ácido cólico

Otros Nombres

17β-(1-Methyl-3-carboxypropyl)etiocholane-3α,7α,12α-triol3,7,12-Trihydroxy-cholan-24-oic acid, (3α,5β,7α,12α)-3,7,12-Trihydroxycholan-24-oic acid3-α,7-α,12-α-Trihydroxy-5-β-cholan-24-oic acid3-α,7-α,12-α-Trihydroxycholansaeure3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholan-24-oic acid3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholanic acid5β-Cholan-24-oic acid, 3α,7α,12α-trihydroxy-5β-Cholanic acid-3α,7α,12α-triol5β-Cholic acidCACholalic acidCholalinCholan-24-oic acid, 3,7,12-trihydroxy-, (3α,5β,7α,12α)-CholateCholsaeureColalinNSC-6135

Sinopsis

Ácido cólico: una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

Nombres químicos y fórmula

El ácido cólico, también conocido por su nombre sistemático IUPAC ácido 3α,7α,12α-trihidroxi-5β-colan-24-oico, es un ácido biliar primario insoluble en agua (aunque soluble en alcohol y ácido acético) que existe como una sustancia cristalina blanca. Su fórmula molecular es C₂₄H₄₀O₅, con una masa molar de aproximadamente 408.6 g/mol. Las sales del ácido cólico se llaman colatos.

El nombre "ácido cólico" deriva del griego khole, que significa bilis. Pertenece a la clase más amplia de ácidos biliares C24 y se clasifica como un ácido esteroideo, ya que comparte el núcleo esteroideo de cuatro anillos (ciclopentanoperhidrofenantreno) con el colesterol y compuestos relacionados. Los ácidos biliares de diferentes especies se diferencian químicamente en tres aspectos estructurales: la estructura de la cadena lateral; la estereoquímica de la fusión del anillo A/B; y la distribución del número, la posición y la estereoquímica de los grupos hidroxilo en el núcleo esteroideo. En el ácido cólico específicamente, tres grupos hidroxilo se ubican en los carbonos 3α, 7α y 12α, y la unión de los anillos A/B se encuentra en la configuración 5β (cis), lo que le confiere a la molécula su forma cóncava característica ("anfífilo facial"), con una cara hidrofílica que porta los grupos hidroxilo y una cara convexa hidrofóbica.

Fuentes naturales

El ácido cólico, junto con el ácido quenodesoxicólico, es uno de los dos ácidos biliares principales producidos por el hígado, donde se sintetiza a partir del colesterol. Estos dos ácidos biliares principales tienen concentraciones aproximadamente iguales en los seres humanos. Los componentes principales de la bilis humana son los compuestos C24 quenodesoxicólico (45%), desoxicólico y cólico (31%), con grupos hidroxilo en las configuraciones 3α,7α-, 3α,12α- y 3α,7α,12α-, respectivamente.

El ácido cólico se encuentra de forma natural en la bilis de prácticamente todos los vertebrados, incluidos los seres humanos, el ganado bovino (bilis de buey/bovino), los cerdos y otros mamíferos. Históricamente, la fuente natural comercial y científica más importante ha sido la bilis bovina (de buey), a partir de la cual el ácido cólico puede aislarse en cantidades relativamente grandes. El extracto de bilis de buey es una fuente potente de ácidos biliares, principalmente ácido quenodesoxicólico y cólico; estos ácidos son esenciales para la absorción y emulsificación de los lípidos en el intestino delgado.

Formas y preparaciones comunes

El ácido cólico existe en múltiples formas según el contexto:

Ácido cólico libre (no conjugado): El compuesto original, un sólido cristalino blanco, insoluble en agua. Se utiliza como estándar de referencia, reactivo de investigación e ingrediente activo farmacéutico.
Formas conjugadas: Los derivados se forman a partir de colil-CoA, que intercambia su CoA con glicina o taurina, dando lugar al ácido glicocólico y al ácido taurocólico, respectivamente. Estas formas conjugadas son las formas predominantes en circulación y secreción bajo condiciones fisiológicas normales.
Cápsulas farmacéuticas orales: El ácido cólico está disponible en cápsulas de 50 y 250 mg bajo la marca Cholbam. Es un polvo blanco o casi blanco suministrado en cápsulas de gelatina de dos piezas de 50 mg y 250 mg.
Suplemento dietético/extractos de bilis de buey: Los extractos de bilis de origen animal estandarizados a diversas concentraciones de ácido cólico se comercializan como suplementos digestivos, aunque estas preparaciones son distintas del producto de grado farmacéutico.

