corilagina

Otros Nombres

1,3,6-Trigalloyl glucose1-O-galloyl-3,6-hexahydroxydiphenic acid-β-D-glucopyranose1-O-Galloyl-3,6-hexahydroxydiphenol-b-D-GlucopyranoseBenzoic acid, 3,4,5-trihydroxy-, (8R,10S,11R,12S,19R)-5,7,8,11,12,14-hexahydro-1,2,3,11,16,17,18,19-octahydroxy-5,14-dioxo-8,12-methano-10H-dibenzo[j,l][1,4,8]trioxacyclotetradecin-10-yl esterbeta-1-O-galloyl-3,6-(R)-hexahydroxydiphenoyl-D-glucose[(1S,19R,21S,22R,23R)-6,7,8,11,12,13,22,23-octahydroxy-3,16-dioxo-2,17,20-trioxatetracyclo[17.3.1.04,9.010,15]tricosa-4,6,8,10,12,14-hexaen-21-yl] 3,4,5-trihydroxybenzoateβ-1-O-galloyl-3,6-(R)-hexahydroxydiphenoyl-D-glucose

Sinopsis

Corilagina: Una Referencia Integral

1. Identidad y Caracterización Química

Nomenclatura y Clasificación

La corilagina es un compuesto polifenólico de origen natural perteneciente a la clase de los taninos hidrolizables. Más específicamente, se clasifica como un elagitanino — y, debido a su carácter estructural híbrido, en ocasiones se describe simultáneamente como galotanino. La corilagina, ampliamente distribuida en especies de Phyllanthus y Terminalia, es reconocida por su estructura híbrida que exhibe características tanto de galotaninos como de elagitaninos: un éster de ácido gálico en un hidroxilo de glucosa, y un único HHDP en otros dos.

Su nombre químico sistemático es β-1-O-galoil-3,6-(R)-hexahidroxidifenoil-D-glucosa. Su nombre formal es cyclic 3,6-[(1R)-4,4′,5,5′,6,6′-hexahydroxy[1,1′-biphenyl]-2,2′-dicarboxylate] 1-(3,4,5-trihydroxybenzoate)-beta-D-glucopyranose, con número CAS 23094-69-1 y fórmula molecular C₂₇H₂₂O₁₈, con un peso fórmula de 634.5. La corilagina es un polvo cristalino acicular blanquecino que se disuelve fácilmente en MeOH, EtOH, acetona y DMSO.

Características Estructurales

Su estructura central consiste en una unidad de β-D-glucopiranosa esterificada en la posición anomérica (C-1) con un grupo galoílo (3,4,5-trihidroxibenzoílo) y unida en las posiciones C-3 y C-6 mediante un resto hexahidroxidifenoílo (HHDP), específicamente (R)-hexahidroxibifenil-2,2′-dicarboxilato. Este enlace macrocíclico HHDP es el rasgo estructural definitorio que distingue a los elagitaninos de los galotaninos simples. Uno de los principales desafíos en la síntesis de la corilagina radica en controlar la orientación axial de los sustituyentes en el núcleo de glucosa en su poco frecuente conformación de silla ¹C₄. Esta forma con el anillo invertido, esencial para la quiralidad axial biarílica y la estructura macrocíclica del producto natural, es propensa a la epimerización o a revertir a la conformación ⁴C₁ más estable en condiciones ácidas o básicas.

Descubrimiento

La corilagina fue aislada por primera vez en 1951 por Schmidt et al. a partir de divi-divi (Caesalpinia coriaria (Jacq.) Willd.). Sin embargo, durante los siguientes 34 años, se desconocía en gran medida su actividad biológica. El compuesto deriva su nombre de Caesalpinia coriaria, la planta a partir de la cual se describió por primera vez. Este descubrimiento se produjo mediante un proceso de extracción de múltiples pasos que involucró el reparto del material vegetal entre disolventes acuosos y orgánicos, seguido de precipitación fraccionada para obtener corilagina cristalina como componente tánico. El aislamiento empleó técnicas cromatográficas tempranas, incluida la cromatografía en papel para la separación preliminar de las fracciones tánicas.

2. Fuentes Naturales y Distribución

Tras el descubrimiento de la corilagina en 1951, esta se ha identificado en hasta 53 plantas en todo el mundo. La corilagina se encuentra principalmente en las familias Euphorbiaceae (20 especies), Geraniaceae (10 especies) y Combretaceae (7 especies), y en especies como P. niruri L., P. emblica L., P. urinaria L., Geranium sibiricum L. y Terminalia catappa L.

