, flavonoides e isoflavonoides. Se cree que las propiedades farmacológicas de las chalconas resultan de un doble enlace conjugado con la funcionalidad carbonilo.
El término chalcona se deriva de la palabra griega chalcos, que significa bronce. Kostanecki, junto con Josef Tambor, fue el primero en acuñar el término chalcona (Kostanecki y Tambor, 1899). La primera chalcona descrita como compuesto natural fue la carthamina, un pigmento rojo natural del cártamo (Carthamus tinctorius), una planta tintórea usada en India; la carthamina se usó como colorante no solo en tiempos antiguos, sino también posteriormente en la industria europea del teñido de lana, así como en Japón para la elaboración de cosméticos.
1.1 Subclases Estructurales
La familia de las chalconas puede clasificarse aproximadamente en dos categorías: chalconas simples e híbridas. Pueden clasificarse además en bichalconas, que contienen dos fracciones de chalcona en una sola estructura, o dihidrochalconas, con un doble enlace α,β-insaturado reducido. Las bichalconas, como la rhuschalcona proveniente de Rhus pyroides, contienen dos fracciones de chalcona en una única estructura. Las dihidrochalconas, como las fleminchalconas de Flemingia philippinensis, son una clase de compuestos con un doble enlace α,β-insaturado reducido.
La primera dihidrochalcona, la florizina (floridzina), un flavonoide natural, fue descrita inicialmente por Philipp Lorentz Geiger en 1834; el farmacéutico alemán y profesor de farmacia en la Universidad de Heidelberg la aisló de la corteza de raíz de manzano. Al buscar cuántas chalconas se conocen, se encuentra un número abrumador de resultados, con al menos 92,000 chalconas registradas (incluyendo derivados de chalcona), y más de 1,000 con actividad biológica reportada.
1.2 Principales Fuentes Naturales
Las chalconas son compuestos polifenólicos derivados de plantas y son abundantes en plantas comestibles como el tomate, la manzana, el regaliz y el fingerroot. La mayoría de las chalconas naturales son compuestos aromáticos polihidroxilados que se encuentran abundantemente en frutas, granos, legumbres, verduras y bebidas como el té, el café, el vino tinto y la cerveza. El mayor número de chalconas naturales se ha aislado de especies de las familias Leguminosae, Asteraceae y Moraceae.
Las plantas fuente notables y sus chalconas características incluyen:
- Regaliz (Glycyrrhiza glabra, G. uralensis, G. inflata): Se han aislado e identificado aproximadamente 42 chalconas del regaliz. Las chalconas clave incluyen isoliquiritigenina, licochalconas A, B, C, D y E.
- Lúpulo (Humulus lupulus): El xantohumol (XN) es un flavonoide de tipo chalcona prenilada derivado del lúpulo (Humulus lupulus), conocido principalmente como un componente bioactivo del lúpulo y la cerveza.
- Manzana (Malus domestica): La florizina es un glucósido de dihidrochalcona natural aislado por primera vez en 1835 como sustancia de sabor amargo de la corteza de raíz del manzano (Malus domestica Borkh.).
- Cardamomo y especies afines de Zingiberaceae: La cardamonina es una hidroxichalcona aislada de una especie de planta zingiberácea, que posee propiedades antimutagénicas, vasorrelajantes y antiinflamatorias.
- Legumbres, incluyendo soya y chalotes: La isoliquiritigenina (4,2′,4′-trihidroxichalcona) se encuentra en diversas plantas comestibles, incluyendo el regaliz (Glycyrrhiza glabra), la soya (Glycine max) y los chalotes (Allium ascalonicum).
1.3 Formas y Preparaciones Comunes
Las chalconas presentes en la naturaleza tienen a las plantas como su fuente principal. Se encuentran usualmente ya sea en plantas medicinales o en plantas dietéticas. En contextos de investigación y suplementación, las chalconas se encuentran en varias formas:
- Extractos vegetales estandarizados: Derivados con mayor frecuencia de la raíz de regaliz, el lúpulo o la manzana. Las chalconas derivadas del regaliz aparecen tanto en preparaciones orales como tópicas.
- Compuestos puros aislados: Chalconas individuales como el xantohumol, la isoliquiritigenina, la floretina y la hesperidina metilchalcona están disponibles en formas de suplemento purificadas o semipurificadas.
- Hesperidina metilchalcona en preparaciones farmacéuticas: La hesperidina metilchalcona ha sido probada y aprobada para el tratamiento de la insuficiencia venolinfática crónica.
- Formulaciones micelares: Los avances recientes en formulaciones micelares han mejorado la biodisponibilidad sistémica del xantohumol y, por tanto, su viabilidad traslacional.
- Ingesta dietética: Las chalconas se consumen como parte de una dieta normal a través de manzanas, regaliz, bebidas que contienen lúpulo y diversas verduras.
