Árbol de pasas chino

Sinopsis

Árbol de la pasa china (Hovenia dulcis Thunb.): Una referencia integral

1. Identidad y perfil botánico

Clasificación científica y nomenclatura

Hovenia dulcis Thunberg es una planta herbácea que pertenece a la familia Rhamnaceae. Es nativa y está ampliamente distribuida en el este de Asia, donde se conoce comúnmente como árbol de la pasa china, árbol de coral, árbol de la pasa japonés, árbol de la pasa coreano y árbol de la pasa oriental, mientras que en EE. UU., Australia, Nueva Zelanda y África Central se ha introducido como planta ornamental. Pertenece al reino Plantae, clase Magnoliopsida, orden Rosales, familia Rhamnaceae.

Hovenia dulcis ha sido la especie representativa o predeterminada de su género, poco numeroso, desde que Carl Peter Thunberg la describió por primera vez en 1781. Dentro del género Hovenia, H. dulcis Thunb., H. acerba Lindl. y H. dulcis var. tomentella se conocen como remedios herbales en la medicina antigua; en particular, los extractos de H. dulcis se utilizan en la medicina tradicional china para el tratamiento de diversas enfermedades.

Los nombres comunes en distintos idiomas incluyen: Jiǔzǎo (酒枣) en chino tradicional, que significa "dátil de vino" o "dátil de alcohol"; Heotgae-na-mu / 헛개나무 en coreano; y Kenpo Nashi (que significa "pera del árbol de la salud") en japonés.

Descripción botánica

El árbol, raramente un arbusto, es caducifolio y alcanza entre 10 y 30 m de altura. Las ramillas son de color marrón o púrpura oscuro, glabras, con lenticelas poco visibles. Las hojas brillantes son grandes y puntiagudas. Los árboles producen racimos de pequeñas flores hermafroditas de color crema en julio. Las drupas aparecen en los extremos de un raquis comestible.

Aunque puede alcanzar alturas de hasta 50 pies, este árbol suele crecer hasta aproximadamente 30 pies de altura en cultivo, con un contorno erguido, ovalado a redondeado, que se extiende 20 pies. El fruto es carnoso, de color rojo, con sabor a pasa. Florece de mayo a julio y fructifica de agosto a octubre. El pedúnculo se alarga y se vuelve hinchado, rojo y comestible tras ser sometido a las heladas.

Distribución geográfica

Con una distribución que abarca desde el este de China hasta Corea y el Himalaya, Hovenia dulcis —el árbol de la pasa oriental— es quizás el miembro más conocido de las Rhamnaceae. Para el momento de su descripción botánica formal, ya se cultivaba ampliamente en las regiones templadas y subtropicales del este de Asia, lo que dificulta determinar su distribución natural original; incluso dentro de China, está fuertemente asociado con hábitats perturbados y no es una característica de los bosques primarios.

Partes utilizadas de la planta y formas/preparaciones comunes

Tradicionalmente se utilizaban las "pasas" comestibles, la madera duradera, la corteza joven de sabor dulce y las semillas medicinales. Como suplemento dietético, el árbol produce un pequeño fruto que se parece a una pasa, y el fruto, las semillas y los pedúnculos se emplean todos como extracto de Hovenia dulcis por sus beneficios nutricionales y de medicina tradicional.

Las preparaciones modernas incluyen:

Decocciones en agua caliente del fruto y los pedúnculos (el método tradicional en las tres grandes tradiciones del este de Asia)
Extractos secos estandarizados del fruto, las semillas o los pedúnculos, generalmente presentados en forma de cápsulas o tabletas
Extractos acuosos y etanólicos utilizados en investigación y en bebidas comerciales, particularmente en Corea del Sur
Tinturas (extractos líquidos a base de alcohol)

Los productos de H. dulcis se consumen principalmente como bebidas en países asiáticos, y el pedúnculo del fruto se ha utilizado popularmente como suplemento dietético herbal.