Las fuentes más intensamente estudiadas incluyen las siguientes:

Phyllanthus urinaria L. y Phyllanthus niruri L. (familia Euphorbiaceae) — entre las fuentes herbales más ricas conocidas de corilagina y las más utilizadas en investigación farmacológica.
Phyllanthus emblica L. (amla, grosella espinosa india) — el fruto de la amla contiene varios fitoquímicos bioactivos, la mayoría de los cuales son polifenoles, incluyendo la corilagina entre otros.
Geranium wilfordii Maxim. — la parte aérea seca de Geranium wilfordii Maxim. es una medicina herbal tradicional china llamada lao-guan-cao. Se ha utilizado durante mucho tiempo para dispersar el viento-humedad, desobstruir los meridianos y detener la diarrea y la disentería. Investigaciones previas han revelado que el extracto etanólico al 50% de G. wilfordii tiene actividades antiinflamatorias y antiproliferativas. La corilagina es un compuesto principal en G. wilfordii con un contenido de hasta 1.69 mg/g.
Terminalia chebula Retz. (haritaki) — un componente de la formulación poliherbal ayurvédica Triphala; la corilagina también existe en Dimocarpus longan Lour., Canarium album (Lour.) Raeusch. y Terminalia chebula Retz.
Punica granatum (granada) — la corilagina también puede encontrarse en Alchornea glandulosa y en las hojas de Punica granatum (granada).
Dimocarpus longan (longan) — la corilagina también está presente en el longan (Dimocarpus longan), conocido como lumyai en Tailandia, una fruta subtropical ampliamente cultivada en China y el Sudeste Asiático.

A pesar de su menor tamaño molecular, los estudios de absorción muestran que la corilagina en sí misma se transporta deficientemente a través del epitelio intestinal y presenta una degradación hidrolítica aumentada en comparación con elagitaninos macrocíclicos y poliméricos más grandes. Es importante señalar que la corilagina también es un producto de hidrólisis típico de elagitaninos más grandes (notablemente la geraniína), lo que justifica su presencia en decocciones y extractos vegetales procesados.

3. Uso Tradicional e Histórico

Medicina Ayurvédica (India)

La corilagina no se ha utilizado históricamente como compuesto aislado; más bien, se encuentra como un constituyente clave de plantas y fórmulas poliherbales empleadas durante mucho tiempo en los sistemas de medicina tradicional en toda Asia. En el Ayurveda indio, Phyllanthus emblica (amla) ha sido venerada durante siglos. Esta fruta globular dietética es de inmenso uso en diversos sistemas medicinales tradicionales indios y populares. P. emblica (conocida en India como "Amla") se usa para tratar diarrea, ictericia e inflamación. La corilagina es uno de los constituyentes polifenólicos responsables de muchos de estos efectos atribuidos tradicionalmente.

P. emblica se usa comúnmente junto con Terminalia chebula y T. belerica, y se denomina "Triphala." "Triphala" se usa como protocolo de tratamiento clínico para la gastropatía en India y como remedio para la pestilencia y la fatiga en China. Triphala tiene una larga historia en la medicina tradicional india y china como terapia complementaria y alternativa para enfermedades crónicas. Se considera un fármaco terapéutico multiuso con propiedades antiinflamatorias, analgésicas, hipoglucemiantes, antibacterianas y antioxidantes. En el uso tradicional, Triphala se aplica en el tratamiento de gastritis, hepatitis, colitis y otras enfermedades digestivas.

Medicina Tradicional China (MTC)

Phyllanthus urinaria y Phyllanthus niruri se han empleado en la Medicina Tradicional China (MTC) por sus propiedades hepatoprotectoras, antivirales y antiinflamatorias. Phyllanthus urinaria es una hierba popular perteneciente a la familia Phyllanthaceae y se ha utilizado en tratamientos tradicionales antidiabéticos, antivirales y gastrointestinales. P. niruri L. es un remedio popular tradicional utilizado para tratar infecciones nefríticas, urocísticas, gastrointestinales y hepáticas.

Geranium wilfordii (lao-guan-cao) representa otra fuente importante de la MTC. La parte aérea seca de Geranium wilfordii Maxim. es una medicina herbal tradicional china llamada lao-guan-cao. Se ha utilizado durante mucho tiempo para dispersar el viento-humedad, desobstruir los meridianos y detener la diarrea y la disentería. G. wilfordii se usa en la medicina tradicional china para el tratamiento del reumatismo, la osteoporosis y como agente antidiarreico.

En la medicina tibetana, las plantas que contienen corilagina como componente activo también se han empleado para trastornos de la sangre y la bilis. Las preparaciones son clínicamente aplicables a la hipertensión y la anuria. En Tailandia, se le denomina "makham pom" y se emplea para tratar enfermedades gastrointestinales crónicas.

P. niruri es probablemente la hierba más extendida del género Phyllanthus, denominada "chanka piedra," "bhuiamlki," "zhuzicao," "dukung anak," "quebra-pedra" y "chanca piedra." Toda la planta puede tratar inflamación, litiasis, fiebre, malaria, hepatitis y gonorrea.

Contexto de Uso Tradicional y Preparaciones

En todas estas tradiciones, las plantas que contienen corilagina se preparaban típicamente como decocciones acuosas (extractos hervidos en agua) o extractos etanólicos/hidroetanólicos. La generación de corilagina en las decocciones se ve facilitada por la hidrólisis de elagitaninos más grandes bajo calentamiento, lo que hace de las preparaciones acuosas una vía de administración significativa para el compuesto. Algunas medicinas patentadas chinas que contienen corilagina se han utilizado en aplicaciones clínicas, aplicándose clínicamente para tratar enfermedad hepática crónica, hepatitis B viral, artritis reumatoide y otras enfermedades.

