IngredientesEl CTGF, también conocido como CCN2 o factor de crecimiento del tejido conectivo, es una proteína matricelular de la familia CCN de proteínas de unión a heparina asociadas a la matriz extracelular. La proteína ha sido objeto de una revisión oficial de nomenclatura: el nombre "CTGF" fue cambiado oficialmente por la HUGO (Organización del Genoma Humano) a "CCN2". El acrónimo CCN tiene un doble origen: se derivó de los tres primeros miembros descubiertos: cysteine-rich 61 (CYR61), CTGF, y nephroblastoma overexpressed (NOV).
El CTGF es un miembro de la familia CCN, denominada así por sus tres miembros originales: la proteína rica en cisteína 61 (Cyr61, CCN1), el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF, CCN2) y la proteína sobreexpresada en nefroblastoma (Nov, CCN3). Posteriormente se identificaron tres proteínas secretadas adicionales inducibles por Wnt (CCN4, CCN5, CCN6).
El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) es una proteína de matriz extracelular de 38 kDa, rica en cisteína, compuesta por cuatro dominios o módulos. El CTGF es una proteína secretada que se expresa predominantemente durante el desarrollo, en diversas afecciones patológicas que implican fibrogénesis intensificada y fibrosis tisular, y en varios cánceres, y actualmente es un objetivo emergente en varios ensayos clínicos de fase temprana.
El CCN2 se identificó inicialmente como una proteína secretada por células endoteliales humanas cultivadas. En mamíferos adultos, el CCN2 presenta una expresión restringida, producida únicamente por las células estrelladas hepáticas y las células mesangiales renales en condiciones fisiológicas normales, aunque se induce rápidamente durante la reparación tisular y en estados patológicos.
Los miembros de la familia de proteínas CCN, incluido el CTGF, se caracterizan estructuralmente por tener cuatro dominios conservados ricos en cisteína. Estos dominios son, del extremo N- al C-terminal: el dominio de proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP), el dominio de repeticiones tipo C del factor von Willebrand (vWC), el dominio de repetición tipo 1 de trombospondina (TSR) y un dominio C-terminal (CT) con un motivo de nudo de cisteína.
El CTGF de longitud completa requiere activación mediante escisión proteolítica de la región bisagra para liberar el fragmento C-terminal biológicamente activo, que comprende los dominios III y IV. El CCN2 se sintetiza y secreta como una preproproteína autoinhibida por sus dos dominios N-terminales y requiere procesamiento proteolítico y homodimerización para volverse completamente activo desde el punto de vista biológico. Además, el fragmento C-terminal del CCN2 (dominios III y IV) formó homodímeros que fueron aproximadamente 20 veces más potentes que la forma monomérica en la activación de cascadas intracelulares de fosfoquinasas.
En su forma recombinante utilizada con fines de investigación, el CTGF Humano Recombinante producido en E. coli es una única cadena polipeptídica no glicosilada que contiene 98 aminoácidos y tiene una masa molecular de 11.2 kDa. Cuando se produce en células HEK293, el CTGF Humano Recombinante es una proteína de 36 kDa que contiene un total de 329 residuos de aminoácidos (aa 27–349), incluida una etiqueta 6×His en el extremo C-terminal.
El CTGF/CCN2 no es un ingrediente botánico o herbal: es una proteína humana endógena. Es un péptido rico en cisteína producido por fibroblastos y células endoteliales, pero no por leucocitos ni células epiteliales. El CTGF/CCN2 se expresa en varios tipos de células, como células endoteliales, fibroblastos y leucocitos, pero especialmente en osteoblastos y condrocitos. El CTGF se expresa de manera constitutiva en la dermis humana normal in vivo, lo que sugiere que el CTGF es un regulador fisiológico de la expresión de colágeno.
El CCN2 es inducido por agentes como la angiotensina II, la endotelina-1, los glucocorticoides, el HGF, el TGFβ y el VEGF, así como por la hipoxia y el estrés biomecánico y de cizallamiento. El CTGF se expresa de forma constitutiva en fibroblastos pulmonares humanos y es estimulado por el TGF-β, pero no por el TNF-α ni la IL-1β.
