Clorometilanostediol

Clorometilandrostenediol (CMA / Promagnon): una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

Clorometilandrostenediol (abreviado CMA) es el nombre de uso común del compuesto esteroideo sintético formalmente designado 4-cloro-17α-metil-androst-4-eno-3β,17β-diol. El CMA es un esteroide anabólico-androgénico (EAA) sintético, activo por vía oral, y un derivado 17α-alquilado del 4-androstenediol que nunca se comercializó como fármaco. Se vende y se comenta bajo el nombre comercial Promagnon.

Según los datos químicos curados de Wikidata, el CMA tiene la fórmula molecular C₂₀H₃₁ClO₂ y una masa molecular de aproximadamente 338,2 daltons. El compuesto pertenece a la familia de esteroides androstano. Estructuralmente, presenta tres modificaciones notables respecto a su andrógeno de origen:

• Un sustituyente 4-cloro (átomo de cloro en la posición C4 del anillo A)
• Un grupo 17α-metilo (la alquilación clave que confiere biodisponibilidad oral)
• Funcionalidad 3β,17β-diol (grupos hidroxilo tanto en C3 como en C17 en configuración beta, en lugar de la disposición 3-ceto más común)

El CMA está estructuralmente relacionado con, pero es distinto de, la clorodehidrometilandrostenediol (CDMA, vendida como Halodrol-50), que presenta un doble enlace adicional (Δ1) en su anillo A. El CMA está estrechamente relacionado con la clorodehidrometilandrostenediol (CDMA; Halodrol-50), que fue desarrollada por el veterano de la industria Bruce Kneller, y también se vendió brevemente por Internet en 2005 y 2006, aunque por una compañía diferente.

Origen natural: El CMA no tiene origen botánico ni animal natural. Es una molécula enteramente sintética, creada en laboratorio. No se encuentra en la naturaleza y no se deriva de ningún extracto herbal, vegetal o glandular. Por lo tanto, no es un "ingrediente natural" en ningún sentido farmacognóstico o botánico, a pesar de haberse posicionado comercialmente como un suplemento dietético.

Blanco metabólico propuesto / afirmación de "prohormona": Aunque el CMA se vendía como una "prohormona" o "proesteroide" de la clorometiltestosterona (CMT; también conocida más comúnmente como metilclostebol), es probable que la conversión esté lejos de ser completa y que gran parte de la actividad del fármaco se deba a su forma inalterada. La metilclostebol (clorometiltestosterona) es en sí misma un esteroide anabólico-androgénico sintético, activo por vía oral, y un esteroide de diseño que se ha vendido por Internet como "suplemento dietético", pero que nunca se ha estudiado para uso médico.

2. Formas y preparaciones comunes

El CMA estaba disponible comercialmente en un solo formato principal: tabletas o cápsulas orales, distribuido bajo el nombre de producto Promagnon. Se documentó por primera vez en 2005, cuando fue introducido como un "suplemento dietético" y presunta prohormona bajo el nombre Promagnon por un vendedor en línea llamado Peak Performance Laboratories. Promagnon se vendía exclusivamente a través de Internet y no se distribuía mediante los canales convencionales de farmacia minorista o tiendas de suplementos. Un producto relacionado, Halodrol-50 (que contenía la CDMA, estructuralmente análoga), se vendía simultáneamente por Gaspari Nutrition a través de canales de venta minorista en línea y de suplementos.

El CMA (Promagnon) se listaba en la literatura como un producto oral "de propósito general", con dosis reportadas de 50-100 mg. La documentación de foros de la época de venta también hacía referencia a presentaciones en tabletas de 25 mg, con rangos de dosificación reportados por usuarios de 25-75 mg diarios. Sin embargo, estas cifras provienen de reportes de usuarios no controlados, no de estudios clínicos, y ningún ensayo clínico ha evaluado jamás ninguna dosis de CMA en sujetos humanos.