2. Uso Tradicional e Histórico
Las plantas que contienen chalconas se han utilizado en medicinas tradicionales desde la antigüedad. Las chalconas han sido utilizadas durante siglos como alimentos y medicinas en diversas culturas y tradiciones de todo el mundo.
2.1 Medicina Tradicional China
El regaliz es un importante materia medica chino, utilizado frecuentemente en la práctica clínica. En la medicina tradicional china (MTC), Glycyrrhiza glabra se considera un "medicamento herbal esencial". Según una creencia de la medicina tradicional china, "nueve de cada diez fórmulas contienen regaliz", y el regaliz es una de las medicinas herbales más eficaces para reducir la toxicidad y aumentar la eficacia de otras medicinas herbales cuando se usan en conjunto. Las chalconas del regaliz desempeñan un papel fundamental cuando el regaliz ejerce sus efectos farmacológicos; el regaliz puede combinarse con diversas materias medica chinas para formar una variedad de prescripciones compuestas de hierbas chinas, como la decocción Guizhi Gancao, la decocción Shaoyao Gancao y la decocción Xuefu Zhuyu.
El regaliz ha sido utilizado durante siglos en la medicina tradicional como potenciador vital, para el tratamiento de la tos y la influenza, y para la desintoxicación. El regaliz se ha usado para tratar enfermedades inflamatorias desde la antigüedad en China. También se ha documentado que el regaliz ayuda con la fatiga y el debilitamiento en China, y actúa como antiinflamatorio, reduciendo las respuestas alérgicas y previniendo el daño hepático.
2.2 Tradiciones Ayurvédicas y del Sur de Asia
El regaliz tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional china, ayurvédica y herbal. Las plantas portadoras de chalconas, como el regaliz, han sido documentadas en la práctica ayurvédica bajo el nombre sánscrito Yastimadhu. Las propiedades terapéuticas de las plantas se han registrado en civilizaciones egipcias, en la medicina china, en el ayurveda indio y en tabletas de arcilla asirias datadas alrededor del 2000 a. C.
2.3 Tradiciones del Antiguo Egipto, Grecorromanas y del Cercano Oriente
La chalcona carthamina, un pigmento rojo natural del cártamo (Carthamus tinctorius), se usó como colorante no solo en tiempos antiguos, sino también posteriormente en la industria europea del teñido de lana, así como en Japón para la elaboración de cosméticos. Según la Organización Mundial de la Salud, el regaliz (una importante planta que contiene chalconas) se usa como demulcente para el dolor de garganta y como expectorante para el catarro bronquial y la tos.
2.4 Preparaciones Tradicionales
Las plantas que contienen chalconas se han preparado históricamente como decocciones acuosas, infusiones y polvos para uso interno, así como aplicaciones tópicas en pastas y cataplasmas. Las plantas que comprenden chalconas se han utilizado en la medicina tradicional durante décadas. El regaliz no solo es una medicina a granel para la medicina tradicional china, sino también una materia prima importante para la medicina mongola y un componente importante de muchas prescripciones populares. Las aplicaciones terapéuticas de las chalconas se han asociado desde tiempos inmemoriales con el tratamiento de diferentes enfermedades.
3. Biosíntesis en Plantas
Los flavonoides se sintetizan a través de la vía fenilpropanoide y de policétidos, que comienza con la condensación de una molécula del CoA-éster del ácido cinámico o derivados como el ácido cumárico o ferúlico, y tres moléculas de malonil-CoA, produciendo naringenina chalcona como producto principal. Esta reacción es llevada a cabo por la enzima chalcona sintasa (CHS). La chalcona luego se isomeriza a una flavanona mediante la enzima chalcona flavanona isomerasa (CHI). A partir de estos intermediarios centrales, la vía se divide en varias ramas, cada una resultando en una clase diferente de flavonoides.
La chalcona sintasa es la primera enzima comprometida de la vía biosintética de los flavonoides y cataliza la producción de 2′,4,4′,6′-tetrahidroxichalcona (THC). Las chalcona sintasas (CHS) son policétido sintasas específicas de plantas que parecen ser ubicuas en las plantas superiores. Utilizan CoA-ésteres de la vía fenilpropanoide y malonil-CoA para sintetizar las chalconas que son el material de partida para la biosíntesis de un gran número de sustancias biológicamente importantes; sus funciones incluyen los colores florales, la protección UV, la defensa contra patógenos (fitoalexinas), la interacción con microorganismos y la fertilidad.
