Corynebacterium stationis

Corynebacterium stationis: una referencia enciclopédica

Nota preliminar importante sobre la clasificación

Corynebacterium stationis no es en sí un suplemento dietético, hierba o ingrediente botánico consumido directamente por humanos o animales. Es una bacteria utilizada como organismo de producción en fermentación industrial cuyos productos metabólicos —principalmente los compuestos saborizantes nucleotídicos 5′-inosinato disódico (IMP, E631) y 5′-guanilato disódico (GMP, E627)— son aditivos alimentarios y de piensos autorizados. Este artículo aborda la identidad y taxonomía del organismo, su función industrial, los compuestos activos que produce, el mecanismo de acción de dichos compuestos, el historial regulatorio y de seguridad asociado, y el contexto clínico limitado en el que el organismo en sí (no sus productos) ha sido aislado en humanos.

Identidad y taxonomía

Nomenclatura actual

Corynebacterium stationis recibió su nombre actual por parte de Bernard et al. en 2010, cuando Brevibacterium stationis (ZoBell y Upham 1944) Breed 1953 fue transferida al género Corynebacterium, designada como Corynebacterium stationis comb. nov., con una descripción enmendada del género Corynebacterium para incluir aislados capaces de alcalinizar el citrato, publicada en el International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology 2010; 60:874–879.

De manera crucial, Corynebacterium stationis también abarca bacterias que anteriormente se clasificaban como Corynebacterium ammoniagenes, las cuales ahora se reclasifican dentro de Corynebacterium stationis sobre la base del análisis de secuencias de nucleótidos del ARNr 16S y métodos relacionados. Esta reclasificación explica por qué muchas patentes industriales y la literatura científica más antigua se refieren al organismo con el nombre anterior C. ammoniagenes, mientras que los documentos regulatorios actuales utilizan C. stationis.

Se determinó que Brevibacterium stationis ATCC 14403T, Corynebacterium ammoniagenes ATCC 6872 y dos aislados clínicos forman un único grupo taxonómico compatible con el género Corynebacterium, designado como Corynebacterium stationis comb. nov.

Sinónimos y nombres previos

• Achromobacter stationis ZoBell y Upham 1944 (nombre efectivo original)
• Brevibacterium stationis (ZoBell y Upham 1944) Breed 1953
• Corynebacterium ammoniagenes (para cepas reclasificadas bajo C. stationis tras la revisión de 2010)

El Navegador de Taxonomía del NCBI enumera al organismo como Corynebacterium stationis (ZoBell y Upham 1944) Bernard et al. 2010, con ID de Taxonomía del NCBI 1705, y designaciones de cepa tipo que incluyen ATCC 14403, CCUG 43497, CIP 104228, DSM 20302, JCM 11611, NBRC 12144 y VKM B-1228. El organismo pertenece al filo Actinomycetota, clase Actinomycetes, orden Mycobacteriales, familia Corynebacteriaceae, género Corynebacterium.

Características microbiológicas

Corynebacterium stationis es una bacteria grampositiva anaerobia facultativa. Se clasifica como patógeno oportunista y es una de más de 42 especies y subespecies de Corynebacterium encontradas en humanos, la mayoría de las cuales se han relacionado con enfermedad oportunista.

Los miembros del género Corynebacterium son, en general, bacilos grampositivos, pequeños, pleomórficos y no esporulados, no móviles y generalmente anaerobios facultativos y fermentativos.

La cepa tipo de C. stationis (ATCC 14403T y depósitos equivalentes) puede utilizar citrato; la inclusión de C. stationis en el género requirió que se enmendara la descripción de Corynebacterium para incluir cepas citrato-positivas.

Fuentes naturales y ocurrencia ambiental

Las heces humanas, la sangre y el agua de mar son fuentes comúnmente utilizadas de las que se ha aislado C. stationis. Muchas corinebacterias o difteroides se encuentran ampliamente en la naturaleza y como comensales en la piel y las mucosas de los animales, donde generalmente tienen poca o ninguna importancia patógena cuando se recuperan de muestras clínicas; sin embargo, se ha informado que algunas causan infecciones oportunistas en humanos.