3. Contexto histórico y regulatorio

3.1 La era de los suplementos prohormonales (1994-2006)

La aparición comercial del CMA debe entenderse en el contexto de la regulación estadounidense de suplementos dietéticos y la proliferación de prohormonas de "esteroides de diseño" a principios de la década de 2000. En Estados Unidos, la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos (DSHEA, por sus siglas en inglés) clasifica a los suplementos dietéticos como una subcategoría de alimentos, lo que permite a los fabricantes distribuir sus productos sin presentar pruebas de seguridad o eficacia antes de su comercialización. Tras esta legislación liberalizadora sobre suplementos dietéticos —que prácticamente usurpó la autoridad de los organismos reguladores federales—, las prohormonas proliferaron en el mercado de suplementos, con su eficacia y seguridad completamente desconocidas para los consumidores.

En 1990, el Congreso aprobó la Ley de Control de Esteroides Anabólicos, que incluyó 27 esteroides anabólicos en la Lista III de la Ley de Sustancias Controladas. La aprobación de la DSHEA en 1994 creó una ventana regulatoria en la que compuestos esteroideos químicamente novedosos —aún no nombrados en la Ley de Sustancias Controladas— podían venderse como suplementos dietéticos. El ejemplo de la androstenediona deja claro que, para cuando las agencias pueden actuar contra un precursor esteroideo específico, fabricantes sin escrúpulos ya habrán realizado cambios químicos menores en el producto y lo habrán reintroducido en el mercado. Los fabricantes de precursores esteroideos explotaron plenamente la protección que ofrecía la DSHEA y promocionaron activamente los productos precursores como "naturales" y "legales" con el fin de generar la falsa implicación de que ofrecían una alternativa segura a los esteroides anabólicos controlados.

En virtud de la Ley de Control de Esteroides Anabólicos de 2004, el Congreso incluyó 36 esteroides y prohormonas de venta libre adicionales en la Lista III de la Ley de Sustancias Controladas, incluyendo la androstenediona y sus derivados. La Ley de 2004 forzó la retirada del mercado de suplementos de las prohormonas de primera generación (androstenediona, androstenediol y sus derivados inmediatos). Esta acción regulatoria creó una segunda oleada de compuestos "de diseño" —incluyendo el CMA— diseñados para diferir lo suficiente en su estructura química de las sustancias recién incluidas en las listas. Para eludir las leyes existentes, se modificó la estructura química de los EAA y estos esteroides de diseño se vendieron como suplementos nutricionales, principalmente por Internet.

El CMA apareció en el mercado en 2005, un año después de la Ley de 2004, precisamente en este vacío regulatorio. Su corta vida comercial terminó en 2006: el CMA fue discontinuado voluntariamente por Gaspari Nutrition a finales de 2006, probablemente por temor a sanciones gubernamentales si continuaba vendiendo el producto. (Nota: aunque el artículo de Wikipedia sobre el CMA menciona a Gaspari Nutrition en relación con su discontinuación, el producto Promagnon en sí era vendido por Peak Performance Laboratories; Gaspari Nutrition fue el vendedor del producto relacionado con CDMA, Halodrol-50. Las historias comerciales estrechamente paralelas de ambos productos y la figura industrial principal compartida, Bruce Kneller, podrían explicar esta superposición en los relatos citados).

El entorno regulatorio continuó endureciéndose en los años siguientes. En diciembre de 2014, el presidente Barack Obama firmó la Ley de Control de Esteroides Anabólicos de Diseño de 2014 (DASCA, por sus siglas en inglés), que reemplazó dos versiones anteriores de la Ley de Control de Esteroides Anabólicos aprobadas en 1990 y 2004. El Congreso pretendía que la DASCA borrara la distinción entre las sustancias que antes se llamaban "prohormonas" —sustancias esteroideas comercializadas ilegalmente como productos de suplementos dietéticos— y las sustancias tradicionalmente consideradas esteroides anabólicos.

3.2 Uso tradicional

El CMA no tiene ningún uso tradicional documentado en ninguna cultura, sistema herbal o periodo histórico. Es un compuesto totalmente sintético, descrito por primera vez en 2005, y no existe registro de su uso en la medicina ayurvédica, la medicina tradicional china, la herbolaria botánica occidental, la medicina indígena, ni en ninguna otra tradición terapéutica premoderna. No existe monografía alguna para él en las bases de datos de la OMS, la Farmacopea Europea, la Comisión E alemana, ESCOP ni la USP. En consecuencia, no hay una sección de uso tradicional que reportar en el sentido etnofarmacológico.