La biosíntesis de flavonoides ocurre a través de la vía fenilpropanoide, comenzando con la fenilalanina. Los pasos enzimáticos clave incluyen la transformación de la fenilalanina en ácido trans-cinámico por la fenilalanina amonio-liasa (PAL), seguida de su transformación en ácido 4-cumárico y luego en 4-cumaroil-CoA. La chalcona sintasa luego cataliza la condensación del 4-cumaroil-CoA con malonil-CoA para producir la chalcona, la cual puede modificarse posteriormente en diversas subclases de flavonoides.
4. Principales Constituyentes y Compuestos Activos
La familia de las chalconas abarca cientos de miembros distintos que ocurren de forma natural. Algunos ejemplos de compuestos de chalcona bioactivos conocidos por sus actividades biológicas incluyen la floretina, la buteína, la isoliquiritigenina, la licochalcona E, el xantohumol y la chalconaringenina. La chalconaringenina, la floretina y su glucósido la floridzina (floretina 2′-O-glucosa) son algunas de las chalconas más comunes presentes en los alimentos.
4.1 Xantohumol
El xantohumol (XN) es un flavonoide de tipo chalcona prenilada derivado del lúpulo (Humulus lupulus), conocido principalmente como un componente bioactivo del lúpulo y la cerveza. En años recientes, el XN ha atraído un amplio interés investigativo debido a que modula múltiples vías relevantes para enfermedades relacionadas con la inflamación, el estrés oxidativo, el metabolismo y la supervivencia celular. Como posibles mecanismos antitumorales, el xantohumol ha demostrado propiedades antiinflamatorias mediante la inhibición de la actividad de la COX-1 y COX-2, así como la inhibición del inflamasoma NLRP3 y la activación de la vía de señalización NF-κB, pero también se ha demostrado que previene la carcinogénesis en la fase de progresión, lo cual incluye la inhibición de la síntesis de ADN y la inducción del arresto del ciclo celular en la fase S, la apoptosis y la diferenciación celular.
4.2 Isoliquiritigenina
La isoliquiritigenina (4,2′,4′-trihidroxichalcona) se encuentra en diversas plantas comestibles, incluyendo el regaliz (Glycyrrhiza glabra), la soya (Glycine max) y los chalotes (Allium ascalonicum), y se ha encontrado que posee actividad antiinflamatoria y exhibe actividades citotóxicas y anticancerígenas significativas, como la inducción del arresto del ciclo celular y la inducción de apoptosis en células de cáncer gástrico humano. Este efecto antiinflamatorio se ha asociado con la inducción de enzimas antioxidantes y de desintoxicación, incluyendo UGT, NQO1 y HO-1. La isoliquiritigenina (2',4',4-trihidroxichalcona, ISL), extraída de la raíz de regaliz, tiene una estructura de chalcona que exhibe un fuerte efecto anticancerígeno.
4.3 Floretina y Florizina
La floretina, que se encuentra en la planta del manzano, tiene propiedades antidiabéticas débiles pero muestra una serie de efectos farmacológicos que incluyen propiedades antibacterianas, anticancerígenas y protectoras celulares y de órganos, tanto in vitro como in vivo. Al ser un compuesto de tipo chalcona y tener fracciones de insaturación e hidroxilo fenólico, la floretina ha mostrado potencial para modificar diversas funciones proteicas, llevando a la reversión de la señalización anormal y la transformación celular. El aislamiento de la florizina de la corteza de un árbol de manzano en 1835 dio lugar a una gran cantidad de investigación sobre su efecto inhibitorio en los transportadores de glucosa en el intestino y el riñón. Utilizando la florizina como fármaco prototipo, se han desarrollado posteriormente agentes antidiabéticos con actividad inhibitoria más selectiva hacia el transporte de glucosa a nivel renal.
4.4 Licochalconas
Entre las chalconas del regaliz, la licochalcona A (LCA), la licochalcona B (LCB), la licochalcona C (LCC), la licochalcona D (LCD) y la licochalcona E (LCE), así como la isoliquiritigenina (ISL), han sido reportadas todas por poseer actividad antiinflamatoria. La glicirricina, su metabolito el ácido glicirrético (glicirretínico) y otros compuestos derivados del regaliz, como los isoflavonoides y las chalconas trans, ejercen potentes efectos antiinflamatorios a través de una amplia gama de mecanismos, incluyendo la inhibición de la proteína HMGB1 (high mobility group box 1), el bloqueo de las uniones intercelulares (gap junctions) y el antagonismo del receptor adrenérgico α2A.
4.5 Cardamonina
Se ha demostrado que la cardamonina (CD) modula una variedad de moléculas de señalización involucradas en el desarrollo y progresión de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo factores de transcripción (NF-κB y STAT3), citocinas (TNF-α, IL-1 e IL-6), enzimas (COX-2, MMP-9 y ALDH1), y otras proteínas y genes (Bcl-2, XIAP y ciclina D1).