En el contexto de la biología mamaria, los niveles de CTGF/CCN2 se elevan durante el embarazo tardío y la lactancia temprana. En contextos de productos suplementarios y nutricionales, el CTGF no se obtiene típicamente de fuentes vegetales o herbales; más bien, se produce mediante tecnología de proteínas recombinantes o se estudia como biomarcador y objetivo farmacológico.
El CTGF/CCN2 es una proteína que fue descubierta y caracterizada mediante técnicas modernas de biología molecular. El CCN2 se identificó inicialmente como una proteína secretada por células endoteliales humanas cultivadas y no cuenta con un uso tradicional o histórico documentado como sustancia medicinal en las tradiciones herbales o farmacéuticas premodernas. Pertenece por completo al ámbito de la ciencia biomédica contemporánea, y su caracterización surgió de la investigación en biología celular de finales del siglo XX. No existe registro alguno en las farmacopeas clásicas (china, ayurvédica, griega, europea u otras) del CTGF como ingrediente o remedio reconocido, ya que se desconocía como entidad distinta antes de su aislamiento científico.
El concepto más amplio de "apoyo al tejido conectivo" mediante la dieta y sustancias naturales tiene raíces profundas en la medicina tradicional, incluido el uso de caldos de origen animal, alimentos ricos en colágeno y extractos vegetales, pero estas tradiciones son anteriores y completamente distintas de la entidad molecular CTGF/CCN2. Cualquier asociación entre dichas tradiciones y el CTGF específicamente sería retrospectiva y especulativa, en lugar de documentada.
El CTGF desempeña funciones importantes en diversos procesos biológicos, como la adhesión celular, la migración, la proliferación, la angiogénesis, el desarrollo esquelético y la reparación de heridas tisulares, y participa de manera crítica en enfermedades fibróticas y varias formas de cáncer.
Es un miembro de la familia CCN de productos de genes de expresión inmediata temprana, caracterizados por cuatro módulos proteicos discretos en los que residen dominios de unión a factores de crecimiento, motivos funcionales para el reconocimiento de integrinas, unión a heparina y proteoglicanos, y motivos de dimerización. Una función primaria del CTGF es modular y coordinar las respuestas de señalización que involucran proteoglicanos de la superficie celular, componentes clave de la matriz extracelular y factores de crecimiento.
Dado que la expresión de esta proteína es inducida potentemente por el factor de crecimiento transformante beta (TGFβ), se ha planteado la hipótesis de que el CTGF media varias de las acciones descendentes del TGFβ. El CTGF es inducido principalmente por el TGF-β en fibroblastos de piel humana y parece funcionar como un mediador descendente de la capacidad del TGF-β para estimular la síntesis de matriz extracelular. Es importante destacar que los primeros estudios sugerían que estas proteínas eran factores de crecimiento genuinos; sin embargo, los datos actuales respaldan el papel de las proteínas CCN como proteínas matricelulares que pueden unirse a la matriz y modular las funciones celulares mediante la modificación de señales provenientes de otras moléculas, como el TGFβ.
Estas proteínas actúan mediante señalización adhesiva mediada por integrinas y proteoglicanos de heparán sulfato para modular directamente la adhesión y modular indirectamente las actividades funcionales de otros ligandos extracelulares, como citocinas, factores de crecimiento, morfógenos y componentes de la matriz. Datos extensos han demostrado que el CTGF interactúa particularmente con las vías de señalización de TGFβ, WNT y MAPK.
El homodímero C-terminal provocó la activación de la migración de fibroblastos, estimuló el ensamblaje de complejos de adhesión focal, mejoró la diferenciación osteoclástica inducida por RANKL de células RAW264.7 y promovió la formación de mamosferas de células de cáncer mamario MCF-7.