4. Compuestos activos, química estructural y mecanismos de acción

4.1 El grupo 17α-metilo y la biodisponibilidad oral

La característica farmacocinética definitoria del CMA es su sustitución 17α-metilo. El CMA es un compuesto 17α-alquilado. Esta alteración protege al fármaco de la desactivación por el hígado, permitiendo que un porcentaje muy alto del fármaco ingrese al torrente sanguíneo tras la administración oral. En los andrógenos no modificados, el metabolismo hepático de primer paso convierte rápidamente a la hormona en conjugados de glucurónido o sulfato inactivos. El grupo 17α-metilo impide estéricamente esta oxidación del 17-ceto, aumentando sustancialmente la biodisponibilidad oral. Esta estrategia estructural es compartida por la metiltestosterona, la oxandrolona, la estanozolol y otros EAA orales clásicos.

4.2 El grupo 4-cloro: resistencia a la aromatasa y actividad modificada de la 5α-reductasa

El átomo de cloro en la posición C4 confiere dos propiedades farmacológicas importantes:

• No aromatizabilidad: Debido a la presencia de un grupo cloro en la posición C4, el CMA no puede aromatizarse y, por esta razón, no representa ningún riesgo de efectos secundarios estrogénicos como la ginecomastia a ninguna dosis. La aromatización es la conversión enzimática de andrógenos en estrógenos, catalizada por CYP19A1 (aromatasa), que requiere un doble enlace 4,5 y un C4 no sustituido. La halogenación en C4 bloquea completamente esta conversión.
• Metabolismo reducido por la 5α-reductasa: El CMA no es metabolizado extensamente por la 5α-reductasa y exhibe una actividad anabólica relativamente mayor que la androgénica, pero aun así es capaz de producir efectos secundarios androgénicos como piel grasa, acné y mayor crecimiento del vello facial y corporal, así como virilización en mujeres. Bajo la farmacología normal de los EAA, la relación androgénica-anabólica de un agonista dado del RA está relacionada con su capacidad de ser transformado por enzimas como la 5α-reductasa, junto con la actividad del RA de los productos resultantes. Por ejemplo, un EAA que no es metabolizado por la 5α-reductasa no experimentaría potenciación en los tejidos que expresan 5α-reductasa. Debido a que el CMA resiste la 5α-reducción, no produce niveles significativamente elevados de DHT en tejidos androgénicos como la próstata y la piel/cuero cabelludo, lo que contribuye a una relación anabólica-androgénica relativamente más alta en comparación con la testosterona.

4.3 Configuración 3β-hidroxilo

La posición C3 del CMA presenta un grupo β-hidroxilo en lugar del grupo 3-ceto que se encuentra en la mayoría de los EAA clásicos (incluyendo la testosterona, la metiltestosterona y su presunto metabolito, la metilclostebol). El CMA presenta un grupo 3β-hidroxilo en lugar del grupo 3-ceto común que facilita la unión al receptor, lo que lo hace algo más débil que la clorometiltestosterona en comparación. La configuración 3-ceto generalmente se asocia con una mayor afinidad de unión al receptor androgénico (RA); el 3β-OH debe oxidarse primero a un compuesto 3-ceto para interactuar con mayor potencia con el RA. Este paso de oxidación —que daría lugar a la metilclostebol— es lo que constituye la base farmacológica de la afirmación de marketing sobre la "prohormona".

4.4 Activación del receptor androgénico

Como todos los EAA, se entiende que el CMA actúa principalmente mediante el agonismo directo e indirecto del receptor androgénico (RA). Existen tres mecanismos de acción principales: (i) directamente sobre el RA; (ii) a través de la dihidrotestosterona (DHT) producida por la acción de la 5α-reductasa; y (iii) a través de los receptores de estrógeno mediante el estradiol producido por la CYP19 aromatasa. La testosterona libre (o su análogo sintético) se transporta al citoplasma de las células del tejido diana; la unión al RA se produce directamente o tras la conversión a 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima citoplasmática 5α-reductasa. En el caso del CMA, la vía (iii) está bloqueada por el grupo 4-cloro (ausencia de aromatización), y la vía (ii) está atenuada por el mismo grupo cloro (5α-reducción limitada). Por lo tanto, el compuesto depende predominantemente de la activación directa del RA y, en un grado incierto, de la conversión metabólica a su presunto metabolito activo, la metilclostebol.