5. Mecanismos de Acción Establecidos
5.1 Actividad Antioxidante
Debido a la presencia de grupos fenólicos, las chalconas tienen una propiedad de eliminación de radicales, lo cual ha generado interés entre los investigadores para investigar extractos vegetales ricos en chalconas en busca de compuestos terapéuticamente útiles. Los beneficios medicinales de las chalconas polihidroxiladas se atribuyen principalmente a su actividad de eliminación de radicales libres (propiedad antioxidante), la cual a su vez mitiga el daño tisular inducido por el estrés oxidativo asociado con algunos trastornos crónicos, como las enfermedades cardiovasculares y la inflamación. Se asume que las propiedades farmacológicas de las chalconas se deben a la existencia de un doble enlace en conjugación con la fracción carbonilo, ya que el impedimento estérico o la saturación del doble enlace reduce significativamente la actividad.
5.2 Mecanismos Antiinflamatorios
Las chalconas son ampliamente utilizadas por sus diversas funciones biológicas, incluyendo efectos antioxidantes, antiinflamatorios, neuroprotectores, anticancerígenos, hepatoprotectores y renoprotectores. Los mecanismos antiinflamatorios clave incluyen:
- Inhibición de la vía NF-κB: Los derivados naturales y sintéticos de las chalconas pueden modular las vías de señalización NF-κB y STAT3, cuya activación excesiva desempeña un papel esencial durante la carcinogénesis de varios tipos de células.
- Inhibición de las enzimas COX: Las chalconas, presentes en plantas como Glycyrrhiza, Piper, Angelica y Ruscus, muestran una actividad comparable a la inhibición de la enzima COX-2 y un efecto moderado contra la COX-1.
- Supresión del inflamasoma NLRP3: La isoliquiritigenina alivia la lesión cerebral temprana en ratas tras la inducción de hemorragia intracerebral, mediante la supresión de la activación del inflamasoma NLRP3 mediada por ROS y/o NF-κB, al activar el sistema antioxidante Nrf2.
- Inducción de la vía Nrf2: Se ha demostrado que el xantohumol induce la HO-1 y la NQO1 a través de la vía regulatoria Keap1-Nrf2-ARE, lo cual podría explicar algunos de los efectos antiinflamatorios y quimiopreventivos de este compuesto.
5.3 Mecanismos Anticancerígenos
Los estudios han demostrado que las chalconas pueden inhibir el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas, inducir apoptosis y suprimir la angiogénesis tumoral. Las acciones mecanísticas específicas incluyen:
- Inducción de apoptosis: La isoliquiritigenina suprime marcadores de la transición epitelio-mesenquimal (TEM), como la vimentina y la N-cadherina, e induce apoptosis modulando Bax, Bim y Fas, y disminuyendo la expresión de Bcl-2.
- Supresión de la unión al ADN de NF-κB: En células de cáncer pancreático (PANC-1), el xantohumol disminuyó la unión al ADN en ambas subunidades de NF-κB p50 y NF-κB p65.
- Quimiosensibilización: Un modelo in vitro mostró una mayor sensibilidad a la quimioterapia como resultado del efecto sinérgico de la quimioterapia con buteína, floretina, isoliquiritigenina, xantohumol e isoxantohumol.
- Radiosensibilización: Se observó un aumento en la sensibilidad de las células de cáncer de estómago, pulmón y mama a la radioterapia tras el uso de buteína, floretina y xantohumol, respectivamente.
5.4 Mecanismos Antidiabéticos
Las nuevas chalconas naturales se reconocen como potenciales fármacos antidiabéticos, y se investiga su efecto sobre el transportador GLUT-4. Se ha reportado que varias chalconas sintéticas tienen actividad inhibitoria potencial contra la α-glucosidasa o la α-amilasa. El potencial antidiabético de los derivados de chalcona se ha demostrado a través de su capacidad para mitigar la resistencia a la insulina y la disfunción de las células β en ratas diabéticas.
5.5 Mecanismos Antimicrobianos
Las chalconas naturales tienen una intensa actividad antimicrobiana que se dirige a numerosos patógenos, incluyendo virus, bacterias, hongos y protozoos. Cualidades antibióticas fuertes son exhibidas por chalconas como la 4-hidroxiderricina, la licochalcona A y C, la isobavachalcona y la pinocembrina chalcona. Los compuestos flavonoides como las chalconas inhiben el crecimiento bacteriano al actuar sobre el potencial de membrana, lo cual podría afectar la actividad metabólica bacteriana general, resultando en la inhibición de algunas vías biosintéticas, como lo demuestra la fuerte inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas.