2. Uso tradicional e histórico

China

Hovenia dulcis figura entre los principales remedios herbales contra la resaca en la primera farmacopea de China, la Materia Médica de la dinastía Tang (Su, 659 d. C.). En el Compendio de Materia Médica (1578 d. C.), Hovenia dulcis aparece registrada como planta de la MTC con propiedades antialcohólicas. Esta referencia corresponde al monumental Bencao Gangmu (Compendio de Materia Médica) de Li Shizhen (1518–1593), una de las mayores compilaciones de conocimiento herbolario de China.

En la medicina china antigua, sus frutos y pedicelos también se usaban como febrífugo y se administraban para infecciones parasitarias, como antiespasmódico, laxante y diurético. Las semillas se usaban como diurético y también se aplicaban en casos de alcoholismo. Hovenia dulcis se encuentra en campos abiertos y bosques de China, a una altitud inferior a 2100 m, y se clasifica como una planta utilizada tanto para alimentación como para uso medicinal.

Corea

H. dulcis se ha usado durante mucho tiempo en la medicina tradicional coreana y china para aliviar la intoxicación por consumo excesivo de alcohol. En Corea, Hovenia dulcis Thunb., conocido como el árbol de la pasa japonés, se encuentra comúnmente en el este de Asia y tiene una larga historia como suplemento alimenticio y remedio de medicina tradicional en Japón, China y Corea, pero es poco conocido y utilizado en los países occidentales. El nombre coreano heotgae-namu se refiere específicamente a las partes fructíferas del árbol, y el pedúnculo se ha utilizado ampliamente tanto como ingrediente alimenticio como remedio para la resaca en la medicina popular tradicional coreana.

Japón

Se ha utilizado en las medicinas tradicionales china, coreana y japonesa para tratar la fiebre, las infecciones parasitarias, como laxante, y como tratamiento de enfermedades hepáticas y de la resaca. También se utiliza como remedio para la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas, así como en productos para el cuidado de la piel por su capacidad de proteger la piel del daño y el envejecimiento inducidos por la radiación UV.

Preparaciones tradicionales

En las tres tradiciones, el principal método de preparación era la decocción acuosa: hervir el fruto seco, el pedúnculo o las semillas en agua. Uno de los usos tradicionales más destacados de Hovenia dulcis fue como remedio para la resaca. En muchas culturas del este de Asia, la planta se consumía antes, durante o después del consumo de alcohol para mitigar los efectos desagradables del exceso. En la medicina tradicional, Hovenia dulcis se usaba con frecuencia para apoyar la salud digestiva, ya que se creía que calmaba el malestar estomacal, reducía las náuseas y promovía el bienestar gastrointestinal general, y el fruto en particular se consumía por sus supuestos beneficios digestivos. Los practicantes tradicionales también usaban Hovenia dulcis para ayudar a reducir las fiebres, ya que se creía que la planta tenía propiedades refrescantes que podían ayudar a bajar la temperatura corporal elevada.

3. Componentes clave y compuestos activos

Panorama de la diversidad química

HDT (Hovenia dulcis Thunberg) es rica en diversos compuestos bioactivos, como flavonoides, terpenoides, alcaloides, polisacáridos y ácidos orgánicos. Estas propiedades biológicas están relacionadas con una variedad de metabolitos secundarios sintetizados por las distintas partes de la planta. La raíz, la corteza y las hojas son ricas en saponinas triterpénicas del tipo damarano; el dihidrokaempferol, la quercetina, la 3,3′,5′,5,7-pentahidroflavona y la dihidromiricetina son flavonoides aislados de las semillas; los frutos contienen principalmente dihidroflavonoles, como la dihidromiricetina (o ampelopsina) y la hovenodulinol, y flavonoles como la miricetina y la galocatequina; se hallaron alcaloides en la raíz, la corteza (frangulanina) y las semillas (perlolirina), y ácidos orgánicos (vanílico y ferúlico) en el extracto acuoso caliente de las semillas. Por último, los pedúnculos tienen abundantes polisacáridos, lo que justifica su uso como suplemento alimenticio.

