IngredientesLa cumarina (2H-1-benzopiran-2-ona) es un producto natural de origen vegetal perteneciente a una amplia familia de metabolitos secundarios estructuralmente relacionados. La cumarina pertenece a la clase química de las benzopironas, específicamente una lactona del ácido o-hidroxicinámico. Las cumarinas comprenden una amplia clase de sustancias fenólicas presentes en plantas, formadas por anillos de benceno y α-pirona fusionados. Su fórmula molecular es C₉H₆O₂, y la cumarina es un sólido cristalino incoloro con un olor dulce que recuerda al aroma de la vainilla y un sabor amargo. La cumarina es responsable del olor del césped recién cortado.
Es lipofílica (soluble en grasas) pero muestra cierta solubilidad en extractos a base de etanol. Se han identificado más de 1300 cumarinas como metabolitos secundarios de plantas, bacterias y hongos. La cumarina se encuentra en muchas plantas, donde puede actuar como defensa química contra depredadores.
Es importante señalar una distinción que a menudo se confunde: si bien la cumarina en sí no es un anticoagulante, sus derivados 3-alquil-4-hidroxi, como el metabolito fúngico dicumarol, inhiben la síntesis de vitamina K, un componente clave en la coagulación sanguínea. A diferencia de la cumadina (o warfarina), la cumarina no tiene actividad anticoagulante y no se utiliza clínicamente como anticoagulante ni como rodenticida.
Según los diferentes sustituyentes, las cumarinas pueden dividirse en cinco clases: cumarinas simples, piranocumarinas, furocumarinas, dicumarinas e isocumarinas. Una clasificación más detallada utilizada en la literatura también incluye isocumarinas, biscumarinas y fenilcumarinas. Las familias Apiaceae, Asteraceae y Rutaceae son las tres principales fuentes vegetales de cumarinas; en general, estos metabolitos secundarios vegetales pueden clasificarse en cumarinas simples, simples preniladas, simples geraniladas, furano, pirano, sesquiterpenil y oligoméricas.
El primer miembro de este grupo, la cumarina (2H-1-benzopiran-2-ona), un compuesto fragante e incoloro, fue aislado por primera vez del haba tonka (Dipteryx odorata, familia Fabaceae) en 1820. El nombre cumarina proviene de un término francés para el haba tonka, coumarou. Más precisamente, la cumarina fue aislada por primera vez de las habas tonka en 1820 por A. Vogel, de Múnich, quien inicialmente la confundió con ácido benzoico. También en 1820, Nicholas Jean Baptiste Gaston Guibourt, de Francia, aisló la cumarina de forma independiente, pero él sí se dio cuenta de que no se trataba de ácido benzoico. Su síntesis en 1868 por el químico inglés Sir William Henry Perkin fue la primera aplicación de una reacción química general que ahora lleva su nombre.
La mayoría de las cumarinas se encuentran en plantas superiores, siendo las Rutaceae y las Umbelliferae las fuentes más ricas. Aunque están distribuidas en todas las partes de la planta, las cumarinas se presentan en niveles más altos en los frutos, seguidos por las raíces, los tallos y las hojas. Las condiciones ambientales y los cambios estacionales pueden influir en su presencia en las diversas partes de la planta.
Las fuentes dietéticas más significativas incluyen:
Las cumarinas se encuentran generalmente en las plantas en sus formas libres, así como en forma de glucósidos. Las plantas concentran la cumarina en sus semillas, corteza y raíces como compuesto de defensa contra las plagas.
La cumarina llega a los seres humanos a través de varias vías: como componente natural de especias y condimentos alimentarios (principalmente la canela cassia); como ingrediente de suplementos dietéticos a base de canela en forma de cápsula o polvo; a través de productos cosméticos; e históricamente como agente farmacéutico aislado. La cumarina se utiliza en la industria cosmética como fragancia en perfumes, geles de ducha, lociones o desodorantes. La sustancia puede absorberse con relativa facilidad a través de la piel y, por lo tanto, puede provocar una mayor ingesta de cumarina cuando se usa de forma regular, especialmente en productos de aplicación sin enjuague, como los perfumes. La cumarina se utiliza ampliamente en perfumes, jabones de manos, detergentes y lociones en concentraciones de 0,01% a 2,4%.