2. Uso histórico y tradicional

Medicina antigua y humorismo

El uso de la bilis —el fluido en el que el ácido cólico es el principal componente ácido activo— en la medicina se remonta a la antigüedad. Entre los textos médicos del antiguo Egipto, el Papiro de Ebers (P. Ebers 510) registra un remedio que incluye bilis de buey mezclada con miel, arcilla de alfarero y jugos de plantas, para aplicarse en heridas causadas por golpes.

La bilis, y por extensión el ácido cólico, desempeñó un papel en la medicina antigua a través del sistema de los cuatro humores propuesto originalmente por Hipócrates, en el que la bilis amarilla y la bilis negra se identificaron como dos de los fluidos corporales principales. Los historiadores suelen atribuir a Hipócrates la creación de los humores medicinales y la creencia generalizada en la sangre, la bilis amarilla, la bilis negra y la flema. Los desequilibrios de la bilis se asociaban, en la teoría médica grecorromana y medieval, con enfermedades del hígado y con el temperamento.

Medicina tradicional china y otras tradiciones

La bilis se ha utilizado en la medicina tradicional durante siglos. En la medicina china, la bilis de diversos animales se utiliza para tratar problemas digestivos y hepáticos, mientras que en la herbolaria europea se utiliza por sus propiedades digestivas y purgantes.

Uso farmacéutico y comercial temprano

El primer aislamiento puro del ácido cólico a partir de una fuente natural tuvo lugar en el siglo XIX. La primera descripción de un ácido biliar se realizó en 1848, cuando se descubrió el ácido cólico en la hiel de buey. Strecker identificó dos componentes ácidos en la bilis de buey, uno que contenía nitrógeno (ácido glicocólico) y otro con nitrógeno y azufre (ácido taurocólico), y dedujo la fórmula química correcta C₂₄H₄₀O₅ para el ácido cólico.

Durante finales del siglo XIX y principios del XX, los ácidos biliares se vendían como tónicos hepáticos y laxantes, pero no existían estudios controlados con placebo que demostraran su eficacia. Se sabía que un derivado tri-oxo del ácido cólico (llamado "ácido dehidrocólico") inducía el flujo biliar en animales y se usaba ocasionalmente para estimular el flujo biliar en pacientes, pero no había estudios controlados que demostraran eficacia en la enfermedad hepatobiliar.

Un hito importante en la historia comercial del ácido cólico ocurrió en 1917. Heinrich Wieland persuadió a la compañía Boehringer para que comenzara el aislamiento y la comercialización del ácido cólico a partir de la bilis de buey en 1917, con lo que pronto estuvo disponible ácido cólico de alta pureza para la comunidad científica.

Reconocimiento con el Premio Nobel

En 1927, no se otorgó ningún premio de química porque el Comité de Selección del Premio Nobel no pudo ponerse de acuerdo sobre un candidato adecuado. Al año siguiente, el comité decidió otorgar el premio de 1927 a Heinrich Wieland y el premio de 1928 a Adolf Windaus. En su conferencia Nobel, Wieland repasó sus laboriosos intentos por definir la estructura de los ácidos biliares y presentó su visión, vigente en ese momento, de la estructura del ácido cólico.

Sin embargo, la estructura correcta del núcleo esteroideo no se estableció definitivamente hasta 1932, mediante estudios de difracción de rayos X. El ácido cólico libre de nitrógeno se había aislado ya en 1838.

3. Biosíntesis: constituyentes clave y compuestos activos

Vía biosintética

El ácido cólico es un ácido biliar primario formado a partir del colesterol mediante un proceso de múltiples etapas catalizado por las isoformas del citocromo P450 (CYP) CYP7A1, CYP8B1 y CYP27A1. La vía clásica, que constituye el 95% de la síntesis de ácidos biliares, procede mediante la oxidación del colesterol mediada por el citocromo P450, que requiere NADPH y oxígeno, y ocurre en una serie de pasos de los cuales el más importante es la hidroxilación limitante de la velocidad del séptimo carbono del núcleo esteroideo del colesterol por la colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) para formar 7α-hidroxicolesterol. En resumen, la síntesis de ácidos biliares primarios requiere 14 pasos enzimáticos.