En el sistema de clasificación de riesgos de Canadá, C. stationis se asigna al grupo de riesgo 1, con la observación de que no es un agente biológico de seguridad sensible ni un patógeno de animales terrestres bajo la autoridad de la Agencia Canadiense de Inspección de Alimentos.

Función industrial y biotecnológica

Panorama de la importancia industrial

C. stationis (anteriormente conocida como C. ammoniagenes) ha surgido como una especie de importancia industrial debido a su papel en la fermentación de nucleótidos. Las cepas modificadas de C. stationis pueden sintetizar compuestos fundamentales para la industria alimentaria, como el monofosfato de inosina (IMP), el monofosfato de xantina (XMP) y el monofosfato de guanina (GMP).

El monofosfato de inosina (IMP), que posee un fuerte sabor umami y se comercializa ampliamente como aditivo alimentario, se produce mediante un proceso de fermentación utilizando Corynebacterium stationis (anteriormente conocida como Corynebacterium ammoniagenes).

Productos clave de la fermentación

La importancia industrial de C. stationis está definida por tres metabolitos principales que puede ser modificada genéticamente para sobreproducir:

• 5′-inosinato disódico (IMP; E631): Un nucleótido de purina con potentes propiedades realzadoras del sabor umami, usado como aditivo alimentario y de piensos.
• 5′-guanilato disódico (GMP; E627): Un nucleótido de guanina con propiedades realzadoras del sabor comparables, producido en combinación con otros organismos.
• Monofosfato de xantina (XMP): Un intermediario en la biosíntesis de purinas y precursor del GMP.

Además, la riboflavina (vitamina B2), un compuesto ribósido relacionado con los nucleótidos, puede producirse modificando genéticamente C. stationis.

Metodología de fermentación

El extenso trabajo realizado en la fabricación de nucleótidos, uno de los procesos de fermentación microbiana más exitosos, ha permitido que Corynebacterium stationis transporte nucleótidos fuera de la célula mediante mutagénesis aleatoria; sin embargo, el mecanismo subyacente durante mucho tiempo no se dilucidó por completo, lo que dificultó las aplicaciones en la ingeniería de transportadores.

Desde entonces, la investigación ha identificado un transportador exportador de nucleótidos de la superfamilia facilitadora mayor (MFS) a partir del genoma de C. stationis, junto con una mutación hiperactiva en el residuo G64. La estimación estructural y las simulaciones de dinámica molecular sugirieron que la actividad de este transportador mejoró mediante dos mecanismos: potenciando las interacciones entre las hélices transmembrana a través del motivo conservado "RxxQG" junto con la unión del sustrato, y atrapando el residuo que interactúa con el sustrato para facilitar su liberación desde la cavidad.

Tradicionalmente, las cepas industriales se han desarrollado mediante mutagénesis aleatoria seguida de un extenso cribado centrado en la resistencia a análogos y la auxotrofía para optimizar el rendimiento metabólico.

La forma de IMP como aditivo para piensos producida por C. stationis es una preparación de alta pureza. El aditivo para piensos consiste en un mínimo de 97 % (p/p de materia seca) de 5′-inosinato disódico (IMP) como sustancia activa, producido mediante fermentación con una cepa de Corynebacterium stationis.

Uso tradicional e histórico

Corynebacterium stationis, como entidad taxonómica definida, no era conocida ni utilizada en ninguna tradición médica o culinaria tradicional. El organismo fue aislado originalmente en 1944 por ZoBell y Upham y no fue reclasificado formalmente con su nombre actual hasta 2010. No existe registro alguno de que ningún herbolario tradicional, ni la medicina ayurvédica, la medicina tradicional china u otro sistema histórico hayan utilizado intencionalmente esta bacteria o sus productos de fermentación en un contexto medicinal o como suplemento.

Sin embargo, los compuestos que C. stationis se utiliza actualmente para producir a escala industrial —principalmente IMP y GMP— tienen un contexto culinario histórico indirecto. En 1908, el principio activo del alga kombu fue identificado como glutamato por Ikeda, quien denominó umami a su sabor único; posteriormente se descubrió que el 5′-inosinato del bonito seco y el 5′-guanilato del hongo shiitake seco también poseían sabor umami. Estos nucleótidos de origen natural presentes en la cocina asiática tradicional son anteriores por décadas al descubrimiento y uso industrial de C. stationis como organismo de producción.