6. Evidencia Científica por Área de Uso
6.1 Insuficiencia Venosa Crónica (Evidencia Clínica en Humanos)
Los ensayos clínicos han revelado el uso de chalconas en el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica. La insuficiencia venosa crónica (IVC) es un síndrome clínico que resulta de trastornos crónicos de la circulación venosa a nivel de las extremidades inferiores. Los síntomas principales en etapas moderadas son piernas pesadas, tensión en las extremidades inferiores, dilatación de venas varicosas, seguidos en etapas graves por hinchazón de las extremidades inferiores, cambios en la piel y la aparición de úlceras venosas.
Desde el punto de vista clínico, se obtuvo una reducción significativa y duradera de los síntomas en pacientes tratados con la mezcla de chalcona y vitamina C, en comparación con el grupo tratado solo con rutozida (Beltramino et al., 1999). Los resultados de los estudios respecto a síntomas como el dolor, los calambres, la pesadez y la hinchazón muestran cierta variación; sin embargo, las fracciones flavonoides purificadas micronizadas (FFPM) y el extracto de rusco combinado con hesperidina metilchalcona y ácido ascórbico demostraron la evidencia de mayor calidad, principalmente de nivel A. La hesperidina metilchalcona ha sido probada y aprobada para el tratamiento de la insuficiencia venolinfática crónica.
Fuerza de la evidencia: Existe evidencia de nivel A específicamente para la hesperidina metilchalcona en combinación con otros agentes venoactivos para la IVC; esto representa el cuerpo más sólido de evidencia clínica para cualquier compuesto individual de la clase chalcona en medicina humana.
6.2 Actividad Anticancerígena (Predominantemente Preclínica)
Investigaciones recientes in vitro e in vivo sugieren un enorme potencial terapéutico para los derivados naturales y sintéticos de chalcona, ya que compuestos en múltiples combinaciones y nanoformulaciones demuestran mejores efectos anticancerígenos. Las chalconas son un tipo de compuesto flavonoide natural que ha demostrado poseer propiedades anticancerígenas prometedoras; los estudios han demostrado que las chalconas pueden inhibir el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas, inducir apoptosis y suprimir la angiogénesis tumoral. Además de sus posibles aplicaciones terapéuticas, las chalconas también se han estudiado por sus efectos quimiopreventivos, los cuales involucran la reducción del riesgo de desarrollo de cáncer en individuos saludables.
La evidencia epidemiológica y experimental indica que el xantohumol es capaz de prevenir la proliferación y la migración celular, lo que convierte a este agente en un útil agente quimiopreventivo contra el cáncer. Se encontró que el XN ejerce efectos antiproliferativos en células de cáncer de mama MCF7 humanas y en células epiteliales prostáticas. Como agente quimiopreventivo in vivo, se ha demostrado que la isoliquiritigenina previene, por ejemplo, el cáncer de colon en un modelo de carcinogénesis en ratones.
Los ensayos clínicos han revelado el uso de chalconas en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el cuerpo de evidencia de ensayos clínicos en humanos específicamente para chalconas aisladas en el tratamiento del cáncer sigue siendo limitado, y la mayoría de la evidencia proviene de estudios de líneas celulares in vitro y modelos animales. La baja biodisponibilidad de las chalconas fomenta el diseño de nuevos derivados sintéticos cuya estructura modificada aumentaría las posibilidades de uso en la terapia o prevención del cáncer.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente in vitro e in vivo (en animales); los datos clínicos en humanos son de etapa temprana e insuficientes para establecer afirmaciones de eficacia. La chalcona xantohumol se encuentra actualmente en investigación clínica.
6.3 Actividad Antiinflamatoria (Preclínica y Clínica Temprana)
Los estudios preclínicos sobre las chalconas y sus derivados han mostrado su alto potencial como agentes antiinflamatorios. Las propiedades antiinflamatorias de la floretina incluyen la inhibición de las vías de señalización de la expresión de mediadores inflamatorios, lo que respalda su efecto supresor en la sobreactivación de células inmunitarias, la inflamación inducida por la obesidad, la artritis, las lesiones endoteliales, miocárdicas, hepáticas, renales y pulmonares, y la inflamación en el intestino, la piel y el sistema nervioso, entre otras.
También se han reportado otras actividades para las chalconas como clase: actividades antiespasmódicas, tranquilizantes, analgésicas, sedantes, antitrombóticas, vasodilatadoras, estrogénicas, anestésicas, anticoagulantes, anticonvulsivas y diuréticas.
Fuerza de la evidencia: Datos preclínicos sólidos; los datos de ensayos en humanos son limitados y no son suficientes para establecer una dosificación específica o eficacia en condiciones inflamatorias sin ensayos controlados aleatorizados adicionales.