La conversión posterior de los intermediarios de ácidos biliares, ya sea de la vía clásica o de la vía alternativa, en ácido cólico o ácido quenodesoxicólico está regulada por CYP8B1; la interacción de estos intermediarios con esta enzima determina la cantidad de ácido cólico frente a ácido quenodesoxicólico que se forma. La hidroxilación mediante CYP8B1 resulta en la formación de la molécula de ácido cólico, más hidrofílica. Por lo tanto, la proporción ácido cólico/ácido quenodesoxicólico determina la hidrofobicidad general y las propiedades biológicas del conjunto de ácidos biliares.

Conjugación y metabolismo

El ácido cólico se conjuga con glicina o taurina mediante la enzima ácido biliar-CoA:aminoácido N-aciltransferasa (BAAT) para producir ácido glicocólico (GCA) y ácido taurocólico (TCA), respectivamente, en el hígado, y se transforma en el ácido biliar secundario ácido desoxicólico (DCA) por acción de la microbiota intestinal.

Estos ácidos cólicos conjugados se almacenan en la vesícula biliar hasta el consumo de alimentos. Después del consumo de alimentos, la solución biliar se libera de la vesícula biliar hacia el intestino, donde las moléculas de ácido cólico conjugado se someten a modificaciones químicas adicionales mediadas por enzimas producidas por la microflora intestinal. La enzima bacteriana 7α-deshidroxilasa convierte el ácido cólico en ácido desoxicólico.

Circulación enterohepática

En los intestinos, los ácidos biliares actúan como detergentes y ayudan a emulsionar las grasas, facilitando su digestión y absorción. Después de participar en la digestión en el intestino delgado, los ácidos biliares se reabsorben casi por completo (95%) en el íleon distal y luego son captados nuevamente por el hígado desde la sangre portal, un proceso llamado circulación enterohepática. En los seres humanos, el conjunto total de ácidos biliares (3–5 g) recircula 6–10 veces al día, lo que da lugar a una captación diaria de aproximadamente 20–30 g de ácidos biliares.

Regulación por retroalimentación

El ácido cólico regula a la baja la colesterol-7α-hidroxilasa (el paso limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares), mientras que el colesterol hace lo contrario. Este constituye el principal mecanismo de retroalimentación negativa de la homeostasis de los ácidos biliares. Se ha propuesto la señalización de FXR como un mecanismo de regulación por retroalimentación de la enzima limitante de la velocidad para la síntesis de ácidos biliares, la colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1).

4. Mecanismos de acción

Emulsificación y absorción de lípidos

Los ácidos biliares son potentes "surfactantes digestivos" que promueven la absorción de lípidos (incluidas las vitaminas liposolubles), actuando como emulsificantes. Los ácidos biliares actúan en la bilis para solubilizar el colesterol (que es totalmente insoluble en agua) junto con los fosfolípidos en micelas mixtas. Una vez secretados en el intestino, los ácidos biliares ayudan a emulsionar las grasas y facilitan su digestión. El pKa de los ácidos biliares conjugados es más bajo (entre 1 y 4), lo que significa que están presentes en su forma desprotonada en el duodeno, lo cual los hace significativamente más solubles en agua y, por lo tanto, capaces de funcionar como emulsificantes en el proceso de digestión.

Señalización del receptor farnesoide X (FXR)

FXR es un receptor nuclear activado por ácidos biliares que regula la homeostasis de los ácidos biliares, los lípidos y la glucosa. Los ligandos endógenos de FXR incluyen ácidos biliares como el ácido cólico (CA), el ácido quenodesoxicólico (CDCA), el ácido desoxicólico (DCA), el ácido litocólico (LCA) y el ácido ursodesoxicólico (UDCA). El ácido cólico también es una molécula de señalización potente y actúa como un agonista débil de FXR, lo que resulta en una disminución de la síntesis de ácidos biliares y un aumento paralelo del colesterol. Debido a este agonismo de FXR, el ácido cólico exógeno suprime la síntesis endógena de ácidos biliares mediante inhibición por retroalimentación. Por estas razones, el ácido cólico no es eficaz para la disolución de cálculos biliares.