4. Constituyentes Clave, Fitoquímicos Co-existentes y Metabolitos Activos

Como compuesto aislado, la corilagina es el objeto principal del estudio farmacológico. Sin embargo, en sus matrices vegetales, coexiste con una variedad de otros polifenoles bioactivos. En las especies de Phyllanthus, los compuestos coexistentes incluyen la geraniína (que a su vez es una fuente de corilagina tras la hidrólisis), el ácido elágico, el ácido gálico, el carboxilato de brevifolina, flavonoides y lignanos. Se han aislado más de 510 compuestos de Phyllanthus, la mayoría de los cuales son lignanos, triterpenoides, flavonoides y taninos.

Tras la ingestión, la corilagina experimenta hidrólisis. Estudios previos han demostrado que la corilagina se hidroliza a ácido elágico y ácido gálico en condiciones fisiológicas en el intestino, los cuales son absorbidos y metabolizados moderadamente por la microbiota intestinal. Hasta el momento, la actividad biológica de solo dos metabolitos — el ácido elágico y el ácido gálico — se ha estudiado adecuadamente. Por lo tanto, es importante investigar las actividades farmacológicas y el mecanismo de acción de los metabolitos para comprender mejor a la corilagina como agente anticanceroso. La microbiota intestinal convierte además el ácido elágico en urolitinas, una clase de metabolitos bioactivos cada vez más reconocidos como mediadores de los efectos sobre la salud de los elagitaninos.

5. Mecanismos de Acción

La corilagina ejerce sus actividades biológicas mediante la modulación de múltiples vías de señalización molecular. A continuación se presentan los mecanismos mejor caracterizados y respaldados por investigación experimental publicada:

Mecanismos Antiinflamatorios

El tratamiento con corilagina protege eficazmente contra la lesión hepática inducida por APAP en ratones mediante mecanismos antiinflamatorios y antioxidantes, y mediante la inhibición de las vías ERK/JNK MAPK y NF-κB. Los estudios demostraron un efecto antiinflamatorio, indicado por la reducción en el nivel de NO, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10 y ROS en células RAW264.7 inducidas por LPS. Los resultados sugieren que la corilagina redujo la expresión de los genes TNF-α, IL-6, COX-2 e iNOS. La regulación a la baja de la fosforilación de la proteína IκB-α relacionada con la vía de señalización del receptor tipo Toll y la regulación al alza de la fosforilación de proteínas clave en la vía de señalización MAPK, P65 y JNK, resultaron en una tolerancia reducida hacia el lipopolisacárido.

La corilagina, un monómero polifenólico, exhibe diversas propiedades farmacológicas, incluidos efectos antitumorales, antioxidantes y antiinflamatorios. Puede mejorar las lesiones inflamatorias en macrófagos al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3 y la piroptosis.

Mecanismos Antioxidantes

El tratamiento posterior con corilagina atenuó significativamente la lesión hepática inducida por APAP, la infiltración de células inflamatorias, los niveles de citocinas proinflamatorias hepáticas y el estrés oxidativo hepático. Además, la corilagina atenuó los niveles de proteína de NOX1, NOX2, STAT3 y NF-κB en la lesión hepática inducida por APAP. Estos resultados indicaron que los efectos antioxidantes, antiinflamatorios y protectores de la corilagina en la lesión hepática inducida por APAP podrían involucrar la regulación de las vías de señalización IL-6/STAT3 y MAPK/NF-κB a través de ROS derivadas de NOX. Evidencia creciente revela que los productos naturales contrarrestan el estrés oxidativo mediante la regulación al alza de las vías del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), que son esenciales para la prevención y el tratamiento de muchas enfermedades, incluyendo la falla hepática aguda.

Apoptosis y Vías Anticancerosas

La corilagina ha mostrado actividad inhibitoria contra el crecimiento de numerosas células cancerosas al provocar la detención del ciclo celular en la fase G2/M y aumentar la apoptosis. La apoptosis y la muerte celular autofágica inducidas por la corilagina dependen de la producción de especies reactivas de oxígeno intracelulares en líneas celulares de cáncer de mama. Bloquea la activación tanto de la vía canónica de Smad como de la vía no canónica de la cinasa regulada por señales extracelulares/Akt (proteína cinasa B). La posible acción apoptótica de la corilagina está mediada por la expresión alterada de procaspasa-3, procaspasa-8, procaspasa-9, poli (ADP ribosa) polimerasa y Bcl-2/Bax.

En el colangiocarcinoma (CCA), in vitro, la corilagina inhibió la proliferación, migración e invasión de las células de CCA, e indujo la apoptosis de las células de CCA al inhibir la vía de señalización Notch. Además, la corilagina ha mostrado potencial para promover la actividad antitumoral del cisplatino y la doxorrubicina en células de HCC.

Mecanismos Cardiovasculares

Los resultados indican que la corilagina redujo significativamente los niveles séricos de CT, TG y LDL-C, aumentó los niveles de HDL-C, disminuyó el engrosamiento de la íntima en la aorta torácica y redujo la formación de células espumosas en un modelo de aterosclerosis en conejos inducida por dieta alta en grasas (HFD). Además, la corilagina suprimió la proliferación y migración de las células musculares lisas vasculares (VSMC) inducidas por LDL oxidada (ox-LDL) y redujo la expresión de ARNm y proteína de LOX-1, MyD88, NF-κB, MCP-1 y TNF-α tanto in vivo como in vitro.