El CTGF estimula la síntesis de colágeno cuando se inyecta en la piel de ratones o se añade a fibroblastos renales cultivados. Su capacidad para mediar la deposición de colágeno durante la cicatrización de heridas sugiere un papel del CTGF en la producción de matriz extracelular. El CTGF es profibrótico, ya que se sobreexpresa en enfermedades fibróticas y actúa de forma sinérgica con el TGFβ para promover la fibrosis sostenida in vivo.
El CTGF también induce neovascularización in vitro, lo que sugiere un papel en la angiogénesis in vivo. El CCN2 también se considera uno de los reguladores más importantes de la angiogénesis, tanto fisiológica como patológica.
Varias líneas de evidencia indican que el CTGF se encuentra marcadamente elevado en numerosos trastornos fibróticos que afectan la piel, los pulmones y los riñones, donde se cree que estimula el depósito excesivo de colágeno. La expresión desregulada del CCN2 también se ha documentado ampliamente en muchas enfermedades fibroproliferativas.
Nota importante de contexto: El CTGF/CCN2 no es un suplemento dietético convencional que las personas ingieran como compuesto exógeno. Más bien, la literatura científica aborda el CTGF de dos maneras principales: (1) como un objetivo terapéutico cuya inhibición se busca en enfermedades fibróticas y oncológicas, y (2) como biomarcador cuyos niveles endógenos se correlacionan con la salud tisular y el estado de enfermedad. La base de evidencia que se presenta a continuación refleja estas distinciones y está claramente caracterizada según el tipo de estudio y la solidez de la evidencia.
El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) es una glicoproteína secretada que desempeña un papel central en el proceso de fibrosis. La evidencia clínica más avanzada del CTGF como objetivo farmacológico proviene del ensayo PRAISE, un estudio del anticuerpo monoclonal anti-CTGF pamrevlumab (FG-3019).
El ensayo PRAISE, de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se llevó a cabo en 39 centros médicos de siete países (Australia, Bulgaria, Canadá, India, Nueva Zelanda, Sudáfrica y EE. UU.). Se inscribieron pacientes con fibrosis pulmonar idiopática y un porcentaje de capacidad vital forzada (CVF) predicha del 55% o mayor, y se asignaron aleatoriamente (1:1) mediante tecnología de respuesta interactiva a infusión intravenosa de pamrevlumab 30 mg/kg o placebo cada 3 semanas durante 48 semanas (16 infusiones).
La proporción de pacientes con progresión de la enfermedad fue menor en el grupo de pamrevlumab que en el grupo de placebo en la semana 48 (10.0% frente a 31.4%; p=0.013). El pamrevlumab fue bien tolerado, con un perfil de seguridad similar al del placebo. Se observaron eventos adversos graves emergentes del tratamiento en 12 (24%) pacientes del grupo de pamrevlumab y en ocho (15%) del grupo de placebo, y tres pacientes con pamrevlumab y siete con placebo interrumpieron el tratamiento.
Sin embargo, la investigación posterior de Fase 3 no replicó estos resultados: se demostró que el bloqueo del CCN2 mediante pamrevlumab reducía el deterioro de la función pulmonar en pacientes con FPI en un estudio de fase 2; sin embargo, los resultados no fueron reproducibles en una población más grande durante la fase 3, lo que llevó a la interrupción del programa. Por lo tanto, la evidencia general sobre la inhibición del CTGF en la FPI debe caracterizarse como mixta: prometedora en la fase 2, pero sin demostrar un beneficio clínicamente significativo en la fase 3.
Se ha demostrado que el CTGF regula una amplia variedad de funciones celulares y se ha implicado en procesos biológicos más complejos, como la angiogénesis, la condrogénesis y la osteogénesis. El papel del CTGF en el desarrollo y mantenimiento de los tejidos esqueléticos se puso de manifiesto por primera vez en estudios que demostraron su expresión en células del cartílago y del hueso, la cual aumentaba drásticamente durante la reparación o regeneración esquelética.
De los estudios realizados hasta la fecha sobre los efectos del CTGF en la esqueletogénesis, se puede extraer una conclusión general: los niveles fisiológicos adecuados de CTGF son necesarios para el desarrollo esquelético normal, ya que los modelos animales con ablación o sobreexpresión de CTGF han demostrado fenotipos relacionados con el desarrollo del cartílago y/o del hueso.