Receptor TGR5 y señalización metabólica

Los ácidos biliares activan el receptor farnesoide X (FXR) y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G-1 (TGR5) para regular el metabolismo de los ácidos biliares y la sensibilidad a la glucosa y a la insulina. La activación de FXR induce a TGR5 a estimular la secreción del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) para mejorar la sensibilidad a la insulina y el metabolismo hepático. La investigación en animales ha demostrado un posible papel metabólico: la administración de ácido cólico a ratones alimentados con una dieta alta en grasas resulta en una reducción del peso corporal y un mayor gasto energético a través de una vía TGR5–AMPc caracterizada en el tejido adiposo pardo y el músculo esquelético. Sin embargo, estos hallazgos provienen de modelos animales preclínicos, y su traducción a la fisiología humana no ha sido confirmada en ensayos clínicos controlados.

Catabolismo del colesterol

Los ácidos biliares representan la vía principal para el catabolismo del colesterol y representan aproximadamente el 50% del recambio diario de colesterol. Al convertir el colesterol en ácidos biliares, el hígado mantiene la homeostasis del colesterol. La alteración de la circulación enterohepática de los ácidos biliares disminuye el colesterol porque el hígado se ve impulsado a utilizar más colesterol para producir más. Este estado es la base del tratamiento de la hiperlipidemia con resinas de ácidos biliares como colestiramina, colestipol y colesevelam, que se unen a los ácidos biliares en el intestino, impidiendo su reabsorción.

Supresión de intermediarios tóxicos de ácidos biliares

La ausencia de ácido cólico en pacientes con trastornos de la síntesis de ácidos biliares provoca una reducción del flujo biliar, la acumulación de intermediarios de ácidos biliares potencialmente tóxicos en el hígado (colestasis) y la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles de la dieta. Se cree que la sustitución con ácido cólico exógeno funciona restaurando la composición normal del conjunto de ácidos biliares, restableciendo el flujo biliar, suprimiendo la acumulación de intermediarios anómalos y hepatotóxicos, y proporcionando inhibición fisiológica por retroalimentación de la vía de síntesis defectuosa. Los ácidos biliares endógenos, incluido el ácido cólico, mejoran el flujo biliar y proporcionan la inhibición fisiológica por retroalimentación de la síntesis de ácidos biliares. El ácido cólico mejora la absorción de lípidos desde el intestino y tiene efectos metabólicos adicionales.

Funciones fisiológicas amplias

Las funciones fisiológicas de los ácidos biliares incluyen la emulsificación de las grasas de la dieta, la absorción de grasas y vitaminas liposolubles, el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, los lípidos y la energía, el sostenimiento de la integridad del epitelio intestinal y la proliferación de células epiteliales, la reducción de la inflamación intestinal y la prevención de infecciones entéricas debido a sus propiedades antimicrobianas.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Sistema hepatobiliar

El ácido cólico es principalmente una molécula del hígado y del sistema biliar. Se sintetiza en los hepatocitos y es un constituyente principal de la bilis humana. Los ácidos biliares secretados por los hepatocitos se almacenan en la vesícula biliar y se liberan después de las comidas en el intestino delgado proximal, donde cumplen sus funciones digestivas ya conocidas, como la emulsificación y la formación de micelas que facilitan la absorción de grasas y vitaminas liposolubles. Las deficiencias en las enzimas necesarias para la síntesis del ácido cólico provocan enfermedad hepática colestásica progresiva (véase la sección de Evidencia clínica).

Sistema digestivo y de absorción

El papel digestivo del ácido cólico es central en la absorción de todas las grasas de la dieta, las vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y el colesterol. Sin un conjunto adecuado de ácidos biliares, las grasas pasan sin digerir al colon (esteatorrea) y se desarrollan deficiencias de vitaminas liposolubles. Los ácidos biliares facilitan la digestión y absorción de las grasas mediante la formación de micelas mixtas, y facilitan la absorción de vitaminas liposolubles en el intestino.