Dentro del núcleo celular, el complejo esteroide-RA actúa sobre secuencias específicas de nucleótidos del ADN cromosómico. El ARNm producido puede activar la transcripción del ADN de genes específicos que responden. Los EAA imitan los efectos fisiológicos de la testosterona y actúan principalmente a través del receptor androgénico. Se propone que estos efectos transcripcionales promueven la retención de nitrógeno, un balance proteico positivo y la síntesis de proteínas musculares, mecanismo clásicamente atribuido a los efectos anabólicos de los EAA como clase.

4.5 Potencia comparativa

No se ha publicado ningún estudio farmacológico directo, humano o animal, específicamente sobre el CMA. Los datos comparativos derivan del perfil de su metabolito propuesto, la metilclostebol: En ensayos con animales, la clorometiltestosterona mostró aproximadamente el 30-50% de la actividad anabólica de la metiltestosterona, con aproximadamente el 10% de la actividad androgénica acompañante. El clorometilandrostenediol es un esteroide predominantemente anabólico, pero bastante débil miligramo por miligramo, aunque posee suficiente potencia como para ser un fármaco eficaz para el aumento de masa magra. Estas caracterizaciones, sin embargo, derivan de fuentes secundarias sin citación primaria revisada por pares y deben interpretarse con cautela.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Hipertrofia del músculo esquelético y rendimiento atlético

Evidencia clínica en humanos: ninguna. No se ha realizado ningún ensayo clínico revisado por pares y publicado —aleatorizado o de otro tipo— específicamente sobre el CMA en sujetos humanos para ninguna indicación, incluyendo masa muscular, fuerza o rendimiento atlético. Esto representa una ausencia absoluta de evidencia humana directa para el compuesto.

Varios efectos secundarios están vinculados al abuso de EAA. Se sabe muy poco sobre los efectos farmacológicos y el metabolismo de los esteroides no aprobados debido a la ausencia de estudios clínicos.

La clase más amplia de suplementos prohormonales de segunda generación (aquellos que entraron al mercado tras la Ley de 2004) se ha estudiado en un número muy limitado de ensayos pequeños. Un estudio destacado examinó una prohormona estructuralmente distinta pero relacionada: Diecisiete hombres entrenados en resistencia (edad media 23 años; 13,1% de grasa corporal) fueron asignados aleatoriamente a recibir 330 mg/día de 3β-hidroxi-5α-androst-1-en-17-ona (una prohormona) o placebo y completar un programa estructurado de entrenamiento de resistencia de 4 semanas. Se evaluaron la composición corporal, la fuerza muscular, los lípidos circulantes y los marcadores de disfunción hepática y renal al inicio y al final del estudio. La prohormona aumentó la masa corporal magra en un 6,3 ± 1,2%, disminuyó la masa grasa corporal en un 24,6 ± 7,1% y aumentó el máximo de una repetición en la sentadilla profunda en un 14,3 ± 1,5%. Este ensayo es metodológicamente relevante como modelo para evaluar prohormonas EAA de segunda generación como clase; sin embargo, sus resultados no pueden extrapolarse específicamente al CMA, ya que el compuesto estudiado es químicamente distinto.

Contemporáneo al auge de popularidad de estos compuestos surgió un cuerpo de investigación científica que evidenciaba que las prohormonas tenían poco valor ergogénico, en marcado contraste con las prometedoras afirmaciones propietarias presentes en su publicidad. Esta conclusión se aplica específicamente a las prohormonas de primera generación (androstenediona, androstenediol); si se generaliza a los esteroides de diseño 17α-alquilados de segunda generación como el CMA —que tienen una farmacocinética significativamente diferente— no se ha probado formalmente.

Fuerza de la evidencia: ausente para el CMA específicamente. No existen ensayos en humanos.