Inhibición de la Escualeno Epoxidasa

La corilagina es un polifenol y tanino hidrolizable que puede aislarse de una variedad de plantas. Inhibe la escualeno epoxidasa (IC₅₀ = 4.0 µM), una enzima clave en la síntesis de colesterol. Esta actividad puede contribuir a sus propiedades antiateroscleróticas.

Mecanismos Antidiabéticos

En estudios en animales, se ha demostrado que la corilagina mejora la sensibilidad a la insulina al activar la vía PPARγ, reflejando el mecanismo de medicamentos antidiabéticos establecidos como la rosiglitazona.

Mecanismos Antivirales

La corilagina exhibió efecto antiviral sobre el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de Epstein-Barr (VEB). Los informes encontraron que la corilagina derivada de Excoecaria agallocha L. mostró una inhibición potencial de la proteasa NS3-4A del virus de la hepatitis C (VHC). Contra el virus del herpes simple tipo 2, los ensayos in vitro confirmaron que la corilagina mitigó eficazmente la sobreactivación de la vía cGAS-STING, alivió la inflamación e inhibió la apoptosis en células HaCaT, demostrando así un potencial terapéutico contra la infección por VHS-2.

Mecanismos Antimicrobianos

Si bien su actividad contra muchos patógenos como Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Bacillus subtilis es generalmente más débil, la corilagina exhibe potentes efectos antibacterianos contra Staphylococcus aureus, con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) reportadas que van de 25 a 256 μg/mL. Es importante destacar que la corilagina ha mostrado la capacidad de reducir significativamente las CIM de los antibióticos β-lactámicos contra cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) tanto β-lactamasa-positivas como negativas, al inhibir la proteína de unión a penicilina 2′ (PBP2a), un factor clave en la resistencia antibiótica de MRSA.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

Advertencia importante: La abrumadora mayoría de la evidencia publicada sobre la corilagina proviene de estudios in vitro (cultivo celular) e in vivo (modelos animales). Previene el crecimiento de varios tipos de células cancerosas in vitro y de células de CCA in vivo. La mayoría de los estudios se han realizado in vitro, con solo unos pocos resultados in vivo, y posiblemente no se ha reportado ningún estudio clínico. Todas las secciones a continuación reflejan explícitamente esta limitación.

6.1 Hepatoprotección

La actividad hepatoprotectora se encuentra entre los efectos más sólidamente demostrados de la corilagina en múltiples modelos experimentales. Se han reportado los efectos hepatoprotectores de la corilagina en algunas enfermedades relacionadas con el hígado, como la fibrosis hepática, el daño hepático inducido por fármacos y el carcinoma hepático.

Hepatotoxicidad inducida por fármacos (modelos animales): En ratones inyectados por vía intraperitoneal con una dosis hepatotóxica de APAP (300 mg/kg), se inyectó corilagina por vía intraperitoneal a concentraciones de 0, 1, 5, 10 y 20 mg/kg después de 30 minutos de la administración de APAP; los ratones fueron sacrificados después de 16 horas para su posterior análisis. El estudio demostró que la corilagina puede ser un objetivo terapéutico potencial para la prevención de la hepatotoxicidad inducida por APAP mediante la regulación a la baja de la respuesta inflamatoria y la inhibición de las vías de señalización ERK/JNK MAPK y NF-κB.

Lesión hepática por shock hemorrágico (modelo en roedores): Se indujo shock hemorrágico en ratas Sprague-Dawley macho; la presión arterial media se mantuvo entre 35 y 40 mm Hg durante 90 minutos, seguido de reanimación con fluidos. Durante la reanimación, se administraron tres dosis de corilagina sola (1 mg/kg, 5 mg/kg o 10 mg/kg, por vía intravenosa). También se probó una dosis única de corilagina (5 mg/kg) con y sin Wortmannin (un inhibidor de PI3K). Los resultados sugirieron un mecanismo hepatoprotector dependiente de Akt. Otro estudio demostró que la corilagina tiene efectos protectores sobre la lesión hepática inducida por shock hemorrágico mediante la regulación de la vía dependiente de Akt.

Hepatitis mediada por el sistema inmunitario (modelo murino): El presente estudio tuvo como objetivo investigar los efectos de la corilagina sobre la lesión hepática mediada por el sistema inmunitario utilizando un modelo murino de hepatitis inducida por concanavalina A (Con A), bien caracterizado para el estudio de la hepatitis aguda mediada por el sistema inmunitario. Se administró corilagina (25 mg/kg) a los ratones por vía intraperitoneal dos veces con intervalos de 12 horas, y 1 hora después, los ratones fueron desafiados con Con A (20 mg/kg de peso corporal).