Microbioma intestinal

Los ácidos biliares primarios sintetizados en el hígado se transforman en ácidos biliares secundarios por la microbiota intestinal. El eje intestino-hígado desempeña un papel crítico en la regulación de la síntesis de ácidos biliares, su composición y el tamaño del conjunto circulante de ácidos biliares, lo que a su vez regula el metabolismo de la glucosa, los lípidos y la energía. La conversión del ácido cólico en ácido desoxicólico por las bacterias intestinales es una vía principal de producción de ácidos biliares secundarios, y está fuertemente influenciada por la composición del microbioma. La desregulación del metabolismo de los ácidos biliares y de la señalización de FXR en el eje intestino-hígado contribuye a enfermedades metabólicas, incluidas la obesidad y la diabetes.

Regulación metabólica

En la última década, se ha vuelto evidente que los ácidos biliares no son simplemente detergentes digestivos y la vía principal que rige el catabolismo del colesterol. Los ácidos biliares se reconocen ahora como hormonas involucradas en la regulación de diversos procesos metabólicos. Mediante la activación de diversas vías de señalización, los ácidos biliares regulan no solo su propia síntesis y circulación enterohepática, sino también la homeostasis de triglicéridos, colesterol, glucosa y energía.

Sistema nervioso/asociación neurológica

Un estudio en ratas concluyó que el ácido cólico y otros ácidos biliares no conjugados están presentes en el tejido cerebral en las mismas concentraciones que en la circulación, lo que sugiere una difusión pasiva de estos ácidos biliares lipofílicos. Los ácidos biliares pueden penetrar la barrera hematoencefálica y unirse a receptores nucleares en el cerebro. Sin embargo, la relevancia funcional de esto en humanos sigue en investigación.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Trastornos de la síntesis de ácidos biliares debidos a defectos enzimáticos únicos (SED) — Evidencia más sólida

La FDA ha aprobado el ácido cólico oral (Cholbam) para el tratamiento de niños y adultos con trastornos de la síntesis de ácidos biliares causados por defectos enzimáticos únicos y como tratamiento adyuvante de trastornos peroxisomales, como los trastornos del espectro de Zellweger, en pacientes que presentan enfermedad hepática, esteatorrea o complicaciones por malabsorción de vitaminas liposolubles. En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el ácido cólico como medicamento huérfano para este tratamiento.

Los pacientes con estos raros errores congénitos del metabolismo de los ácidos biliares no pueden sintetizar ácidos biliares primarios como el ácido cólico, lo que resulta en una reducción del flujo biliar, una disminución de la absorción de grasas y vitaminas liposolubles, y el desarrollo de enfermedad hepática, que puede ser mortal.

Evidencia de ensayos clínicos: La seguridad y eficacia de Cholbam en pacientes con trastornos de deficiencia de la síntesis de ácidos biliares se evaluaron en un ensayo abierto, de un solo grupo, iniciado por el investigador, de casi 20 años de duración, en el Cincinnati Children's Hospital and Medical Center. La eficacia de Cholbam para el tratamiento de pacientes con trastornos de la síntesis de ácidos biliares debidos a defectos enzimáticos únicos se evaluó en un ensayo no controlado con 50 pacientes tratados durante un período de 18 años. En promedio, los pacientes tenían 4 años de edad al inicio del tratamiento con ácido cólico (rango de 3 semanas a 36 años). En general, el tratamiento mejoró la función hepática basal en el 64% de los pacientes evaluados, cuya edad oscilaba entre 3 semanas y 36 años al inicio del ensayo. La administración de ácido cólico pareció disminuir el daño hepático y aumentar la estatura y el peso; el 67% de los pacientes con trastornos de la síntesis de ácidos biliares tratados en los ensayos clínicos sobrevivió más de 3 años. Algunos de estos supervivientes han sido tratados con éxito durante más de 20 años.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia fundamental proviene de un ensayo abierto, no controlado, de un solo grupo y a largo plazo, no de un ensayo controlado aleatorizado. Sin embargo, dada la rareza y gravedad de la enfermedad, y las respuestas clínicas consistentes y duraderas observadas durante casi dos décadas, la FDA otorgó la aprobación completa como medicamento huérfano. La evidencia es sólida dentro de las limitaciones de su diseño para esta indicación huérfana específica.