5.2 Composición corporal

No existen datos humanos sobre los efectos del CMA en la composición corporal. Las afirmaciones comercializadas de ganancia de masa magra y pérdida de grasa son afirmaciones de marketing no respaldadas por ningún dato clínico publicado. El razonamiento farmacológico —el aumento mediado por el RA de la retención de nitrógeno y la síntesis de proteínas— se extrapola de la literatura general sobre EAA, no de estudios específicos del CMA.

Fuerza de la evidencia: ausente específicamente para el CMA.

5.3 Efectos endocrinos / supresión del eje hipotálamo-hipófisis-testicular

Aunque no existen estudios endocrinos específicos del CMA, todos los EAA exógenos suprimen el eje hipotálamo-hipófisis-testicular (HHT) mediante retroalimentación negativa. La administración de andrógenos suprafisiológicos reduce la liberación pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo que suprime la secreción de LH y FSH desde la hipófisis, resultando en una reducción de la producción endógena de testosterona y, con el uso sostenido, atrofia testicular. El síndrome de abstinencia de EAA es probablemente el resultado de la supresión persistente de la producción endógena de testosterona durante la fase de recuperación, de efectos directos de la abstinencia de EAA sobre la neurosignalización cerebral y de la pérdida de masa muscular que es desproporcionadamente importante para algunos hombres. Los efectos secundarios conocidos incluyen la reducción de la fertilidad, que puede tardar de 1 a 2 años en normalizarse tras la interrupción de los EAA, eritrocitosis y dislipidemia. Estos efectos se aplican a la clase de los EAA y, por razonamiento farmacológico, al CMA; no existen datos específicos del CMA.

Fuerza de la evidencia: solo evidencia a nivel de clase (EAA); no hay datos específicos del CMA.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el CMA

6.1 Sistema musculoesquelético

El CMA se comercializó por sus efectos sobre el sistema musculoesquelético —específicamente, ganancias en masa muscular magra y fuerza muscular. El mecanismo propuesto es la regulación al alza mediada por el RA de los genes de síntesis de proteínas musculares. No existe evidencia humana directa que respalde o refute estas afirmaciones para el CMA en particular.

6.2 Sistema hepático (hígado)

El hígado es el órgano más directamente afectado por la estructura 17α-alquilada del CMA. Como con otros EAA 17α-alquilados, el CMA puede representar un riesgo de hepatotoxicidad. El potencial hepatotóxico de la clase de EAA 17α-alquilados está bien caracterizado en la literatura revisada por pares. Los esteroides androgénicos y anabólicos han estado implicados en cuatro formas distintas de daño hepático: elevaciones transitorias de enzimas séricas, un síndrome colestático agudo ("colestasis simple"), lesión vascular crónica del hígado (peliosis hepática) y tumores hepáticos, incluyendo adenomas y carcinoma hepatocelular. Los esteroides androgénicos 17α-alquilados en C-17 han estado todos implicados en casos de daño hepático, incluyendo colestasis prolongada, peliosis hepática, regeneración nodular, adenomas hepáticos y carcinoma hepatocelular.

El mecanismo bioquímico de la hepatotoxicidad de los EAA 17α no está completamente resuelto. El mecanismo de toxicidad sigue siendo poco comprendido, pero se ha sugerido que resulta de la activación del RA en las células hepáticas, lo que lleva a un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO). Además, se considera que los esteroides 17α-alquilados administrados por vía oral son los más hepatotóxicos. Estos aumentan el número de especies reactivas de oxígeno (ERO), que lesionan directamente el tejido hepático. Esto puede manifestarse como una elevación de las enzimas hepáticas, peliosis hepática o colestasis aguda característica.

La presentación clínica del daño hepático inducido por EAA 17α más comúnmente presenta una forma distintiva de colestasis aguda a menudo denominada "colestasis simple". El daño hepático generalmente se presenta dentro de 1 a 4 meses de comenzar el fármaco. El uso de esteroides androgénicos está asociado con una tasa variable de elevaciones de enzimas séricas que suelen ser asintomáticas y autolimitadas. Se reconoce que los EAA ejercen un efecto perjudicial sobre el hígado, y esto parece ser particularmente el caso de los EAA 17α-alquilados. Bioquímicamente, esto se expresa en elevaciones relativamente pequeñas de los valores sanguíneos de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), lactato deshidrogenasa (LDH) y gamma-glutamil transpeptidasa (GGT). En raras ocasiones, la hepatotoxicidad inducida por EAA puede manifestarse en ictericia y prurito.