Fibrosis hepática asociada a esquistosomiasis (modelos animales): Los estudios demostraron que la corilagina puede mejorar la fibrosis hepática por esquistosomiasis al regular las vías de señalización de IL-13, GATA3 y miR21/smad7/ERK. Los resultados revelaron que la corilagina redujo significativamente la expresión de PPARγ, KLF4, SOCS1, p-STAT6 y TGF-β en comparación con el grupo modelo. El efecto inhibitorio de la corilagina mostró una dependencia significativa de la dosis. El área de fibrosis y la distribución de macrófagos M2 en el tejido hepático de ratón se redujeron de manera significativa y dependiente de la dosis con el tratamiento con corilagina.

Virus de la hepatitis C (preclínico): La corilagina bloquea la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) y modula el estrés oxidativo, reduciendo así el daño hepático. La corilagina se define como un elagitanino conocido por su significativa inhibición de la proteasa NS3 y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B, junto con notables propiedades antivirales y antioxidantes. También demuestra una biodisponibilidad oral mejorada y reduce el depósito de colágeno y los niveles de ARN del VHC en modelos de ratón.

Fortaleza de la evidencia: Únicamente preclínica (animal y cultivo celular). No hay ensayos clínicos aleatorizados publicados en humanos sobre la corilagina sola para ninguna indicación de enfermedad hepática. Algunas medicinas patentadas chinas que contienen corilagina se han utilizado en aplicaciones clínicas, aplicándose clínicamente para tratar enfermedad hepática crónica y hepatitis B viral, pero los datos de ensayos en humanos con el compuesto aislado están ausentes en la literatura publicada.

6.2 Actividad Anticancerosa

La actividad anticancerosa ha atraído la mayor atención investigativa. Los tipos de cáncer estudiados in vitro o en modelos animales incluyen cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular (HCC), colangiocarcinoma (CCA), cáncer gástrico, cáncer de mama, glioblastoma, cáncer colorrectal y cáncer de esófago.

Cáncer de ovario (líneas celulares y modelos de ratón): La investigación proporciona evidencia de que la señalización TGF-β/Smad/AKT/ERK es el objetivo de la corilagina y que esta medicina herbal podría ser un agente terapéutico eficaz para el cáncer de ovario. La investigación demostró que la corilagina aumentó la sensibilidad de las células de cáncer de ovario a la quimioterapia. Líneas celulares de cáncer de ovario (SKOv3ip, Hey y HO-8910PM-Snail) fueron tratadas con diferentes concentraciones de corilagina en combinación con paclitaxel y carboplatino. La corilagina aumentó claramente los efectos inhibitorios del paclitaxel y el carboplatino.

Carcinoma hepatocelular (líneas celulares): En investigaciones previas, el grupo reportó que la corilagina podía inhibir la proliferación de células de carcinoma hepatocelular (HCC) al inducir la detención en fase G2/M. La observación de cambios morfológicos mostró que la corilagina indujo apoptosis en las células de HCC, determinada mediante ensayos de tinción con AO/EB y Hoechst 33258. Tras el tratamiento con corilagina, la regulación al alza de Fas y FasL y la activación de la caspasa-8 representaron la activación de la vía del receptor de muerte, y la regulación a la baja de Bcl-2 y survivina también se atribuyó al efecto antitumoral de la corilagina. Estos resultados sugieren que la corilagina indujo significativamente la apoptosis de las células de HCC tanto a través de la vía apoptótica mitocondrial como de la vía del receptor de muerte.

Colangiocarcinoma (CCA) (líneas celulares y xenoinjerto): Gu y colaboradores estudiaron el potencial anticanceroso de la corilagina contra líneas celulares de CCA y reportaron que inhibió la proliferación y la progresión del ciclo celular, suprimió la invasión y la migración, y promovió la apoptosis de las células de CCA. En ratones desnudos (nude), la corilagina suprimió el crecimiento del colangiocarcinoma y reguló a la baja la expresión de Notch1 y del objetivo de rapamicina en mamíferos.

Cáncer gástrico (líneas celulares): Se demostró por primera vez que la corilagina inhibió notablemente la proliferación celular de manera dependiente de la concentración en células SGC7901 y BGC823. Además, se demostró que la corilagina mostró menor toxicidad hacia células normales, por ejemplo, células epiteliales de la mucosa gástrica humana GES-1.

Cáncer colorrectal (líneas celulares, estudio de combinación): Se demostró que la corilagina inhibió significativamente la proliferación celular en líneas celulares de CCR (HCT-8 y SW480) de manera dependiente de la concentración. Además, las líneas celulares de CCR exhibieron mayor sensibilidad al tratamiento con corilagina en comparación con el tratamiento con 5-FU.

Fortaleza de la evidencia: Enteramente preclínica. Previene el crecimiento de varios tipos de células cancerosas in vitro y de células de CCA in vivo. La mayoría de los estudios se han realizado in vitro, con solo unos pocos resultados in vivo, y posiblemente no se ha reportado ningún estudio clínico. Los mecanismos subyacentes a la actividad antitumoral de la corilagina no se comprenden completamente. Por lo tanto, deben realizarse más investigaciones sobre los mecanismos que impulsan los efectos farmacológicos de la corilagina antes de que pueda convertirse en un medicamento autorizado.