6.2 Trastornos peroxisomales (incluidos los trastornos del espectro de Zellweger) — Evidencia moderada, uso adyuvante

La eficacia de Cholbam para el tratamiento de trastornos peroxisomales, incluidos los trastornos del espectro de Zellweger, se evaluó en un ensayo de tratamiento no controlado con 29 pacientes tratados durante un período de 18 años. Un ensayo de extensión siguió a 10 de estos pacientes e incluyó a dos pacientes adicionales. La mayoría de los pacientes tenían menos de 2 años de edad al inicio del tratamiento con ácido cólico. En general, el 46% de los pacientes respondió y el 42% de los pacientes sobrevivió tres años o más.

Fortaleza de la evidencia: Evidencia no controlada, abierta y de muestra pequeña. La aprobación de la FDA para esta indicación es adyuvante (no primaria), basada en mejoras de la función hepática. La evidencia es preliminar y está limitada por la ausencia de un grupo de control.

6.3 Deficiencia de AMACR y otros defectos raros de ácidos biliares — Evidencia emergente

Un ensayo abierto y no aleatorizado más reciente examinó el ácido cólico en pacientes con deficiencia de α-metilacil-CoA racemasa (AMACR). Un ensayo abierto y no aleatorizado con suplementación de ácido cólico incluyó a seis pacientes con deficiencia de AMACR y un paciente con deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa. Los pacientes recibieron hasta 20 mg/kg/día durante 3.5 años, ajustado según la respuesta bioquímica, los efectos secundarios y la evaluación clínica. Se evaluaron los metabolitos de ácidos biliares, las enzimas hepáticas, la rigidez hepática y los síntomas neurológicos al inicio y durante el seguimiento. Los niveles de transaminasas de los niños se normalizaron durante el tratamiento, mientras que los niveles de los adultos permanecieron normales durante todo el estudio. Los ácidos biliares C₂₇ y el ácido dicarboxílico C₂₉ disminuyeron con el tratamiento, mientras que el ácido pristánico fluctuó y permaneció elevado. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la elasticidad hepática, los niveles de vitaminas liposolubles, la evaluación neurológica o el crecimiento en los niños.

Fortaleza de la evidencia: Muestra pequeña, no aleatorizada, abierta. Se observaron mejoras bioquímicas, pero los resultados clínicos fueron mixtos. La evidencia es preliminar.

6.4 Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) — En investigación

Cholbam está aprobado por la FDA para el tratamiento de trastornos de la síntesis de ácidos biliares debidos a defectos enzimáticos únicos (SED) y como tratamiento adyuvante de trastornos peroxisomales. Debido a su defecto hereditario en la síntesis de colesterol y ácidos biliares, los sujetos con SLOS se consideran casos de SED. La investigación sobre el ácido cólico en el SLOS está en curso (ensayo clínico NCT03720990), pero aún no se dispone en la literatura publicada de datos de eficacia definitivos provenientes de ensayos aleatorizados completados.

6.5 Enfermedad de Alzheimer y neurodegeneración — Solo observacional/biomarcador

Varios estudios observacionales y de metabolómica han identificado asociaciones entre los niveles de ácido cólico y la enfermedad de Alzheimer (EA), pero no se han completado ensayos clínicos de suplementación con ácido cólico para la EA.

Se midieron los niveles séricos de 15 ácidos biliares primarios y secundarios y sus formas conjugadas en 1,464 sujetos, incluidos 370 adultos mayores cognitivamente normales, 284 con deterioro cognitivo leve temprano, 505 con deterioro cognitivo leve tardío y 305 casos de EA, inscritos en la Iniciativa de Neuroimagen de la EA. Se encontraron concentraciones séricas significativamente más bajas del ácido biliar primario ácido cólico y niveles aumentados del ácido biliar secundario producido bacterianamente, el ácido desoxicólico, y sus formas conjugadas con glicina y taurina, en pacientes con EA en comparación con sujetos sanos.