Flavonoides y dihidroflavonoles

Los constituyentes representativos de los extractos de H. dulcis son los compuestos fenólicos y las saponinas triterpénicas. Como compuestos fenólicos, se han reportado hovenodulinol, hovenitinas I, II y III, (+)-3,3',5',5,7-pentahidroflavanona, laricitrina, miricetina, (+)-galocatequina, dihidrokaempferol, dihidromiricetina (ampelopsina) y quercetina. Se han reportado como saponinas triterpénicas la saponina C2, el β-daucosterol, las hovenidulciósidos A1, A2, B1 y B2, los hodulósidos I y III, y la hovenidulcigenina.

Una revisión basada en la investigación actual sobre Hovenia dulcis y sus compuestos naturales derivados identificó nueve componentes químicos relacionados con la enfermedad hepática asociada al alcohol: beta-sitosterol, DHM, quercetina, naringenina, luteína, miricetina, kaempferol, emodina y apigenina.

Dihidromiricetina (DHM): el principal componente bioactivo

La dihidromiricetina (DHM), también conocida como ampeloptina, rac-ampelopsina y ampelopsina, es un flavonoide aislado principalmente de los árboles de la pasa japonesa (Hovenia dulcis Thum.) y del té de bejuco chino [Ampelopsis grossedentata (Hand.-Mazz.) W.T. Wang]. Es un flavonoide con propiedades antioxidantes que se encuentra principalmente en las hojas, tallos y corteza del árbol.

La DHM presenta una amplia gama de efectos positivos, incluidas propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras, y se ha demostrado que produce mejoras motoras y de la memoria, todo lo cual puede ayudar a tratar las disfunciones asociadas al envejecimiento cerebral y algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson.

La aplicación potencial de la DHM como fármaco o componente activo en suplementos alimenticios está limitada por su escasa estabilidad química y su baja biodisponibilidad; sin embargo, en la última década se han propuesto nuevos sistemas de administración de fármacos para superar estos inconvenientes.

Mecanismos de acción

Mejora del metabolismo del alcohol

Los extractos de Hovenia mejoran las lesiones hepáticas inducidas por el alcohol y alivian la resaca, en parte al promover la eliminación del etanol mediante el aumento de la actividad de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH).

Modulación del receptor GABA_A

Se ha demostrado que la dihidromiricetina (DHM) es muy eficaz para contrarrestar la intoxicación aguda por etanol, la plasticidad del receptor GABA_A inducida por la exposición/abstinencia de etanol y los síntomas del síndrome de abstinencia alcohólica, así como para reducir el consumo excesivo de etanol. Estudios de electrofisiología en receptores GABA_A α5β3γ2 expresados en ovocitos de Xenopus sugieren que la dihidromiricetina (10 µM) potencia la actividad GABAérgica (+43,2%), mientras que el metabolito 4-O-metil-dihidromiricetina (10 µM) modula negativamente la actividad GABAérgica (−12,6%).

Mecanismos hepatoprotectores

Hovenia dulcis posee una variedad de componentes químicos como dihidromiricetina, quercetina y beta-sitosterol, que pueden afectar la enfermedad hepática asociada al alcohol a través de múltiples vías, incluidas el metabolismo del etanol, la respuesta inmunitaria, la fibrosis hepática, el estrés oxidativo, la autofagia, el metabolismo lipídico y la función de la barrera intestinal.

Actividad antioxidante

La fracción soluble en acetato de etilo del extracto metanólico exhibió actividad neuroprotectora in vitro a una concentración de 5 µg/mL, aumentando la viabilidad de las células HT22 (71,3% ± 8,1%) en comparación con las tratadas solo con glutamato (38,3% ± 4,1%). La fracción también posee actividad antioxidante frente a los ensayos de captación de radicales DPPH, ABTS y superóxido. Un método guiado por bioensayo permitió identificar a la (−)-catequina y la (+)-afzelequina como compuestos activos. Ambas moléculas demostraron actividades neuroprotectoras y antioxidantes.