6.3 Actividad Antiinflamatoria

Los efectos antinociceptivos y antiinflamatorios de la corilagina, aislada de Geranium bellum, hacen de este compuesto un candidato para el tratamiento del dolor leve. Múltiples estudios basados en células han confirmado la supresión de citocinas proinflamatorias clave (TNF-α, IL-1β, IL-6), y de la expresión de COX-2 e iNOS. Las vías confirmadas incluyen NF-κB, MAPK (ERK, JNK, p38), TLR4 y la señalización del inflamasoma NLRP3.

Artritis reumatoide (preclínico): Los estudios farmacológicos mostraron que la corilagina (como compuesto principal de G. wilfordii) tiene efectos antiinflamatorios, antitumorales, antimicrobianos, antioxidantes y hepatoprotectores. Sin embargo, no había investigación previa sobre sus efectos antiproliferativos y antiinflamatorios en la artritis reumatoide (AR). Un estudio tuvo como objetivo evaluar los posibles mecanismos farmacológicos de los efectos antiproliferativos y antiinflamatorios de la corilagina en la AR.

Fortaleza de la evidencia: Solo datos in vitro y de modelos animales. No hay ensayos clínicos en humanos disponibles en la literatura publicada sobre la corilagina específicamente para condiciones inflamatorias.

6.4 Cardiovascular y Aterosclerosis

Varios estudios han indicado el potencial de la corilagina en la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis, encontrando que la corilagina probablemente mitiga la aterosclerosis al inhibir la vía de señalización TLR4. La investigación farmacológica moderna mostró que la corilagina podría inhibir el desarrollo de la aterosclerosis en lechones o conejos. En el presente estudio, se aplicaron ratones ApoE−/− alimentados con una dieta alta en grasas, células RAW264.7 inducidas con lipopolisacárido (LPS), y estrategias de análisis de acoplamiento molecular para evaluar los efectos y mecanismos de la acción antiinflamatoria de la corilagina sobre la aterosclerosis.

Fortaleza de la evidencia: Preclínica (animal y cultivo celular). No hay estudios publicados en humanos.

6.5 Actividad Antimicrobiana

La corilagina exhibe potentes efectos antibacterianos contra Staphylococcus aureus, con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) reportadas que van de 25 a 256 μg/mL. La corilagina ha mostrado la capacidad de reducir significativamente las CIM de los antibióticos β-lactámicos contra cepas de MRSA tanto β-lactamasa-positivas como negativas, al inhibir la proteína de unión a penicilina 2′ (PBP2a), un factor clave en la resistencia antibiótica de MRSA. El efecto de la corilagina y la oxacilina fue sinérgico. La corilagina mostró una acción bactericida al agregarse al medio de crecimiento en combinación con oxacilina.

Fortaleza de la evidencia: Datos microbiológicos in vitro. No hay estudios clínicos en humanos sobre la corilagina como agente antimicrobiano.

6.6 Actividad Antiviral

La corilagina ha exhibido efectos antivirales contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de Epstein-Barr (VEB). También se ha realizado investigación sobre el SARS-CoV-2 a nivel de acoplamiento molecular e in vitro. Algunos estudios han confirmado los efectos de la corilagina en la mejora de la sepsis, así como sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios, y sus efectos supresores sobre la encefalitis por VHS-1.

Fortaleza de la evidencia: Predominantemente in vitro o in silico (acoplamiento molecular). No hay ensayos publicados en humanos sobre la corilagina para ninguna infección viral.

6.7 Actividad Antidiabética

Se encontró que la corilagina ejerce efectos beneficiosos en el manejo de la diabetes tipo II. En estudios en animales, se ha demostrado que la corilagina mejora la sensibilidad a la insulina al activar la vía PPARγ, reflejando el mecanismo de medicamentos antidiabéticos establecidos como la rosiglitazona.

Fortaleza de la evidencia: Solo estudios en modelos animales. No hay datos de ensayos clínicos en humanos.

6.8 Actividad Neuroprotectora

Se ha descubierto que la corilagina ejerce actividades neuroprotectoras. La investigación ha indicado efectos protectores contra la lesión cerebral inducida por radiación. Investigaciones previas han indicado que la corilagina proporciona protección contra la lesión hepática inducida por LPS, la lesión cerebral inducida por radiación y la lesión pulmonar inducida por bleomicina, mitigando el estrés oxidativo y las vías de apoptosis.

Fortaleza de la evidencia: Solo modelos animales. No hay datos en humanos.

6.9 Protección Pulmonar

La corilagina, un constituyente polifenólico importante de Phyllanthus urinaria, exhibe diversas actividades farmacológicas, incluidos efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos. Investigaciones previas han indicado que la corilagina proporciona protección contra la lesión hepática inducida por LPS, la lesión cerebral inducida por radiación y la lesión pulmonar inducida por bleomicina, mitigando el estrés oxidativo y las vías de apoptosis. Su papel protector en la lesión pulmonar aguda (ALI) inducida por LPS se ha atribuido a la atenuación de las vías de señalización de la NADPH oxidasa 2 (NOX2) y ERK/NF-κB.

Fortaleza de la evidencia: Solo estudios en animales.