Utilizando LC-MS/MS, un estudio analizó el perfil de 22 ácidos biliares en extractos cerebrales y plasma sanguíneo de pacientes con EA (n = 10) y sujetos de control pareados por edad (n = 10). En el plasma humano, se detectó un nivel significativamente más bajo de ácido cólico (p = 0.03) en pacientes con EA que en los sujetos de control pareados por edad. En cerebros humanos con patología de EA (estadios de Braak V–VI), el ácido taurocólico fue significativamente más bajo (p = 0.01) que en los sujetos de control pareados por edad.

Los investigadores analizaron 2,114 transcriptomas cerebrales post mortem e identificaron genes de la vía alternativa de síntesis de ácidos biliares expresados en el cerebro. Un análisis metabolómico dirigido de ácidos biliares primarios y secundarios medidos en muestras cerebrales post mortem de 111 individuos respaldó estos resultados. El análisis de redes metabólicas sugiere que el transporte de taurina, la síntesis de ácidos biliares y el metabolismo del colesterol difieren entre individuos con EA y cognitivamente normales.

Fortaleza de la evidencia: Toda la evidencia actual sobre una relación entre el ácido cólico y la EA es observacional, asociativa y, en gran medida, transversal o derivada de análisis de tejido post mortem. No se ha establecido ninguna relación causal. No se han completado ensayos de intervención. Los niveles de ácidos biliares están claramente alterados durante el desarrollo de la patología de la EA y, dado que se están proponiendo algunos ácidos biliares como posibles terapias para la EA, se necesita más trabajo para avanzar en las terapias con ácidos biliares. La evidencia en esta área es preliminar y no debe interpretarse como base para la suplementación.

6.6 Enfermedad metabólica (obesidad, diabetes, EHGNA) — Solo preclínica

Los datos de señalización de los receptores TGR5 y FXR (véase la sección de Mecanismos) han generado hipótesis sobre el papel del ácido cólico en la regulación metabólica. La administración de ácido cólico a ratones alimentados con una dieta alta en grasas resulta en una reducción del peso corporal y un mayor gasto energético a través de una vía TGR5–AMPc caracterizada en el tejido adiposo pardo y el músculo esquelético. Sin embargo, estos son solo datos en animales. No se han establecido ensayos controlados en humanos que demuestren la eficacia clínica de la suplementación con ácido cólico para la obesidad, la diabetes tipo 2 o la EHGNA (enfermedad del hígado graso no alcohólico).

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

El ácido cólico está disponible en cápsulas de 50 y 250 mg bajo la marca Cholbam.

La dosis típica es de 10 a 15 mg/kg una vez al día.

La dosis recomendada de Cholbam es de 10 a 15 mg/kg administrados por vía oral una vez al día, o en dos dosis divididas, en pacientes pediátricos y en adultos. Cholbam debe tomarse con alimentos.

En el ensayo abierto sobre la deficiencia de AMACR, los pacientes recibieron hasta 20 mg/kg/día de ácido cólico durante 3.5 años, ajustado según la respuesta bioquímica, los efectos secundarios y la evaluación clínica.

Entre 15 pacientes con defectos en la síntesis de ácidos biliares tratados con ácidos biliares orales (ursodiol y ácido cólico inicialmente, y finalmente ácido cólico solo para todos excepto un paciente) a 3–9 mg/kg diarios durante 5–15 años, todos presentaron mejoras clínicas duraderas demostradas mediante biopsias hepáticas repetidas en 14 de ellos.

Estos rangos de dosificación corresponden exclusivamente al tratamiento de defectos diagnosticados de la síntesis de ácidos biliares y trastornos relacionados. No existen dosis terapéuticas establecidas para otras condiciones en humanos.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Perfil de seguridad general

El ácido cólico es un ácido biliar de origen natural utilizado para tratar a pacientes con deficiencias genéticas en la síntesis de ácidos biliares. Cuando se administra en dosis altas, la terapia de sustitución con ácido cólico se ha relacionado con elevaciones leves de los niveles séricos de aminotransferasas, pero no se ha relacionado con casos de daño hepático agudo clínicamente evidente con ictericia.

Efectos secundarios dependientes de la dosis

Los efectos secundarios están relacionados en gran medida con la dosis e incluyen diarrea, indigestión, náuseas, molestias abdominales, fatiga y erupción cutánea.