Potencial antiangiogénico

Una investigación evaluó por primera vez si un extracto de etanol al 100% de Hovenia dulcis Thunb. (HDT) inhibe la angiogénesis de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) mediante ensayos de angiogénesis in vitro. El HDT suprimió la proliferación, migración, invasión y formación de tubos inducidas por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las HUVEC a dosis subtóxicas.

Actividad antimicrobiana

Un estudio realizado sobre la fracción soluble en metanol de extractos acuosos calientes de H. dulcis permitió aislar los ácidos vanílico y ferúlico como moléculas activas con actividad antimicrobiana frente a una serie de bacterias grampositivas (incluidas Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis y Streptococcus mutans), bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Salmonella typhi) y levaduras (Candida albicans).

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Mitigación de la resaca y metabolismo agudo del alcohol

Esta es el área donde existe la evidencia clínica humana más directa, aunque todos los estudios son pequeños y varios involucran productos combinados en lugar de H. dulcis de forma aislada.

Principales ensayos clínicos en humanos

Kim et al., 2017 (Journal of Ethnopharmacology): Kim H. y colaboradores realizaron un ensayo aleatorizado, controlado, cruzado, en sujetos sanos con ALDH2 heterocigoto, examinando un extracto estandarizado del fruto de Hovenia dulcis por sus efectos sobre la resaca inducida por el alcohol. Los resultados se publicaron en Journal of Ethnopharmacology, 2017, volumen 209, páginas 167-174. Se trató de un ensayo aleatorizado, controlado y cruzado con 26 adultos varones con una edad media de 24 años que recibieron una dosis única de 2,5 g del extracto junto con 360 mL de soju coreano (17,5% v/v de alcohol) para evaluar sus efectos sobre los síntomas de la resaca.

PMC 2024 (Eficacia del extracto de fruto de Hovenia dulcis en la mitigación de la resaca — ECA doble ciego): Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo para comparar los efectos de bebidas que contenían 0,475% de HD (HDB), HD combinado con 0,1% de extracto de Pueraria lobata (HDPB) y HD combinado con 0,02% de extracto de levadura con glutatión (HDGB) frente al placebo sobre los síntomas de la resaca. Los sujetos (n = 30) fueron asignados aleatoriamente a seis grupos de prueba que consumieron tres bebidas, incluido el placebo. Tras la ingesta, se midieron las concentraciones de alcohol y acetaldehído en sangre a las 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6 y 15 h después del consumo de alcohol. No se observaron diferencias significativas en las pruebas hematológicas ni en los signos vitales entre los grupos de tratamiento; sin embargo, a las 0,5 y 6 h, las concentraciones de alcohol en sangre de los grupos HDB y HDPB fueron significativamente más bajas en comparación con el grupo placebo (p < 0,05).

PMC 2024 (Evaluación clínica de combinaciones de extracto de Hovenia dulcis — ECA con 25 participantes): El objetivo fue examinar los posibles beneficios de bebidas tradicionales que contienen una combinación de extracto de Hovenia dulcis (HD) con extracto de Pueraria lobata (HDPB) o extracto de levadura con glutatión (HDGB) para abreviar la intoxicación alcohólica y mitigar los síntomas de la resaca. Un total de 25 participantes de entre 19 y 40 años que habían experimentado previamente una resaca fueron evaluados en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo. Los resultados mostraron que las concentraciones de alcohol en sangre en los grupos HDPB y HDGB fueron significativamente más bajas que en el grupo placebo a las 0,25 y 0,5 h, lo que sugiere que el HD ayuda en el metabolismo temprano del alcohol (p < 0,05).