7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con la Corilagina

Sistema hepático: Protección contra el daño hepático inducido por fármacos, mediado por el sistema inmunitario e infeccioso (viral); efectos antifibróticos en la fibrosis hepática asociada a esquistosomiasis.
Oncología (preclínico): Tipos celulares de ovario, hepatocelular, colangiocarcinoma, gástrico, mama, colorrectal, esofágico y glioblastoma.
Sistema cardiovascular: Actividad antiaterosclerótica, antihipertensiva, antiaterogénica; regulación lipídica en modelos animales.
Sistema inmunitario/inflamatorio: Modulación de macrófagos, supresión del inflamasoma NLRP3, supresión de la producción de citocinas proinflamatorias.
Enfermedades infecciosas (preclínico): Actividad contra MRSA, VIH, VHC, VEB, VHS-1, VHS-2 y SARS-CoV-2 (solo in vitro/in silico).
Metabólico/endocrino: Activación de PPARγ, sensibilización a la insulina, efectos antihiperglucémicos en modelos de roedores.
Sistema nervioso: Atenuación de la lesión cerebral inducida por radiación; efectos antineuroinflamatorios en modelos animales.
Sistema respiratorio: Protección contra la lesión pulmonar aguda en modelos murinos.
Sistema musculoesquelético (preclínico): Efectos antiinflamatorios relevantes para modelos de artritis reumatoide; la corilagina es un compuesto principal en G. wilfordii (lao-guan-cao), utilizado tradicionalmente para afecciones reumáticas.

8. Farmacocinética y Biodisponibilidad

La biodisponibilidad de los elagitaninos es baja en modelos humanos y animales debido a su naturaleza hidrofóbica. A pesar de su menor tamaño molecular, los estudios de absorción muestran que la corilagina en sí misma se transporta deficientemente a través del epitelio intestinal y presenta una degradación hidrolítica aumentada en comparación con elagitaninos macrocíclicos y poliméricos más grandes.

Estudios previos han demostrado que la corilagina se hidroliza a ácido elágico y ácido gálico en condiciones fisiológicas en el intestino, los cuales son absorbidos y metabolizados moderadamente por la microbiota intestinal. Recientemente, se ha utilizado la técnica HPLC-Q-TOFMS/MS para caracterizar la corilagina y sus metabolitos en diversas muestras biológicas. El estudio reportó la presencia de corilagina y sus metabolitos en plasma y tejido hepático.

Se realizaron estudios in vivo en ratas y ratones tras la administración oral de corilagina (1500 mg/kg). Se analizaron muestras de plasma a diferentes intervalos de tiempo mediante HPLC-ESI-MS, lo que mostró una biodisponibilidad máxima de corilagina a las 2 horas, con una concentración máxima de aproximadamente 55 µg/mL en sangre, y se encontró que la vida media era de aproximadamente 6 horas.

A pesar de su amplio espectro terapéutico, la traducción clínica está limitada por desafíos como la escasa biodisponibilidad, la variabilidad de la microbiota intestinal del huésped y la falta de evidencia robusta in vivo. La baja biodisponibilidad de la corilagina y sus metabolitos es una preocupación importante. Para superar este problema, es necesario explorar sistemas de administración de fármacos existentes y más novedosos como opciones viables para administrar concentraciones terapéuticas de corilagina en la circulación sistémica.

9. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

No se ha establecido una dosis terapéutica estandarizada de corilagina para humanos. Las siguientes dosis han aparecido específicamente en estudios preclínicos publicados:

Intraperitoneal (ratón, modelo de hepatotoxicidad por APAP): Los ratones fueron inyectados por vía intraperitoneal con una dosis hepatotóxica de APAP (300 mg/kg). Después de 30 minutos de la administración de APAP, se inyectó corilagina por vía intraperitoneal a concentraciones de 0, 1, 5, 10 y 20 mg/kg.
Intraperitoneal (ratón, APAP, segundo estudio): A los ratones se les administró por vía intraperitoneal 300 mg/kg de APAP o un volumen igual de solución salina, con o sin diversas concentraciones de corilagina (0, 1, 5 o 10 mg/kg) administradas después de 30 minutos.
Intravenosa (rata, shock hemorrágico): Durante la reanimación, se administraron tres dosis de corilagina sola (1 mg/kg, 5 mg/kg o 10 mg/kg, por vía intravenosa).
Intraperitoneal (ratón, hepatitis inducida por Con A): Se administró corilagina (25 mg/kg) a los ratones por vía intraperitoneal dos veces con intervalos de 12 horas.
Oral (rata, toxicidad aguda): Se realizaron estudios in vivo en ratas y ratones tras la administración oral de corilagina (1500 mg/kg) como parte de la caracterización farmacocinética.

En cuanto a las formas de dosificación, la corilagina se ha estudiado como compuesto puro aislado (típicamente obtenido mediante cromatografía en columna o semisíntesis), administrado como una solución disuelta en DMSO, solución salina o vehículos similares en modelos preclínicos. La corilagina es un tanino de ácido retrogálico soluble en agua de origen natural, que puede extraerse de muchos tipos de plantas. Su solubilidad en agua facilita la preparación de soluciones acuosas para inyección, pero presenta desafíos para formulaciones orales estables debido a la rápida hidrólisis.