En modelos de ratones transgénicos con expresión específica en cartílago, la sobreexpresión de CCN2 mejoró la producción y el depósito de proteoglicanos extracelulares y colágeno tipo II, lo cual concuerda con hallazgos previos in vitro. La evidencia en esta área proviene predominantemente de estudios in vitro y en animales; la evidencia clínica sólida en humanos sobre el papel del CTGF en la salud esquelética es actualmente limitada.
Se examinó la aplicación tópica de CTGF/CCN2 en heridas de roedores diabéticos y de control. En una investigación paralela, se llevó a cabo la correlación de los niveles de CTGF en el líquido de heridas con la tasa de cicatrización en úlceras del pie diabético en humanos. Se trataron tópicamente heridas cutáneas de espesor total en ratas diabéticas y no diabéticas de control con 1 μg de rhCTGF o solo vehículo, durante 2 días consecutivos. Las heridas diabéticas tratadas con CTGF mostraron una tasa de cierre acelerada en comparación con las heridas diabéticas tratadas con vehículo. La piel cicatrizada soportó más tensión antes de romperse en las heridas de ratas tratadas con CTGF. El tejido de granulación proveniente del tratamiento con CTGF en heridas diabéticas mostró acumulación de colágeno IV en comparación con los animales no diabéticos. En el estudio en humanos, con 32 sujetos, se analizó longitudinalmente la regulación seriada del CTGF en el líquido de heridas diabéticas posteriores al desbridamiento. Esto constituye un pequeño estudio correlativo observacional en humanos, sumado a datos de intervención en animales; la evidencia es preliminar.
La producción reducida de procolágeno tipo I es una característica destacada de la piel humana envejecida cronológicamente. El CTGF/CCN2, un objetivo descendente de la vía TGF-β/Smad, se expresa en altos niveles en numerosos trastornos fibróticos, donde se cree que estimula la producción excesiva de colágeno. El CTGF se expresa de manera constitutiva en la dermis humana normal in vivo, lo que sugiere que el CTGF es un regulador fisiológico de la expresión de colágeno. El eje TGF-β/Smad/CTGF se reduce significativamente en los fibroblastos dérmicos, las principales células productoras de colágeno, en la piel humana envejecida (80+ años) in vivo.
En fibroblastos primarios de piel humana, la neutralización del TGF-β endógeno o el silenciamiento del CTGF redujo sustancialmente la expresión del ARNm, la proteína y la actividad del promotor del procolágeno tipo I. Por el contrario, la sobreexpresión del CTGF estimuló la expresión de procolágeno tipo I y aumentó la actividad del promotor.
La reducción relacionada con la edad en la extensión/tamaño de los fibroblastos impulsa la regulación negativa de la expresión de CCN2 dependiente de YAP/TAZ, lo cual a su vez contribuye a la pérdida de colágeno en la piel humana envejecida. Esta investigación se realiza utilizando muestras de piel humana ex vivo y fibroblastos humanos cultivados. La evidencia es mecanicista y traslacional en lugar de provenir de ensayos clínicos de intervención; no existe ningún tratamiento aprobado dirigido al eje CTGF/colágeno en la piel envejecida.
Los estudios clínicos han demostrado que el CCN-2 se encuentra elevado en el tejido renal y en la orina durante la evolución de la nefropatía diabética. Tanto la excreción urinaria de CCN-2 como los niveles plasmáticos de CCN-2 se encontraron elevados en pacientes con nefropatía diabética. Los niveles de CCN2 en fluidos biológicos se correlacionan con los niveles de fibrosis en muestras de pacientes. Los niveles urinarios de CCN2 parecen predecir qué pacientes están destinados a desarrollar glomeruloesclerosis progresiva y enfermedad renal en etapa terminal.