Evaluación de la solidez de la evidencia — Resaca/metabolismo del alcohol

Un número limitado de ensayos en humanos a pequeña escala han explorado la eficacia de los extractos de Hovenia dulcis para mitigar los síntomas de la resaca y proteger la función hepática, con algunos resultados prometedores. Sin embargo, estos estudios a menudo presentan limitaciones metodológicas, y se necesitan ensayos clínicos más amplios y bien controlados para confirmar estos efectos y establecer dosis óptimas. Cabe destacar que los ensayos más recientes probaron H. dulcis en combinación con otras plantas, lo que dificulta atribuir los efectos a H. dulcis por sí sola. El trabajo mecanístico que sustenta la acción de la DHM sobre los receptores GABA_A se basa principalmente en datos animales e in vitro.

4.2 Hepatoprotección (protección hepática)

Hovenia dulcis es un remedio herbal con propiedades que promueven la eliminación del alcohol, la reducción de lípidos, la actividad antiinflamatoria y hepatoprotectora. La evidencia preclínica incluye lo siguiente:

Los pedúnculos del fruto de H. dulcis inhibieron significativamente el aumento de los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en respuesta al tetracloruro de carbono (CCl₄) en ratas, cuando se administraron 100 mg·kg⁻¹ de extracto dos veces al día durante 1 semana antes de la intoxicación con CCl₄.

Se ha propuesto un mecanismo de acción relacionado con la actividad hepatoprotectora del extracto de fruto de H. dulcis, y un estudio posterior aclaró la implicación directa de la DHM en el metabolismo del paracetamol, respaldando el uso de los frutos como posible remedio herbal para prevenir el daño hepático inducido por paracetamol.

Evaluación de la solidez de la evidencia — Hepatoprotección

La evidencia hepatoprotectora proviene predominantemente de modelos animales (ratas, ratones) y estudios celulares in vitro. Los datos de ensayos clínicos en humanos son muy limitados. Un relevamiento bibliográfico que utilizó Hovenia dulcis como palabra clave destacó la falta de evidencia científica rigurosa en las principales bases de datos internacionales, como PubMed. En general, el potencial hepatoprotector es biológicamente plausible y está respaldado por datos mecanísticos y preclínicos, pero la evidencia en humanos es insuficiente para establecer conclusiones clínicas firmes.

4.3 Efectos antidiabéticos

Hovenia dulcis Thunb., un suplemento alimenticio y remedio de medicina tradicional utilizado en el este de Asia, ha demostrado exhibir actividades hepatoprotectoras, antimicrobianas, neuroprotectoras y antioxidantes. Para evaluar las actividades antioxidantes de H. dulcis en ratones diabéticos inducidos por STZ, se emplearon diferentes solventes de extracción; el extracto de etanol (70%) exhibió la actividad antioxidante más eficaz y reguló al alza la SOD y a la baja la MDA y la iNOS de forma dependiente de la dosis en los ratones diabéticos inducidos por STZ, lo que indica una notable actividad antidiabética.

Un estudio mostró que el tratamiento con DHM puede reducir significativamente los niveles de glucosa e insulina en sangre.

Evaluación de la solidez de la evidencia — Antidiabético

La evidencia es preliminar y se limita a modelos animales (ratones diabéticos). No se han publicado ensayos sólidos en humanos sobre resultados glucémicos. Esta área se considera especulativa para la aplicación clínica.

4.4 Neuroprotección y envejecimiento cerebral

En las últimas décadas, el conocimiento científico sobre los efectos de la DHM ha aumentado considerablemente. Esta molécula presenta una amplia gama de efectos positivos, incluidas propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras, y se ha demostrado que produce mejoras motoras y de la memoria, todo lo cual puede ayudar a tratar disfunciones asociadas al envejecimiento cerebral y algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson.

Un estudio in vitro reciente que utilizó el modelo de células Caco-2 del intestino humano, una herramienta común utilizada para predecir la absorción de fármacos en humanos in vivo, mostró que la captación y transporte de la DHM ocurre principalmente mediante un mecanismo de difusión pasiva, lo que puede explicar en parte la baja biodisponibilidad de la DHM tras la administración oral.