Se han documentado en la literatura médica casos de daño hepático atribuidos específicamente al uso de suplementos prohormonales. Un caso reportado en una publicación que examinaba el daño hepático inducido por fármacos en miembros del servicio de EE. UU. desplegados describió hallazgos por uso de suplementos prohormonales: bilirrubina máxima de 23,6 mg/dL, fosfatasa alcalina de 441 unidades/L y AST/ALT de 70/117 unidades/L. Se estableció un diagnóstico de trabajo de colestasis intrahepática aguda. La biopsia hepática reveló una lesión centrolobulillar con infiltrados neutrofílicos e hiperplasia de células de Ito, consistente con colestasis aguda inducida por fármacos. Este caso no involucraba específicamente al CMA, pero ilustra el perfil de riesgo hepático documentado para la clase de suplementos prohormonales de esteroides de diseño.

6.3 Sistema cardiovascular

La exposición crónica y suprafisiológica a los EAA se asocia con consecuencias cardiovasculares graves, que van desde la hipertensión y los trastornos lipídicos hasta la cardiomiopatía, la aterosclerosis y la muerte cardíaca súbita. El efecto cardiovascular más sólidamente documentado de los EAA orales alquilados es la dislipidemia: los EAA se han asociado consistentemente con bajas concentraciones séricas de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en hombres y mujeres; los EAA alquilados ingeridos por vía oral pueden causar una profunda supresión del colesterol HDL sérico.

Incluso los ciclos de esteroides a corto plazo (que duran varias semanas) pueden reducir el colesterol HDL en un 20-70% y simultáneamente elevar el colesterol LDL en aproximadamente un 20%, a menudo con un aumento moderado del colesterol total. El mecanismo implica una alteración del metabolismo hepático del colesterol: los EAA afectan el perfil lipídico al modificar vías clave del metabolismo hepático del colesterol. Suprimen la expresión de la apolipoproteína A-I y las enzimas involucradas en la producción de HDL, mientras que regulan al alza la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)/LDL. Los EAA también acelera el catabolismo del HDL, exacerbando aún más la dislipidemia. Las anomalías del HDL y del LDL pueden surgir dentro de las 9 semanas de autoadministración de EAA.

Las vías cardiovasculares clave incluyen la disfunción endotelial, cambios adversos en el perfil lipídico, efectos protrombóticos y vasoespásticos, hipertrofia miocárdica con fibrosis y remodelación eléctrica que contribuye a las arritmias. Nuevamente, estos efectos se refieren a la clase de EAA en general y a los EAA orales 17α-alquilados específicamente; no se han realizado estudios cardiovasculares sobre el CMA.

6.4 Sistema reproductivo y endocrino

La actividad androgénica del CMA —aunque atenuada respecto a la testosterona en virtud de la 5α-reducción limitada y la configuración 3β-OH— significa que retiene el potencial de efectos adversos androgénicos. El CMA exhibe una actividad anabólica relativamente mayor que la androgénica, pero aun así es capaz de producir efectos secundarios androgénicos como piel grasa, acné y mayor crecimiento del vello facial y corporal, así como virilización en mujeres. La ausencia de aromatización significa que no se esperan efectos mediados por estrógeno (como retención de agua o ginecomastia) del CMA en sí.

6.5 Efectos dermatológicos

Como andrógeno, el CMA comparte el perfil de efectos secundarios dermatológicos de la clase de los EAA: muchos efectos adversos se han asociado con el mal uso de EAA, incluyendo alteraciones de la función endocrina e inmunitaria, y alteraciones del sistema sebáceo y de la piel. La farmacología del CMA —4-cloro, no reducido por la 5α-reductasa— teóricamente atenúa la estimulación androgénica de las glándulas sebáceas y los folículos pilosos en relación con la testosterona, pero no la elimina.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

El CMA se fabricó y vendió exclusivamente en forma de tabletas/cápsulas orales. No se ha documentado ninguna forma de dosificación inyectable, transdérmica, sublingual u otra.