La cumarina sintética también puede producirse industrialmente. La cumarina puede obtenerse sintéticamente y se usa comúnmente en alimentos y cosméticos. En cuanto a sus usos industriales y en fragancias, la cumarina se emplea principalmente como agente aromatizante y saborizante en perfumería y en la industria del tabaco. También se utiliza para saborizar bebidas y confitería (incluidos los chicles), y se usa en la cocina (en forma de hojas marchitas de aspérula olorosa) para saborizar, por ejemplo, el ponche de mayo.
Las cumarinas son un grupo diverso de compuestos naturales reconocidos desde hace mucho tiempo en la medicina tradicional por su amplio potencial terapéutico. Esta historia abarca tradiciones curativas antiguas, como el Ayurveda, la Medicina Tradicional China y diversos sistemas indígenas. Ampliamente distribuidas en plantas medicinales, las cumarinas se han utilizado históricamente para tratar la inflamación, las infecciones microbianas y las afecciones relacionadas con el estrés oxidativo.
La mayoría de estas plantas son bien conocidas por sus usos y están presentes en sistemas de medicina tradicional: la Medicina Ayurveda, la Medicina Tradicional China y la Medicina Unani, o en otras culturas más recientes.
En la herbolaria europea antigua, plantas ricas en cumarina como el meliloto (Melilotus officinalis) se utilizaban comúnmente por sus propiedades calmantes y relajantes. Los practicantes de la medicina popular empleaban estas hierbas como remedios para el insomnio, la ansiedad y la tensión muscular, a menudo preparando infusiones o cataplasmas para favorecer la relajación y aliviar el dolor. Además, las plantas que contienen cumarina se utilizaban para promover una circulación saludable, con aplicaciones externas usadas para aliviar hematomas e inflamaciones debido a sus leves efectos antiinflamatorios.
En la Europa medieval, la reina de los prados y la aspérula olorosa saborizaban vinos y cordiales para las fiestas de primavera; estas plantas también son fuentes de cumarina. La aspérula olorosa se utilizaba para saborizar el tradicional Maiwein (vino de mayo) alemán. En preparaciones de flores de heno, donde se procesan las partes finas del heno, el efluente de cumarina se usa como remedio tradicional.
En particular, las preparaciones del ámbito de la medicina tradicional asiática suelen utilizar variedades de canela ricas en cumarina. Así, estos productos pueden dar lugar a una ingesta involuntaria e indeseable de cumarina. La canela es una de las especias más antiguas del mundo y se obtiene de la corteza seca del árbol de la canela. Especialmente la corteza y las hojas del árbol de la canela se utilizan en muchos alimentos y bebidas refrescantes, pero también en preparaciones farmacéuticas y en la medicina popular.
El haba tonka (Dipteryx odorata), originaria de Guyana y Venezuela, fue la fuente original a partir de la cual se aisló científicamente la cumarina por primera vez. Se reporta que algunas plantas que contienen compuestos relacionados con la cumarina se emplean en la medicina popular como remedios tradicionales para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Las cumarinas también están presentes en varias especies pertenecientes a diferentes familias botánicas, ampliamente distribuidas en la región nororiental de Brasil.
Los colonos americanos aprendieron de los nativos americanos a preparar infusiones con hojas de meliloto para aliviar hematomas e inflamaciones, aprovechando de forma intuitiva el efecto de la cumarina sobre la circulación.
A lo largo de estas tradiciones, los principales métodos de preparación incluían infusiones acuosas (tés) de material vegetal seco rico en cumarina, cataplasmas de hierbas frescas o secas aplicadas externamente sobre hematomas e inflamaciones, infusiones en vino y bebidas alcohólicas, preparaciones aromáticas y fumigantes, y decocciones especiadas como ayuda digestiva. Estos usos son anteriores al aislamiento de la cumarina como entidad química específica en 1820 y reflejan la acción farmacológica de las plantas que contienen cumarina en su conjunto, y no de la cumarina aislada.