Evaluación de la solidez de la evidencia — Neuroprotección

La evidencia es únicamente preclínica (cultivo celular y modelos animales). La vía de administración y el sexo afectan significativamente la biodisponibilidad de la DHM en ratones, la cual está limitada por una absorción deficiente y una eliminación rápida. Esto se correlaciona con la corta duración observada de las propiedades antiintoxicantes de la DHM y resalta la necesidad de seguir investigando el mecanismo de sus posibles propiedades antiintoxicantes. No se han realizado ensayos clínicos en humanos sobre resultados neurológicos.

4.5 Actividad anticancerígena

Estudios previos han revelado efectos citotóxicos significativos de los extractos de HDT en numerosas líneas celulares de cáncer, incluidas las de mama, pulmón, cuello uterino, colon e hígado.

En una investigación centrada en las células madre del cáncer hepático: se evaluó la actividad inhibitoria de extractos de etanol, cloroformo y acetato de etilo de ramas de HDT sobre el crecimiento de células madre de cáncer hepático (LCSC) derivadas de Huh7. El extracto de acetato de etilo de HDT (EAHDT) exhibió la actividad inhibitoria más potente contra el crecimiento de las LCSC de Huh7 entre los tres extractos de HDT. El HDT suprimió la proliferación, migración, invasión y formación de tubos inducidas por VEGF en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) a dosis subtóxicas. Además, el HDT inhibió significativamente la angiogénesis in vivo de la membrana corioalantoidea de embriones de pollo en desarrollo sin exhibir citotoxicidad.

Evaluación de la solidez de la evidencia — Anticancerígeno

Todos los datos anticancerígenos provienen de modelos in vitro y de membrana corioalantoidea (CAM) de embrión de pollo. No existen datos en modelos animales de tumores ni en humanos. Esta área es completamente preliminar y especulativa a nivel clínico.

4.6 Actividad antiinflamatoria y antioxidante

Se ha demostrado que la DHM, la quercetina, la naringenina y otros componentes químicos tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, y se consideran agentes terapéuticos potenciales para la enfermedad hepática asociada al alcohol. Los extractos de H. dulcis aceleran la desintoxicación del etanol y poseen propiedades hepatoprotectoras, antioxidantes, antimicrobianas y antidiabéticas.

Evaluación de la solidez de la evidencia — Antiinflamatorio/antioxidante

Las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias están bien caracterizadas en ensayos basados en células y se reportan de manera consistente en múltiples estudios fitoquímicos. Sin embargo, la traducción a un beneficio clínico confirmado en humanos aún debe demostrarse en ensayos bien diseñados.

4.7 Actividad inmunoestimulante

Los autores sugirieron que el peso molecular, la composición de monosacáridos y el contenido de ácido urónico de los polisacáridos de H. dulcis eran cruciales para la actividad inmunoestimulante. Este trabajo es in vitro, y no existen datos clínicos.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con Hovenia dulcis

Sistema hepático/hígado: Hepatoprotección frente al alcohol y las toxinas químicas; modulación de la ALT y la AST; efectos antiesteatóticos y antifibróticos en modelos preclínicos; papel tradicional en el apoyo hepático relacionado con el alcohol.
Sistema metabólico: Potencial antidiabético (modulación de la glucosa y la insulina en sangre) demostrado en modelos animales; propiedades reductoras de lípidos en estudios preclínicos.
Sistema nervioso central: Modulación del receptor GABA_A por la DHM; evidencia preclínica de neuroprotección y apoyo en modelos de trastorno por consumo de alcohol.
Sistema inmunológico: Actividad inmunoestimulante mediada por polisacáridos (in vitro).
Sistema gastrointestinal: Uso tradicional para las náuseas, las molestias digestivas y como laxante suave; estudio moderno de la barrera intestinal en la enfermedad hepática asociada al alcohol.
Cardiovascular/angiogénico: Efectos antiangiogénicos de la DHM y del extracto completo demostrados in vitro; posible relevancia en la angiogénesis del cáncer.
Antimicrobiano: Actividad frente a una serie de bacterias grampositivas y gramnegativas, y frente a Candida albicans, in vitro.
Dermatológico: Utilizado en productos para el cuidado de la piel por su capacidad de protegerla del daño y el envejecimiento inducidos por la radiación UV.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Las siguientes dosis se reportan exactamente como aparecen en las fuentes citadas. No constituyen recomendaciones.