Las dosis reportadas en la literatura científica y no formal para el CMA incluyen:

• 50-100 mg, según lo señalado en una revisión publicada de EAA utilizados en el Reino Unido, donde el CMA (Promagnon, oral) se listaba como un compuesto "de propósito general" a esas dosis.
• Un perfil anterior de origen en foros, descrito por el vendedor original, indicaba presentaciones en tabletas de 25 mg, con un rango de uso de 25-75 mg diarios.

Ningún ensayo clínico ha evaluado jamás ninguna dosis de CMA en humanos. Las dosis citadas anteriormente provienen de datos reportados por usuarios y de la recopilación a nivel de revisión de prácticas de la comunidad de gimnasios/culturismo, no de investigaciones farmacológicas controladas. No existe una dosis segura o eficaz establecida, ni datos farmacocinéticos (p. ej., vida media, Cmax, AUC) publicados en la literatura revisada por pares, ni un umbral de toxicidad determinado por estudio sistemático.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones

8.1 Hepatotoxicidad

Este es el riesgo mejor caracterizado para los EAA 17α-alquilados como clase y el riesgo más directamente aplicable al CMA. Como con otros EAA 17α-alquilados, el CMA puede representar un riesgo de hepatotoxicidad. El uso de esteroides anabólicos-androgénicos 17α-alquilados (EAA 17α) se ha relacionado con la hepatotoxicidad. Efectos secundarios como la ictericia colestática solo se presentaron en un pequeño número de pacientes que tomaban las dosis recomendadas de EAA 17α. La peliosis hepática, los tumores hepáticos y los adenomas hepatocelulares son otros efectos secundarios reportados. La base de datos NIH LiverTox confirma que los esteroides androgénicos 17α-alquilados en C-17 han estado todos implicados en casos de daño hepático, incluyendo colestasis prolongada, peliosis hepática, regeneración nodular, adenomas hepáticos y carcinoma hepatocelular.

8.2 Dislipidemia y riesgo cardiovascular

Se han reportado efectos secundarios graves, incluyendo hepatotoxicidad, colestasis, insuficiencia renal, hipogonadismo, ginecomastia e infertilidad, secundarios al uso de productos con esteroides de diseño. Los efectos alteradores del perfil lipídico de los EAA orales alquilados son particularmente pronunciados: de estos posibles efectos adversos, los datos más sólidos se relacionan con la dislipidemia. Los EAA se han asociado consistentemente con bajas concentraciones séricas de colesterol HDL en hombres y mujeres; los EAA alquilados ingeridos por vía oral pueden causar una profunda supresión del colesterol HDL sérico. Estos cambios lipídicos adversos, combinados con la disfunción endotelial inducida por EAA, conducen a una aterosclerosis acelerada en los usuarios de EAA.

8.3 Supresión del eje HHT e hipogonadismo

La administración exógena de cualquier compuesto androgénico suprime la producción endógena de testosterona del organismo mediante retroalimentación negativa sobre el eje hipotálamo-hipófisis-testicular. Tras la interrupción del EAA exógeno, la recuperación del eje HHT puede prolongarse. Los efectos secundarios conocidos incluyen la reducción de la fertilidad, que puede tardar de 1 a 2 años en normalizarse tras la interrupción de los EAA, eritrocitosis y dislipidemia.

8.4 Efectos secundarios androgénicos

Aunque el perfil del CMA sugiere que es menos androgénico que la testosterona o la metiltestosterona debido al metabolismo limitado por la 5α-reductasa, no está exento de efectos adversos androgénicos. El CMA no es metabolizado extensamente por la 5α-reductasa y exhibe una actividad anabólica relativamente mayor que la androgénica, pero aun así es capaz de producir efectos secundarios androgénicos como piel grasa, acné y mayor crecimiento del vello facial y corporal, así como virilización en mujeres.

8.5 Ausencia de efectos secundarios estrogénicos

A diferencia de la testosterona y la mayoría de los EAA orales clásicos, la sustitución 4-cloro del CMA impide la aromatización, eliminando los efectos adversos mediados por estrógeno. Debido a la presencia de un grupo cloro en la posición C4, el CMA no puede aromatizarse y, por esta razón, no representa ningún riesgo de efectos secundarios estrogénicos como la ginecomastia a ninguna dosis.