La fermentación industrial de IMP utilizando organismos ahora clasificados como C. stationis (bajo el nombre anterior C. ammoniagenes) fue pionera en Japón en las décadas de 1960 y 1970, impulsada por la demanda de realzadores de sabor comerciales para replicar y potenciar el sabor umami presente en los caldos y condimentos tradicionales.

Compuestos clave producidos y mecanismos de acción

5′-inosinato disódico (IMP, E631)

El IMP es el principal producto de relevancia comercial de la fermentación de C. stationis. El 5′-monofosfato de inosina (IMP) y el 5′-monofosfato de guanosina (GMP) son productos catabólicos de los ácidos nucleicos que a menudo se encuentran junto al glutamato en muchas carnes y verduras, y son realzadores de sabor que provocan una sensación umami.

Mecanismo del sabor umami

El umami es una de las cinco cualidades gustativas básicas, y el sabor umami del L-glutamato puede potenciarse drásticamente mediante ribonucleótidos 5′; esta sinergia es un sello distintivo del sabor umami.

La investigación ha propuesto un modelo cooperativo de unión de ligandos que involucra el dominio "Venus flytrap" (VFT) de la subunidad del receptor gustativo T1R1, donde el L-glutamato se une cerca de la región de bisagra, y los ribonucleótidos 5′ se unen a un sitio adyacente cerca de la apertura de la "trampa" para estabilizar aún más la conformación cerrada. Las tres subunidades de la familia T1R forman dos receptores heteroméricos: umami (T1R1/T1R3) y dulce (T1R2/T1R3).

En pruebas de gusto en humanos, 200 μM de IMP, que por sí solo no provoca ningún sabor umami, puede aumentar la sensibilidad al sabor umami del glutamato hasta 15 veces.

El sabor del L-glutamato puede aumentarse sinérgicamente mediante la adición de ácidos 5′-ribonucleicos disódicos, específicamente IMP y GMP. Cuando se prueba de forma aislada, el IMP provoca un sabor umami mínimo a débil, hipotetizándose que esto ocurre debido a la interacción del IMP con concentraciones subumbral de L-glutamato en la saliva humana, lo que demuestra que el IMP y el GMP requieren L-glutamato para la percepción plena del sabor umami.

La sinergia de sabor entre el glutamato y los ribonucleótidos 5′ —incluyendo inosinato, guanilato y adenilato— es un sello distintivo del umami, y la intensidad del umami se ve marcadamente potenciada cuando se mezclan ambos tipos de sustancias umami.

Riboflavina (vitamina B2)

Se han construido con éxito bacterias modificadas genéticamente, incluida Corynebacterium ammoniagenes (ahora clasificada como C. stationis), para la producción de riboflavina; estas bacterias tienen la capacidad de transformar eficazmente la D-glucosa en riboflavina, lo que puede acortar significativamente el ciclo de producción y aumentar el rendimiento de riboflavina. La riboflavina producida mediante esta vía de fermentación es bioquímicamente idéntica a la vitamina B2 de origen natural.

Evidencia científica por área de uso

El IMP como realzador de sabor y agente de palatabilidad

Naturaleza de la evidencia: psicofísica sensorial humana, evaluaciones regulatorias y estudios de alimentación animal.

El umami ha sido una influencia culinaria importante en las culturas orientales durante más de un siglo y gradualmente se ha convertido en un factor importante en las dietas occidentales. La investigación sobre el umami —especialmente el sabor único provocado por el glutamato monosódico y su interacción sinérgica con ribonucleótidos como el IMP— ha desempeñado un papel importante en el descubrimiento de los receptores gustativos periféricos, los mecanismos de transducción celular y molecular, y la neuroanatomía del sistema gustativo.

En humanos, la respuesta gustativa a una mezcla de glutamato y 5′-inosinato es aproximadamente ocho veces mayor que la del glutamato solo. Dado que el glutamato y el 5′-inosinato están contenidos en diversos alimentos, el umami inducido por esta sinergia se produce en la alimentación diaria, siendo la forma principal de percepción del umami en los humanos.