En algunos casos, las dosis más altas de ácido cólico se asociaron con elevaciones de los niveles séricos de aminotransferasas. Sin embargo, estas anomalías fueron leves, transitorias y se revirtieron rápidamente al reducir la dosis diaria.

El ácido cólico fue bien tolerado en niños (n = 3), lo que permitió dosis más altas. Los adultos (n = 4) experimentaron más efectos secundarios, principalmente diarrea y otros síntomas gastrointestinales.

La sobredosis de ácido cólico se caracterizó por diarrea, prurito y aumentos de GGT y ALT que respondieron a la modificación de la dosis.

Consideraciones de monitoreo

Debido a que las dosis más altas pueden causar elevaciones de aminotransferasas, es apropiado realizar un monitoreo de la función hepática durante el uso terapéutico. Los efectos gastrointestinales relacionados con la dosis generalmente se resuelven al reducir la dosis. Actualmente se está evaluando un conjugado de glicina del ácido cólico (ácido glicocólico) para el tratamiento de defectos de conjugación de ácidos biliares, lo que sugiere que se están investigando activamente otros derivados terapéuticos.

Interacciones farmacológicas

Los pacientes de un ensayo clínico también utilizaron antihipertensivos, medicamentos antiplaquetarios, bisfosfonatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), laxantes y/o antiácidos para otras indicaciones. No se conocen interacciones entre estos medicamentos y el ácido cólico.

Debido a que el ácido cólico es un ácido biliar, tiene el potencial de presentar interacciones farmacocinéticas con agentes que se unen a los ácidos biliares (como colestiramina, colestipol o colesevelam), lo que podría reducir su absorción y, por lo tanto, su eficacia si se administra simultáneamente. La información de prescripción de Cholbam advierte que las resinas fijadoras de ácidos biliares y los antiácidos que contienen aluminio pueden inhibir la absorción del ácido cólico y no deben tomarse al mismo tiempo.

Consideraciones sobre el embarazo y la población pediátrica

La indicación de Cholbam, que es un tratamiento oral, es para niños de tres semanas de edad en adelante y para adultos. El medicamento se estudió en lactantes muy pequeños (de hasta tres semanas de edad), así como en adultos de hasta 36 años de edad. Los datos sobre el uso durante el embarazo son limitados y no están establecidos en la literatura clínica publicada disponible en este momento.

Posible riesgo hepatocelular con exposiciones altas

Un adulto participante en el ensayo de tratamiento personalizado con ácido cólico desarrolló carcinoma hepatocelular durante el tratamiento. No se estableció una relación causal con el ácido cólico en este caso individual, ya que ocurrió en un paciente con enfermedad hepática metabólica grave preexistente; sin embargo, esta observación subraya la importancia de la vigilancia clínica en los pacientes tratados.

9. Estado regulatorio

Cholbam (ácido cólico oral) es el primer medicamento aprobado en Estados Unidos para las indicaciones de trastornos de la síntesis de ácidos biliares debidos a defectos enzimáticos únicos y tratamiento adyuvante de trastornos peroxisomales. Recibió la aprobación de la FDA en marzo de 2015 como medicamento huérfano. El ácido cólico recibió la aprobación como medicamento huérfano para su uso en Estados Unidos en el tratamiento de niños y adultos con defectos de síntesis de ácidos biliares y síndrome de Zellweger.

Como ingrediente de suplemento dietético derivado del extracto de bilis de buey, existen en algunos mercados productos que contienen ácido cólico fuera del marco regulatorio farmacéutico. Estas preparaciones no están aprobadas ni evaluadas por la FDA para uso terapéutico y son distintas del producto farmacéutico Cholbam de grado farmacéutico utilizado en los ensayos clínicos.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que ácido cólico puede ayudar a apoyar.

Salud de la vesícula biliarCientífico
El ácido cólico es el ácido biliar primario humano más abundante, sintetizado a partir del colesterol en el hígado, esencial para la composición de la bilis y la solubilización del colesterol en la vesícula biliar. Está aprobado por la FDA como Cholbam para defectos en la síntesis de ácidos biliares, y como componente estandarizado de los suplementos de bilis de buey, respalda la función biliar en estados de deficiencia biliar.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que ácido cólico puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.