8.6 Falta de datos de seguridad y estatus regulatorio

Varios efectos secundarios están vinculados al abuso de EAA. Se sabe muy poco sobre los efectos farmacológicos y el metabolismo de los esteroides no aprobados debido a la ausencia de estudios clínicos. El CMA nunca fue aprobado ni autorizado como fármaco en ninguna jurisdicción. Nunca se sometió a las pruebas preclínicas o clínicas requeridas para la aprobación farmacéutica. En consecuencia, no existe un perfil de seguridad formalmente determinado, una dosis máxima tolerada, una caracterización farmacocinética ni datos de interacción farmacológica en la literatura revisada por pares.

Según la ley estadounidense, el CMA entra dentro del alcance de la Ley de Control de Esteroides Anabólicos de Diseño de 2014 por estar química y farmacológicamente relacionado con la testosterona. La definición legal de EAA incluye "cualquier fármaco o sustancia hormonal, química y farmacológicamente relacionada con la testosterona (distinta de los estrógenos, progestágenos, corticosteroides y dehidroepiandrosterona)". La Lista de Sustancias Prohibidas de la AMA prohíbe todos los esteroides anabólico-androgénicos cuando se administran exógenamente, ya que los agentes anabólicos están prohibidos, abarcando los esteroides anabólico-androgénicos cuando se administran exógenamente. Cualquier deportista sujeto a normas antidopaje enfrentaría una posible infracción por el uso de CMA, independientemente de que esté específicamente nombrado.

8.7 Riesgo de adulteración y etiquetado incorrecto

Como con otros productos de esteroides de diseño vendidos en el mercado de suplementos, la metilclostebol (un compuesto estrechamente relacionado con el presunto metabolito activo del CMA) se encontró como ingrediente listado en "suplementos dietéticos" actualmente en venta. Común a muchos productos de esteroides de diseño, el ingrediente etiquetado estaba escrito en una nomenclatura enrevesada y anticuada. Este patrón de etiquetado ofuscador dificulta que los consumidores, los médicos y los reguladores identifiquen los agentes farmacológicos reales presentes en dichos productos.

9. Ausencia de evidencia clínica revisada por pares: evaluación resumida

Una revisión sistemática de la literatura revisada por pares disponible revela que no se ha publicado ningún ensayo clínico, estudio farmacocinético, ensayo controlado aleatorizado ni revisión sistemática que investigue específicamente el clorometilandrostenediol (CMA) en sujetos humanos para ningún propósito —incluyendo hipertrofia muscular, composición corporal, mejora del rendimiento, efectos endocrinos o seguridad. El compuesto nunca se sometió a un desarrollo farmacéutico formal ni se estudió en modelos animales preclínicos en investigación publicada.

La totalidad de lo que se afirma científicamente sobre el CMA deriva de:

• Su estructura química y las inferencias mecanísticas extraídas de ella (es decir, lo que debería hacer con base en su clase farmacológica).
• Extrapolación a partir de la literatura sobre compuestos relacionados: metiltestosterona, metilclostebol (su presunto metabolito activo) y CDMA (Halodrol, su análogo estructural).
• La literatura general sobre EAA respecto a mecanismos y toxicidades a nivel de clase.
• Reportes de usuarios anecdóticos y no controlados del periodo de su disponibilidad comercial (2005-2006).

Esto constituye una de las bases de evidencia más débiles posibles para cualquier compuesto discutido en un contexto de salud o clínico. No se puede hacer ninguna afirmación de eficacia o seguridad sobre el CMA con validez científica.

Referencias

• Wikipedia — Chloromethylandrostenediol
• Wikipedia — Chlorodehydromethylandrostenediol (Halodrol)
• Wikidata — Chloromethylandrostenediol (Chemical Data)
• Wikipedia — Methylclostebol
• Wikipedia — Androgen Prohormone
• Wikipedia — Anabolic Steroid
• Thevis M et al. — Synthetic Androgens as Designer Supplements. PMC / NIH
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