Los primeros estudios electrofisiológicos sobre el sabor umami se realizaron con ratas y gatos; a diferencia de los humanos, estos animales no mostraron una gran sinergia entre el MSG y el GMP o el IMP, y sus respuestas del nervio gustativo a las sustancias umami no se diferenciaban de las respuestas a la sal. En cambio, el sistema gustativo canino era sensible a las sustancias umami y mostró una gran sinergia entre el MSG y el GMP o el IMP.

La base de evidencia para la actividad realzadora del umami del IMP en humanos se sustenta en una psicofísica sensorial bien replicada. Sin embargo, se trata de literatura sobre fisiología del sabor, no de literatura sobre eficacia terapéutica o clínica; el IMP producido por C. stationis se evalúa y regula como aditivo alimentario, no como fármaco o nutracéutico.

El IMP como aditivo para piensos (palatabilidad animal)

Naturaleza de la evidencia: revisión regulatoria del Panel FEEDAP de la EFSA; estudios en animales.

Múltiples evaluaciones regulatorias formales del Panel de Aditivos y Productos o Sustancias utilizados en la Alimentación Animal (FEEDAP) de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) han evaluado el IMP producido por cepas de C. stationis específicamente para su uso en piensos y agua de bebida.

El Panel FEEDAP expresó reservas sobre el uso del aditivo en agua de bebida debido a inquietudes sobre su impacto en las condiciones higiénicas del agua, mientras concluía que el aditivo es eficaz para contribuir al sabor del pienso.

El aditivo para piensos consiste en un mínimo de 97 % de 5′-inosinato disódico (IMP) como sustancia activa producida por fermentación. El aditivo está destinado a usarse directamente en piensos o mediante premezclas y agua de bebida, con niveles máximos propuestos de 25 mg de IMP/kg de pienso.

Una solicitud independiente evaluó niveles máximos propuestos de 50 mg de IMP/kg de pienso, con uso también en agua de bebida.

La solidez de esta evidencia es suficiente para la aprobación regulatoria del realce de la palatabilidad en animales, pero no constituye evidencia clínica humana de efectos terapéuticos sobre la salud.

Ausencia de usos terapéuticos establecidos

Una búsqueda exhaustiva en la literatura revisada por pares y en las bases de datos regulatorias (EFSA, JECFA, NCCIH, NIH ODS) no revela ningún ensayo clínico ni revisión sistemática que examine a C. stationis en sí, ni al IMP/GMP producido por ella, como suplemento dietético terapéutico para ninguna afección de salud humana. La base de evidencia se limita a: (1) fisiología del sabor y ciencia sensorial; (2) palatabilidad en piensos animales; y (3) biotecnología de fermentación industrial. Cualquier afirmación sobre beneficios directos para la salud derivados del consumo de estos productos de fermentación más allá del realce del sabor no está respaldada por la literatura científica actual.

Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el IMP (el principal producto de fermentación)

Sistema gustativo/sensorial

La principal actividad biológica documentada del IMP (el principal producto de la fermentación de C. stationis) se da en el sistema gustativo. Los sabores dulce, umami y amargo están mediados por receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Los receptores del sabor umami y del sabor dulce están estrechamente relacionados; las tres subunidades de la familia T1R forman dos receptores heteroméricos: umami (T1R1/T1R3) y dulce (T1R2/T1R3).

Supresión del sabor amargo

Se ha demostrado que el IMP actúa como un antagonista parcial insuperable del receptor del sabor amargo hTAS2R16; la sinergia del IMP con las sustancias umami se extiende a la supresión de la señalización de hTAS2R16. Este hallazgo tiene implicaciones para la formulación de alimentos, ya que el IMP podría contribuir a enmascarar el amargor además de realzar el umami.

Metabolismo de las purinas

El IMP es un nucleótido de purina que participa en las vías normales de biosíntesis de purinas. Para las personas con gota, el riesgo de elevación del ácido úrico por el inosinato disódico se mantiene bajo con las ingestas dietéticas habituales, ya que la conversión de purinas contribuye mínimamente a los niveles séricos generales. Esta evaluación no se deriva de un estudio clínico prospectivo, sino que refleja el razonamiento bioquímico aplicado en las evaluaciones de seguridad.