Como estándar de referencia comercial, la corilagina con pureza ≥98% está disponible en múltiples proveedores químicos (por ejemplo, Cayman Chemical) para fines de investigación. Ningún producto farmacéutico autorizado que contenga corilagina aislada ha sido aprobado por agencias regulatorias como la FDA o la EMA a la fecha de esta redacción.

10. Consideraciones de Seguridad

Toxicología Preclínica

Un estudio de toxicidad aguda in vivo en ratones BALB/c reveló que la corilagina exhibió un nivel máximo de tolerancia de hasta 3500 mg/kg (DL50 3500–5000 mg/kg). Los hallazgos sugirieron que puede ser segura y no tóxica incluso a dosis más altas. Los datos de toxicidad aguda indican una DL50 oral de 1.78 g/kg en ratón, con una TDLO intraperitoneal de 1 mg/kg en ratón. No se conocen efectos irritantes en piel u ojos, ni efectos sensibilizantes.

La corilagina mostró un bajo nivel de toxicidad hacia las células y tejidos normales. Debido a su baja citotoxicidad en tejidos y células normales, se considera una molécula candidata para el tratamiento del cáncer.

Ausencia de Clasificación Carcinogénica

La corilagina no está incluida en la lista de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), ni en la lista del Programa Nacional de Toxicología (NTP).

Limitaciones de Biodisponibilidad e Hidrólisis

Una consideración farmacológica clave es que la corilagina experimenta una hidrólisis significativa en el entorno intestinal, descomponiéndose en ácido elágico y ácido gálico. Estudios previos han demostrado que la corilagina se hidroliza a ácido elágico y ácido gálico en condiciones fisiológicas en el intestino, los cuales son absorbidos y metabolizados moderadamente por la microbiota intestinal. Esto limita las concentraciones sistémicas alcanzables después de la dosificación oral.

Vacíos de Conocimiento: Interacciones Farmacológicas y Seguridad a Largo Plazo

Deben realizarse más investigaciones sobre los mecanismos que impulsan los efectos farmacológicos de la corilagina antes de que pueda convertirse en un medicamento autorizado. Además, en investigaciones futuras, son necesarios estudios de toxicología y farmacocinética de la corilagina, así como la identificación de sus objetivos moleculares. No se identificaron en la literatura publicada estudios revisados por pares que examinaran interacciones farmacológicas formales de la corilagina aislada en humanos. Como tanino hidrolizable, la corilagina tiene el potencial teórico — compartido por los taninos como clase — de unirse a ciertos minerales y proteínas dietéticos; sin embargo, no se han publicado datos específicos de interacción de la corilagina en humanos.

Contexto de Aplicación Clínica

Dada la eficacia limitada de los tratamientos de primera línea para muchas enfermedades como la oncología, la enfermedad hepática crónica y las enfermedades reumáticas del sistema inmunitario, y el potencial de que los efectos adversos superen a los efectos terapéuticos, se está prestando atención a tratamientos alternativos. Algunas medicinas patentadas chinas que contienen corilagina se han utilizado en aplicaciones clínicas, aplicándose clínicamente para tratar enfermedad hepática crónica, hepatitis B viral, artritis reumatoide y otras enfermedades. Sin embargo, estos usos clínicos involucran preparaciones complejas de múltiples ingredientes en lugar de corilagina aislada, y no han sido evaluados en ensayos controlados rigurosos.

11. Estado de la Investigación y Direcciones Futuras

Se descubrió que la corilagina ejerce una variedad de efectos farmacológicos, incluyendo actividades antitumorales, antimicrobianas, antioxidantes, hepatoprotectoras, antiinflamatorias, neuroprotectoras y cardioprotectoras, y se ha encontrado que es beneficiosa en el manejo de la diabetes tipo II. A pesar de este amplio perfil preclínico, el compuesto permanece en una etapa temprana de investigación traslacional.

La revisión de 2023 titulada Agent in Urgent Need of Clinical Practice: Corilagin subraya esta brecha traslacional. La corilagina puede participar en una variedad de vías de señalización in vivo y tiene múltiples actividades biológicas, incluyendo actividades antitumorales, antimicrobianas, antioxidantes, antiinflamatorias, hepatoprotectoras, antialérgicas y antiproliferativas. Dada la eficacia limitada de los tratamientos de primera línea para muchas enfermedades como la oncología, la enfermedad hepática crónica y las enfermedades reumáticas del sistema inmunitario, y el potencial de que los efectos adversos superen a los efectos terapéuticos, se está prestando atención a tratamientos alternativos.

A pesar de su amplio espectro terapéutico, la traducción clínica está limitada por desafíos como la escasa biodisponibilidad, la variabilidad de la microbiota intestinal del huésped y la falta de evidencia robusta in vivo. Las direcciones de investigación en curso incluyen nuevos sistemas de administración basados en nanopartículas o liposomas para mejorar la biodisponibilidad oral, estrategias de combinación con agentes quimioterapéuticos establecidos, y la dilucidación de la farmacología de los metabolitos.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que corilagina puede ayudar a apoyar.

No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que corilagina puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.