Un ensayo clínico aleatorizado, controlado y cruzado administró una dosis única de 2,5 g de un extracto de fruto estandarizado junto con 360 mL de soju coreano (17,5% v/v de alcohol).
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo utilizó bebidas que contenían 0,475% de HD (extracto de Hovenia dulcis), con sujetos (n = 30) asignados aleatoriamente a seis grupos de prueba que consumieron tres formulaciones de bebida diferentes.
En un estudio preclínico en ratas, los pedúnculos del fruto de H. dulcis inhibieron significativamente las elevaciones de enzimas hepáticas a una dosis de 100 mg·kg⁻¹ de extracto administrado dos veces al día durante 1 semana antes de la intoxicación con CCl₄.
En estudios en ratas, la DHM a 1 mg/kg contrarrestó de forma potente la intoxicación aguda por etanol.
En estudios en ratones, la dihidromiricetina a 50 mg/kg vía intraperitoneal, administrada 0 o 15 minutos antes del etanol, redujo significativamente la pérdida del reflejo de enderezamiento inducida por el etanol. Las exposiciones séricas totales de dihidromiricetina mediante administración oral (VO) a 50 mg/kg se determinaron en 2,5 µM × h (macho) y 0,7 µM × h (hembra).

Se necesitan ensayos clínicos más amplios y bien controlados para confirmar los efectos y establecer las dosis óptimas para uso humano.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Situación regulatoria

Se presentó y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) evaluó una solicitud para el extracto de fruto de Hovenia dulcis como nuevo alimento en virtud del Reglamento (UE) 2015/2283. El solicitante proporcionó cierta información sobre el historial de consumo de frutos y extractos de Hovenia dulcis en alimentos, principalmente bebidas y suplementos alimenticios, y en la medicina tradicional china. La solicitud incluyó informes de estudios sobre toxicidad aguda, un ensayo de mutación reversa bacteriana, un ensayo de micronúcleos in vivo, un ensayo de aberraciones cromosómicas y un estudio de toxicidad subcrónica de 90 días en ratas. Sin embargo, los estudios de genotoxicidad proporcionados no cumplían con los documentos de orientación de la EFSA, ya que faltaba un ensayo de micronúcleos in vitro. Además, los estudios no incluían información que permitiera la identificación y caracterización de la sustancia de prueba. En consecuencia, el panel de la EFSA consideró que los informes de estudios toxicológicos proporcionados no eran informativos para evaluar las propiedades toxicológicas del nuevo alimento y no podían utilizarse para derivar niveles de consumo seguros para el consumo humano.

En el estudio de toxicidad subcrónica, el solicitante no proporcionó información suficiente para demostrar que el material de prueba fuera representativo del nuevo alimento. No se había explorado adecuadamente la posible alergenicidad del nuevo alimento. No se había realizado ninguna evaluación de la relación botánica entre los frutos de Hovenia dulcis y otras frutas conocidas por causar reacciones alérgicas en la población europea, lo que habría sido un indicador valioso de posible reactividad cruzada.

Eventos adversos reportados

Se realizó un ensayo clínico en humanos para evaluar la posible eficacia, y no se produjeron eventos adversos durante dicho estudio. Sin embargo, en Corea se han reportado dos casos de toxicidad aguda en humanos como resultado del uso indebido continuado de Hovenia dulcis.