En varios estudios independientes, se han propuesto los niveles circulantes o urinarios de CCN2 como biomarcador de riesgo de nefropatía diabética humana y otras formas de enfermedad renal crónica. Estudios preclínicos han demostrado que la inhibición del CCN2 endógeno mediante oligonucleótidos antisentido o silenciamiento génico ralentiza la progresión de la enfermedad en modelos experimentales de nefropatía diabética, obstrucción ureteral unilateral y ratones transgénicos nefrectomizados que sobreexpresan TGF-β1.
La evidencia del CTGF como biomarcador de enfermedad renal diabética es sustancial y está respaldada por múltiples estudios observacionales clínicos. La evidencia sobre la inhibición terapéutica del CTGF en la enfermedad renal humana sigue siendo de fase temprana y mayormente preclínica.
En el músculo esquelético, la abundancia de CCN2/CTGF está elevada en biopsias musculares humanas y/o modelos animales de diversas patologías neuromusculares, incluidas distrofias musculares, trastornos neurodegenerativos, denervación muscular y sobreuso muscular. El pamrevlumab ha completado un ensayo clínico de fase 2, abierto y de un solo grupo, en pacientes con DMD no ambulatorios, en el que cada sujeto recibió pamrevlumab durante hasta 156 semanas (NCT02606136).
En un modelo murino de ELA, el FG-3019 no solo reduce la fibrosis en el músculo esquelético de ratones hSOD1G93A, sino que también mejora el rendimiento muscular y locomotor. El tratamiento con FG-3019 reduce la atrofia muscular en ratones hSOD1G93A. Se encontró una mejora en la inervación de la unión neuromuscular junto con una reducción en la degeneración de la mielina en el nervio ciático, lo que sugiere que las alteraciones en la comunicación nervio-músculo se ven parcialmente mejoradas en ratones hSOD1G93A tratados con FG-3019. La evidencia en la enfermedad neuromuscular es de nivel clínico de fase temprana y de modelo animal.
La participación del CTGF/CCN2 se ha documentado ampliamente en la fibrosis de la ESc. La fibrosis cutánea inducida por Ang II se mitigó tanto en ratones KO para CTGF como en ratones tratados con FG-3019. El bloqueo del CTGF redujo la cantidad de células que expresaban PDGFRβ, procolágeno, αSMA, pSmad2, CD45 y Fsp1 en la dermis. Además, la inhibición del CTGF atenuó la lesión vascular, medida por la presencia de células positivas para el factor von Willebrand. La evidencia sigue siendo mayormente preclínica; no existe ningún tratamiento dirigido al CTGF aprobado para la esclerodermia.
El CTGF es una proteína secretada que se expresa predominantemente durante el desarrollo, en diversas afecciones patológicas que implican fibrogénesis intensificada y fibrosis tisular, y en varios cánceres, y actualmente es un objetivo emergente en varios ensayos clínicos de fase temprana.
En el cáncer de páncreas, se ha investigado al CTGF como un factor promotor de tumores. En biología neurodegenerativa y oncológica: los estudios de inmunocitoquímica indicaron que tanto las células tumorales de glioblastoma como las células endoteliales proliferantes mostraron tinción positiva para CCN2. En los astrocitomas, la expresión de CCN2 se elevó particularmente en los tumores de alto grado, con un marcado efecto del CCN2 sobre la proliferación celular. La evidencia en oncología es predominantemente in vitro y en modelos animales, con algunos datos emergentes de ensayos clínicos de fase temprana; actualmente no existe ninguna terapia oncológica aprobada dirigida al CTGF.
El CTGF/CCN2 en el contexto de la investigación y clínico no se distribuye como un suplemento dietético oral convencional con formas de dosificación estandarizadas. Las principales formas reportadas en la literatura científica son las siguientes:
No se ha reportado en la literatura humana revisada por pares una dosis suplementaria oral establecida o validada de CTGF exógeno. La proteína enfrentaría desafíos significativos de degradación gastrointestinal si se administrara por vía oral, y ninguna autoridad regulatoria (FDA, EMA, EFSA) ha aprobado una preparación oral de CTGF. Cualquier producto comercial que afirme contener o suministrar de manera significativa CTGF biológicamente activo mediante suplementación oral carece de una base de evidencia publicada según la literatura actual.