6.4 Potencial Antidiabético (Preclínico; Desarrollo de Fármacos Impulsado por Derivados)
El aislamiento de la florizina de la corteza de un árbol de manzano en 1835 dio lugar a una gran cantidad de investigación sobre su efecto inhibitorio en los transportadores de glucosa en el intestino y el riñón. Utilizando la florizina como fármaco prototipo, se han desarrollado posteriormente agentes antidiabéticos con actividad inhibitoria más selectiva hacia el transporte de glucosa a nivel renal. Esto dio origen a la clase de fármacos inhibidores de SGLT2 (gliflozinas), que representa un avance farmacéutico importante directamente enraizado en la química de las chalconas.
Se ha reportado que varias chalconas sintéticas tienen actividad inhibitoria potencial contra la α-glucosidasa o la α-amilasa. El valor de IC50 de las chalconas sintéticas intermedias varió entre 15 ± 0.14 y 385 ± 5.60 μM. Los derivados de tris-chalcona mostraron todos perfiles de inhibición más altos que los de la acarbosa.
Fuerza de la evidencia: La aplicación farmacológica clínicamente más validada derivada de la química de las chalconas es el desarrollo de los inhibidores de SGLT2 derivados de la florizina. Para las chalconas naturales como suplementos antidiabéticos directos, la evidencia clínica en humanos es preliminar.
6.5 Actividad Antimicrobiana y Antiparasitaria (Preclínica)
Las chalconas son básicamente cetonas α,β-insaturadas que ejercen una gran diversidad de actividades farmacológicas, tales como actividades antioxidantes, anticancerígenas, antimicrobianas, antivirales, antitubercular, antiplasmodial, antileishmanial, inmunosupresoras y antiinflamatorias. Las plantas que acumulan chalconas se han utilizado con frecuencia en la medicina tradicional, y por lo tanto, se ha estudiado y reportado que las chalconas poseen muchos efectos biológicos beneficiosos, incluyendo actividades antiinflamatorias, antimicrobianas, antifúngicas, antioxidantes, citotóxicas, antitumorales y quimiopreventivas.
Algunas de las chalconas han sido implicadas en la inhibición de exoenzimas responsables de los mecanismos de invasión fúngica, inhibiendo también la formación de biopelículas y tubos germinales, como en Candida albicans. Podrían afectar la membrana citoplasmática celular e inducir apoptosis celular.
Fuerza de la evidencia: Principalmente in vitro; datos clínicos controlados mínimos. La actividad antimicrobiana de chalconas individuales en ensayos en humanos no se ha establecido de manera sólida.
6.6 Neuroprotección (Preclínica)
Los estudios preclínicos sobre las chalconas y sus derivados han mostrado su alto potencial como agentes neuroprotectores. La cardamonina ha recibido especial atención por sus propiedades neuroprotectoras, con investigación en aplicaciones para la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que la cardamonina modula una variedad de moléculas de señalización involucradas en el desarrollo y progresión de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo factores de transcripción (NF-κB y STAT3), citocinas (TNF-α, IL-1 e IL-6) y enzimas (COX-2 y MMP-9).
Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia es preclínica (líneas celulares y modelos animales). No existe evidencia clínica establecida en humanos para la neuroprotección.
6.7 Condiciones de la Piel (Evidencia Clínica Temprana)
Los ensayos clínicos han revelado el uso de chalconas en el tratamiento de condiciones de la piel. La licochalcona A, derivada del regaliz, ha sido investigada en formulaciones tópicas por sus efectos antiinflamatorios y antimicrobianos en enfermedades de la piel, incluyendo el acné y la dermatitis atópica, aunque la base de evidencia clínica sigue siendo limitada. El XN es un compuesto natural seguro y multifuncional con un fuerte potencial para modular vías biológicas relevantes para enfermedades asociadas con condiciones inflamatorias de la piel.
Fuerza de la evidencia: Algunas señales clínicas, particularmente para la hesperidina metilchalcona y la licochalcona A en preparaciones tópicas; se necesitan ensayos aleatorizados más grandes.
6.8 Salud Cardiovascular (Preclínica)
Los estudios experimentales muestran una variedad de efectos cardioprotectores para el xantohumol, pero hasta el momento solo existen unos pocos estudios controlados sobre la biodisponibilidad y eficacia del xantohumol en humanos. La isoliquiritigenina mejora la función renal al reducir los niveles de urea y creatinina urinaria, aumentar la tasa de filtración glomerular, mejorar el aclaramiento de creatinina y reducir los niveles de ROS/RNS y MDA para proteger contra el estrés oxidativo, mientras también aumenta la actividad de GSH y SOD.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica para la mayoría de los desenlaces cardiovasculares. El ensayo controlado aleatorizado de biodisponibilidad de xantohumol en humanos (descrito más abajo) aborda esta brecha parcialmente.