Situación regulatoria y dosis autorizadas

Uso en alimentación humana

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) no ha asignado una ingesta diaria admisible (IDA) numérica para el inosinato disódico (IMP), especificando en su lugar su uso en cantidades acordes con las buenas prácticas de fabricación.

Las evaluaciones de seguridad del JECFA no han establecido ningún límite numérico de IDA, lo que refleja su bajo perfil de toxicidad basado en la similitud bioquímica con los nucleótidos naturales y la ausencia de preocupaciones genotóxicas o carcinogénicas a los niveles dietéticos habituales. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha aprobado su uso como aditivo alimentario (E631) sobre la base de evaluaciones previas.

El compuesto se produce comercialmente, en general, mediante fermentación bacteriana de azúcares utilizando microorganismos como Corynebacterium stationis, o mediante extracción a partir de tejidos animales como el pescado o la carne.

Uso en piensos: concentraciones específicas autorizadas

En piensos para animales, la EFSA ha evaluado las siguientes concentraciones específicas:

• IMP producido con C. stationis KCCM 80161: niveles máximos propuestos de 25 mg de IMP/kg de pienso cuando se usa directamente en el pienso o mediante premezclas.
• IMP producido por C. stationis KCCM 80235: el aditivo para piensos, que consiste en un mínimo de 97 % (p/p de materia seca) de IMP, se propone a niveles máximos de 50 mg de IMP/kg de pienso.

Estas concentraciones corresponden únicamente a contextos de alimentación animal y no constituyen dosis recomendadas de suplementos para humanos.

Consideraciones de seguridad

Seguridad del IMP como aditivo alimentario

El IMP producido con C. stationis KCCM 80161 se considera seguro para la especie destinataria (animales), para el consumidor y para el medio ambiente; se considera no tóxico por inhalación, no irritante para la piel ni los ojos, y no sensibilizante dérmico.

Seguridad de las cepas no modificadas genéticamente

La EFSA ha evaluado múltiples cepas de producción distintas de C. stationis. Para las cepas no modificadas genéticamente:

La cepa de producción KCCM 80161 no está modificada genéticamente. No se detectaron células viables de la cepa de producción en el aditivo final. El aditivo no plantea ninguna preocupación de seguridad en relación con la cepa de producción.

Seguridad de las cepas modificadas genéticamente: incertidumbres iniciales y resolución

La evaluación de la cepa modificada genéticamente KCCM 80235 fue más compleja. La cepa de producción KCCM 80235 está modificada genéticamente y es resistente a la estreptomicina. No se detectaron células viables en el producto final; sin embargo, persistían incertidumbres sobre la base genética de la resistencia a la estreptomicina y sobre la posible presencia de ADN recombinante de la cepa de producción en el producto final, lo que significó que el Panel FEEDAP inicialmente no pudo concluir sobre la seguridad del aditivo para la especie destinataria, los consumidores, los usuarios y el medio ambiente.

Tras la presentación de datos adicionales por parte del solicitante, esta incertidumbre se resolvió: el solicitante proporcionó datos complementarios que dilucidaron la base genética de la resistencia a la estreptomicina de la cepa de producción y excluyeron la presencia de su ADN en el producto final; por lo tanto, el Panel FEEDAP concluyó que el IMP producido por C. stationis KCCM 80235 es seguro para la especie destinataria, los consumidores, los usuarios y el medio ambiente.

Preocupaciones higiénicas para el uso en agua de bebida

El Panel FEEDAP reiteró sus preocupaciones sobre la seguridad del uso de IMP en agua de bebida por razones higiénicas. Esta preocupación se relaciona con el potencial de que el agua enriquecida con nucleótidos favorezca el crecimiento microbiano, más que con cualquier problema toxicológico directo del compuesto en sí.

Seguridad de C. stationis como organismo en contexto clínico

Corynebacterium stationis es una bacteria grampositiva anaerobia facultativa y un patógeno oportunista que es una de más de 42 especies y subespecies de Corynebacterium encontradas en humanos, la mayoría de las cuales se han relacionado con enfermedad oportunista.