La consideración de seguridad clínicamente más significativa respecto al CTGF/CCN2 es su doble función: mientras que los niveles fisiológicos son esenciales para el desarrollo normal y la homeostasis tisular, la elevación del CTGF se asocia con fibrosis patológica. Varias líneas de evidencia indican que el CTGF se encuentra marcadamente elevado en numerosos trastornos fibróticos que afectan la piel, los pulmones y los riñones, donde se cree que estimula el depósito excesivo de colágeno. Por lo tanto, las intervenciones que aumentan la expresión de CTGF podrían conllevar un riesgo profibrótico en individuos susceptibles.
Aunque las funciones profibróticas del CTGF son las más ampliamente reconocidas, también se ha demostrado que el CTGF induce respuestas inflamatorias en varios tipos de células in vitro. El papel proinflamatorio del CTGF se confirmó aún más en modelos in vivo de inflamación pancreática y renal. Los datos indican que el CTGF provoca una respuesta inflamatoria en el riñón que probablemente contribuye al inicio de la fibrosis en la enfermedad renal.
Los datos de los ensayos clínicos dirigidos al CTGF ofrecen información sobre lo que puede ocurrir cuando se modula la actividad del CTGF en humanos. En un ensayo de fase 2 de 48 semanas en el que se inscribieron 103 sujetos, los sujetos tratados con pamrevlumab experimentaron una menor disminución de la CVF y un menor aumento del volumen pulmonar con fibrosis medido cuantitativamente. Se observaron eventos adversos graves en un número numéricamente mayor de sujetos tratados con pamrevlumab (12%, 24%) que en los tratados con placebo (8%, 15%). Esto implica que la modulación sistémica del CTGF no está exenta de riesgo de eventos adversos, aunque el perfil de seguridad en el ensayo de fase 2 para la FPI se consideró aceptable en general.
Datos extensos han demostrado que el CTGF interactúa particularmente con las vías de señalización de TGFβ, WNT y MAPK. Se esperaría que los agentes que modulan estas vías —incluida una amplia gama de fármacos y algunos compuestos botánicos— alteren la expresión o actividad del CTGF, aunque los datos específicos sobre las interacciones fármaco-CTGF en humanos no están bien caracterizados en la literatura actual.
Las implicaciones oncológicas de la modulación del CTGF son complejas y aún no se han resuelto por completo. En los astrocitomas, la expresión de CCN2 se elevó particularmente en los tumores de alto grado, con un marcado efecto del CCN2 sobre la proliferación celular. La regulación negativa de la expresión de CCN2 en estas células se asoció con una detención del crecimiento en la transición G1/S, mientras que la sobreexpresión de CCN2 indujo un aumento de dos veces en el número de células en la fase G1. Esta dependencia del contexto implica que el aumento exógeno o endógeno del CTGF en el contexto de ciertos cánceres conlleva un riesgo proliferativo teórico.
Los niveles fisiológicos adecuados de CTGF son necesarios para el desarrollo esquelético normal, ya que los modelos animales con ablación o sobreexpresión de CTGF han demostrado fenotipos relacionados con el desarrollo del cartílago y/o del hueso. Esto subraya que tanto el exceso como la deficiencia de actividad del CTGF se asocian con resultados adversos en contextos del desarrollo.
Condiciones de salud que Factor de crecimiento del tejido conectivo puede ayudar a apoyar.
El factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF/CCN2) es una proteína matricelular endógena que promueve la proliferación de fibroblastos, la síntesis de colágeno y proteoglicanos, y la reparación y remodelación del tejido conectivo. Es un mediador importante de la formación de tejido conectivo inducida por TGF-β. Su relevancia radica principalmente en su papel como biomarcador y como objetivo/mecanismo terapéutico en la investigación del tejido conectivo, y no como suplemento.
Sistemas corporales que Factor de crecimiento del tejido conectivo puede ayudar a apoyar.
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