7. Biodisponibilidad y Farmacocinética
Los estudios de biodisponibilidad sobre las chalconas y sus derivados indican posibles obstáculos y mejoras en relación con sus aplicaciones nutracéuticas y farmacéuticas. La absorción intestinal y, en consecuencia, la biodisponibilidad de muchos flavonoides están limitadas debido a sus propiedades hidrofóbicas. Solo hay una cantidad limitada de datos disponibles de modelos animales y estudios en humanos sobre la biodisponibilidad del xantohumol. Estos datos indican que el xantohumol se absorbe pobremente y se metaboliza y excreta rápidamente, lo que limita su biodisponibilidad.
El metabolismo del xantohumol se caracteriza por su rápida isomerización a isoxantohumol, lo cual presumiblemente ocurre principalmente en el tracto gastrointestinal. Se ha reportado que el xantohumol es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP2), y se ha encontrado que tiene una baja biodisponibilidad oral (8.676%), siendo el colon el mejor sitio de absorción.
En un ensayo aleatorizado cruzado de biodisponibilidad en humanos: se investigó la cinética plasmática de 86 mg y 172 mg cada uno de xantohumol micelar o nativo. Se obtuvieron muestras de sangre en ayunas, regularmente hasta las 9 horas y las 24 horas después de la administración oral de un bolo de xantohumol. La micelación aumentó el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) (p < 0.001) y la concentración plasmática máxima (p < 0.001). Esto sugiere que la ingeniería de formulación puede mejorar significativamente la biodisponibilidad de las chalconas.
Se están explorando nuevas nanoformulaciones con el fin de aumentar la biodisponibilidad, el efecto prolongado o el transporte al objetivo de acción de las chalconas.
8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas
No existe una ingesta diaria recomendada universalmente establecida para las chalconas como clase de suplemento. Las dosis reportadas en los estudios y contextos clínicos varían sustancialmente según el compuesto individual y la formulación. Las siguientes dosis se reportan tal como aparecen únicamente en las fuentes referenciadas:
- Xantohumol (estudio de biodisponibilidad en humanos): En un ensayo aleatorizado cruzado de biodisponibilidad, se investigó la cinética plasmática de 86 mg y 172 mg cada uno de xantohumol micelar o nativo.
- Chalconas sintéticas (estudios de inhibición enzimática antidiabética): Los valores de IC50 de las chalconas sintéticas intermedias variaron entre 15 ± 0.14 y 385 ± 5.60 μM en estudios de inhibición enzimática. Estos son valores in vitro y no se traducen directamente a la dosificación en humanos.
- Hesperidina metilchalcona: Este compuesto ha sido aprobado y utilizado clínicamente en Europa para la insuficiencia venosa crónica en preparaciones farmacéuticas, aunque la dosificación específica de protocolos clínicos obtenidos de forma independiente no se reporta con detalle cuantitativo en la literatura revisada.
Los estudios clínicos sobre las chalconas revelaron una ausencia general de efectos adversos, además de reducir los signos y síntomas clínicos con una biodisponibilidad decente. Se necesitan más estudios para elucidar sus relaciones estructura-actividad, las preocupaciones sobre toxicidad, la base celular de su modo de acción, y las interacciones con otras moléculas.
9. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
Con base en la evidencia disponible, las chalconas y sus derivados se han asociado con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:
- Sistema cardiovascular y venoso: Hesperidina metilchalcona para la IVC; datos preclínicos para la cardioprotección.
- Sistema inmunitario e inflamatorio: Modulación de NF-κB, NLRP3 y STAT3; inhibición de COX.
- Oncología: Actividad anticancerígena, proapoptótica, antiangiogénica y quimiopreventiva preclínica; investigación clínica temprana.
- Sistema endocrino/metabólico: Mecanismos antidiabéticos de α-glucosidasa y GLUT-4; prototipo de inhibición de SGLT (florizina).
- Sistema nervioso: Mecanismos neuroprotectores y antioxidantes (solo preclínicos).
- Piel y sistema tegumentario: Aplicaciones tópicas antiinflamatorias y antimicrobianas.
- Sistema respiratorio: Utilizado históricamente (como preparaciones de regaliz) para la tos y condiciones bronquiales.
- Sistema gastrointestinal: Actividad antimicrobiana; preparaciones de regaliz utilizadas históricamente para úlceras y molestias digestivas.
- Sistema renal: Efectos renoprotectores demostrados preclínicamente con la isoliquiritigenina.
- Sistema hepático: La evidencia emergente sugiere que los productos naturales derivados del regaliz (incluyendo las chalconas) alivian las enfermedades hepáticas y previenen el daño hepático inducido por fármacos a través de mecanismos terapéuticos multiobjetivo, incluyendo efectos antiesteatósicos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunorreguladores, antifibróticos y anticancerígenos.
10. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
Las chalconas se han estudiado ampliamente por sus bioactividades, las cuales se asocian con una toxicidad baja. Los estudios clínicos sobre las chalconas revelaron una ausencia general de efectos adversos, además de reducir los signos y síntomas clínicos con una biodisponibilidad decente. Se necesitan más estudios para elucidar su relación estructura-actividad, las preocupaciones sobre toxicidad, la base celular de su modo de acción, y las interacciones con otras moléculas.