Los coryneformes, incluida C. stationis, son patógenos humanos oportunistas poco frecuentes: bacilos o cocobacilos grampositivos. Estas bacterias coryneformes se reconocen cada vez más como causantes de enfermedad oportunista bajo circunstancias específicas, como en pacientes inmunocomprometidos, portadores de dispositivos protésicos, u hospitalizados o internados en residencias de ancianos durante períodos prolongados.

Se han obtenido aislados clínicos de lo que ahora se clasifica como C. stationis a partir de hemocultivos —incluyendo el de un hombre de 62 años con una infección torácica y el de una mujer de 66 años—, los cuales fueron identificados originalmente como más similares a especies de Corynebacterium mediante secuenciación del gen del ARNr 16S.

La mastitis en el ganado bovino puede asociarse con C. stationis, caracterizada por inflamación de la glándula mamaria; la leche de las vacas infectadas está contaminada con bacterias, lo que representa una consideración de salud pública.

Consideraciones sobre la resistencia a antibióticos

En contextos clínicos y veterinarios, la resistencia a antibióticos es una consideración de seguridad relevante para las especies de Corynebacterium en general. Cuando ocurre una infección por especies de Corynebacterium, esta suele ser oportunista, presentándose en huéspedes inmunosuprimidos en los que se ha producido rotura de la piel o traumatismo; los agentes causales más comunes en entornos clínicos incluyen C. jeikeium, el grupo C. aurimucosum/minutissimum, el grupo C. propinquum/pseudodiphtheriticum, C. resistens y C. striatum. C. stationis se cita con menor frecuencia en la literatura sobre infecciones clínicas que estas otras especies.

En el contexto de la fermentación industrial, la resistencia a la estreptomicina de la cepa modificada genéticamente C. stationis KCCM 80235 generó un escrutinio regulatorio específico: la EFSA no pudo concluir inicialmente sobre la seguridad debido a incertidumbres sobre la base genética de la resistencia a la estreptomicina de la cepa de producción y sobre la posible presencia de su ADN recombinante en el producto final; tras la presentación de datos complementarios por parte del solicitante, el Panel concluyó que el producto es seguro.

Personas sensibles a las purinas

Las personas sensibles a las purinas pueden experimentar efectos leves similares a los provocados por alimentos ricos en purinas al consumir productos que contienen IMP derivado de la fermentación de C. stationis, aunque los organismos reguladores consideran baja la relevancia de esto a los niveles de exposición típicos de un aditivo.

Interacciones

No se han identificado interacciones específicas fármaco-IMP o fármaco-GMP en las monografías regulatorias ni en la literatura revisada por pares a las concentraciones típicamente encontradas por exposición a aditivos alimentarios. Los compuestos IMP y GMP son nucleótidos endógenos presentes de forma natural en todos los organismos y en muchos alimentos. La única interacción relevante documentada en la literatura científica es la relación de potenciación entre el IMP y el glutamato en el sistema del sabor umami —una interacción fisiológica a nivel del receptor gustativo, no una interacción farmacológica fármaco-fármaco.

Resumen de la solidez de la evidencia

• Sinergia de sabor umami del IMP: Bien establecida; respaldada por una sólida psicofísica sensorial en humanos, biología de receptores y electrofisiología. Solidez de la evidencia: fuerte para la afirmación específica de realce del sabor.
• Realce de la palatabilidad en piensos animales: Respaldado por la revisión regulatoria de la EFSA y estudios de alimentación. Solidez de la evidencia: adecuada para fines regulatorios dentro de las especies y concentraciones definidas.
• Producción industrial de riboflavina mediante C. stationis: Establecida a nivel de investigación y patentes; el organismo ha sido modificado genéticamente para sobreproducir riboflavina, pero esta aplicación es menos prominente comercialmente que la fermentación de IMP/GMP.
• Beneficios terapéuticos para la salud del IMP como suplemento dietético: No se identificaron ensayos clínicos en humanos. Evidencia: ausente en la literatura revisada.
• Seguridad del aditivo alimentario IMP a niveles de uso habituales: Respaldada por las evaluaciones del JECFA y la EFSA; no se asignó ninguna IDA numérica, lo que es coherente con una preocupación toxicológica muy baja.

Referencias

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