Una señal de seguridad particularmente notable involucra el uso pediátrico. Un informe de caso publicado en Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition (2012) describió una hepatitis tóxica inducida por Hovenia dulcis en un niño de 3 años que presentaba náuseas, molestias abdominales e ictericia. El paciente había consumido agua hervida con Hovenia dulcis durante aproximadamente 1 año antes de la presentación. Se estableció un diagnóstico de hepatitis tóxica basado en la historia clínica, los datos de laboratorio, los marcadores virales, la ecografía y la biopsia de tejido hepático. Se administró tratamiento de soporte para la hepatitis fulminante aguda, pero los síntomas y la función hepática progresaron, lo que hizo necesario el traslado para considerar un trasplante hepático. Dado que la insuficiencia hepática aguda debida a hierbas o suplementos dietéticos consumidos durante mucho tiempo suele ser mortal, es crucial un diagnóstico temprano y la interrupción del agente implicado cuando se sospecha daño hepático inducido por fármacos.

En la literatura publicada se han registrado algunos casos de hepatitis tóxica, lo que subraya que el uso prolongado o a dosis altas requiere precaución.

Interacciones planta-fármaco

Un estudio evaluó las posibles interacciones alimento-fármaco relacionadas con los extractos de fruto de H. dulcis, basándose en la inhibición de la actividad de las enzimas del citocromo P450 (CYP). El extracto acuoso de fruto de H. dulcis se incubó en microsomas hepáticos humanos con sustratos específicos de CYP, y se midió la formación de metabolitos específicos de CYP mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem. Los extractos de fruto de H. dulcis mostraron efectos insignificantes sobre la actividad de siete isoenzimas del CYP a todas las concentraciones probadas. Informes anteriores habían planteado preocupaciones sobre la posibilidad de inhibición de la actividad de las enzimas CYP por parte de los extractos de H. dulcis; sin embargo, no se observaron efectos inhibitorios considerables. Se supone que la complejidad química de los extractos de H. dulcis puede compensar o diluir los efectos individuales de la ampelopsina y la taxifolina.

Aunque se han reportado interacciones planta-fármaco de los extractos de fruto de H. dulcis mediante la modificación de reguladores farmacocinéticos como las enzimas del citocromo P450 (CYP) in vitro, no existen estudios in vivo sobre la farmacocinética, el metabolismo interno, el uso adecuado y los efectos secundarios de H. dulcis.

Limitaciones de biodisponibilidad de la DHM

La vía de administración y el sexo afectan significativamente la biodisponibilidad de la DHM en ratones, la cual está limitada por una absorción deficiente y una eliminación rápida. Aunque la baja biodisponibilidad oral de la DHM limita su utilidad clínica, la promesa de este mecanismo para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol justifica una mayor investigación sobre su especificidad y su potencial como fármaco.

Seguridad clínica a corto plazo en ensayos

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre cada grupo de tratamiento y el grupo placebo en ninguna prueba hematológica a las 15 h posteriores al consumo de alcohol, y no se produjeron eventos adversos graves en el ensayo controlado aleatorizado más reciente de 2024 (n = 30).

8. Vacíos en la evidencia y perspectivas de investigación

Las actividades biológicas de los extractos crudos de H. dulcis y los metabolitos secundarios aislados de ellos han destacado efectos farmacológicos prometedores in vitro e in vivo. Sin embargo, el campo en su conjunto adolece de la falta de ensayos controlados aleatorizados en humanos, a gran escala y con suficiente poder estadístico, en todas las indicaciones propuestas. La mayoría de los datos mecanísticos provienen de sistemas de cultivo celular o modelos en roedores, y persisten interrogantes sobre la dosis, la estandarización, la seguridad a largo plazo y la biodisponibilidad.

Los datos en humanos sobre la seguridad a largo plazo y el potencial anticancerígeno siguen siendo escasos. Los debates en curso incluyen la estandarización del contenido de DHM frente a la sinergia de la planta completa: algunos investigadores argumentan que la DHM purificada puede carecer de otros compuestos de apoyo presentes en los extractos de espectro completo.

Si bien los usos tradicionales y los datos científicos emergentes sobre el árbol de la pasa china son alentadores —especialmente en el contexto del apoyo hepático y la actividad antioxidante—, es esencial realizar más investigaciones para validar plenamente sus beneficios.