10.1 Interacciones Farmacológicas: CYP3A4 y Glicoproteína P
Se ha encontrado que las chalconas naturales afectan los parámetros farmacocinéticos de los fármacos cuando se administran simultáneamente. Se ha encontrado que la administración oral de nifedipino con licochalcona A inhibe la CYP3A4, así como que exhibe la acumulación celular de rodamina-123 en células MCF-7/ADR que sobreexpresan P-gp, lo que conduce a una concentración plasmática máxima más alta. Esto sugiere que las chalconas capaces de inhibir la CYP3A4 podrían, en teoría, alterar las concentraciones plasmáticas de los fármacos coadministrados que son metabolizados por esta enzima.
Se ha propuesto que la coadministración de extractos botánicos que contienen chalconas (Boesenbergia rotunda) con fármacos terapéuticos podría causar interacciones hierba-fármaco, lo que conduce a una alteración de la eficacia y la toxicidad del fármaco.
10.2 Estatus como Sustrato de la Glicoproteína P
Se ha reportado que el xantohumol es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP2). Esto es relevante en el contexto de la coadministración con fármacos también transportados por estas bombas de eflujo, incluyendo ciertos agentes quimioterapéuticos, inmunosupresores y antivirales.
10.3 Isoliquiritigenina y Efectos Hormonales
Las investigaciones han planteado interrogantes respecto al potencial de la isoliquiritigenina para interferir con la biosíntesis de hormonas sexuales, una consideración importante para poblaciones con condiciones sensibles a hormonas o individuos que utilizan terapias hormonales.
10.4 Contexto de Toxicidad Específico del Regaliz
No se han reportado compuestos potencialmente tóxicos de los taxones estudiados hasta ahora. Sin embargo, se reconocen algunas consecuencias adversas, como el uso de dosis altas durante un período prolongado, que resulta en enfermedades graves. Estos riesgos conocidos corresponden principalmente a las preparaciones de regaliz que contienen glicirricina (pseudoaldosteronismo, hipertensión, hipopotasemia), más que a fracciones aisladas de chalcona específicamente, aunque la distinción es importante al evaluar preparaciones de la planta completa.
10.5 Vacíos en el Conocimiento Toxicológico
Aunque las chalconas han mostrado muchos efectos biológicos interesantes y se han podido realizar muchos experimentos preclínicos, su mecanismo de acción no se conoce por completo. Al ser compuestos que podrían sintetizarse de forma relativamente sencilla, es necesario desarrollar nuevos métodos de síntesis que permitan la investigación de nuevas propiedades biológicas, un conocimiento más profundo de los mecanismos moleculares de acción, y especialmente la identificación de los objetivos de acción. Investigaciones y ensayos clínicos adicionales pueden explorar sus acciones farmacológicas, sus interacciones con otros compuestos o medicamentos, y el nivel de toxicidad que pueden causar.
11. Panorama Actual de Investigación y Direcciones Futuras
Los científicos han estado fascinados con las chalconas, los bloques de construcción de varios metabolitos farmacológicamente intrigantes extraídos de fuentes naturales, durante décadas. Los investigadores siguen fascinados con la química de las chalconas en el siglo XXI, debido a su fácil preparación y a los diversos hidrógenos reemplazables que generan una amplia gama de derivados y funciones biológicas intrigantes.
En vista de su enorme potencial farmacológico, los esqueletos de chalcona/derivados de chalcona y bioflavonoides, tras una modificación química sutil, podrían servir como una plataforma confiable para el descubrimiento de fármacos basados en productos naturales, orientada hacia moléculas líderes/candidatas a fármacos prometedoras. El xantohumol se encuentra actualmente en ensayos clínicos por su potencial actividad quimiopreventiva.
El XN es un compuesto natural seguro y multifuncional con un fuerte potencial para modular vías biológicas relevantes para enfermedades asociadas con el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos metabólicos y las condiciones inflamatorias de la piel. Los esfuerzos continuos para mejorar su biodisponibilidad y llevar a cabo ensayos clínicos rigurosos son esenciales para establecer plenamente su relevancia clínica en poblaciones de pacientes.
Los derivados naturales y sintéticos de las chalconas pueden modular las vías de señalización NF-κB y STAT3, cuya activación excesiva desempeña un papel esencial durante la carcinogénesis de varios tipos de células. Investigaciones recientes in vitro e in vivo sugieren un enorme potencial terapéutico para los derivados naturales y sintéticos de chalcona, ya que compuestos en múltiples combinaciones y nanoformulaciones demuestran mejores efectos anticancerígenos.
Referencias
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