Las cumarinas (2H-1-benzopiran-2-ona) comprenden una amplia clase de sustancias fenólicas presentes en las plantas y están formadas por anillos de benceno y α-pirona fusionados. La cumarina se caracteriza por una estructura simple, la benzopirona, sobre la cual existen múltiples sitios de sustitución. La estructura de la cumarina determina sus numerosas actividades farmacológicas biológicas, y la estructura heterocíclica de la cumarina se une fácilmente a diversas proteínas diana. El anillo 2H-cromen-2-ona puede interactuar con diferentes antígenos biológicos debido a su carácter aromático, plano y lipofílico.
Entre los compuestos individuales de la clase de las cumarinas de relevancia farmacológica destacan:
Una revisión narrativa tuvo como objetivo resumir de manera integral el conocimiento actual sobre los efectos farmacológicos de la cumarina para aliviar afecciones inflamatorias, mediante el análisis de estudios preclínicos y clínicos. La revisión se centra en dilucidar los mecanismos mediante los cuales la cumarina ejerce sus efectos antiinflamatorios, incluyendo su actividad antioxidante, la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias y la modulación de las funciones de las células inmunitarias. Las cumarinas también reducen el edema y la inflamación al inhibir la biosíntesis de prostaglandinas. También se ha descubierto que los derivados hidroxi aromáticos sustituidos, como la 5-hidroxicumarina o las cumarinas dihidroxi vecinales, son agentes antiinflamatorios potentes.
Las cumarinas son antagonistas de la vitamina K que producen su efecto anticoagulante al interferir con la interconversión cíclica de la vitamina K y su 2,3-epóxido (epóxido de vitamina K). La vitamina K es un cofactor para la carboxilación postraduccional de los residuos de glutamato en las proteínas dependientes de vitamina K. Estos factores de coagulación (factores II, VII, IX y X) requieren γ-carboxilación para su actividad biológica. Este mecanismo se aplica principalmente a los derivados de la cumarina, como el dicumarol y la warfarina, no a la cumarina en sí.
La mayoría de estos efectos pueden atribuirse a la capacidad de las cumarinas para captar radicales libres. Cumarinas como la umbeliferona, la esculetina y la quercetina muestran propiedades antioxidantes y protegen el ADN celular del daño oxidativo.
En particular, las cumarinas tienen capacidades antitumorales muy significativas y una variedad de mecanismos antitumorales, entre ellos la inhibición de la anhidrasa carbónica, la actuación sobre las vías de señalización PI3K/Akt/mTOR, la inducción de la activación de proteínas apoptóticas celulares, la inhibición de la resistencia tumoral a múltiples fármacos, la inhibición de la polimerización de microtúbulos, la regulación de las especies reactivas de oxígeno y la inhibición de la angiogénesis tumoral.
La α-glucosidasa es una enzima intestinal que descompone los carbohidratos en glucosa, contribuyendo a la hiperglucemia posprandial en la diabetes tipo 2. La inhibición de esta enzima ralentiza la absorción de glucosa, reduciendo los picos de azúcar en sangre después de las comidas. Este mecanismo es utilizado por fármacos como la acarbosa. Las cumarinas naturales también exhiben actividad inhibidora de la α-glucosidasa y, por lo tanto, podrían ofrecer alternativas efectivas con menos efectos secundarios.
Se ha reportado que la cumarina y fármacos relacionados reducen el linfedema, posiblemente mediante la estimulación de la proteólisis por los macrófagos tisulares. Este mecanismo de activación de macrófagos se considera la base propuesta principal para el uso de la cumarina en el tratamiento del linfedema a dosis farmacológicas.
El muestreo de plasma humano tras la administración oral de cumarina mostró que, aunque se absorbe casi por completo, solo entre el 2 y el 6% llega a la circulación sistémica. Esto refleja un extenso metabolismo de primer paso en el hígado. Se han realizado varios estudios farmacocinéticos previos de la cumarina en humanos, los cuales revelaron un extenso metabolismo de primer paso del compuesto. La 7-hidroxicumarina (7-HC) y su glucurónido (7-HC-G) son los principales metabolitos formados en humanos, y a través de esta vía, entre el 80 y el 90% de la cumarina absorbida se excreta en la orina, principalmente como 7-HC-G.
La enzima responsable de la principal vía metabólica en humanos es la CYP2A6. La 7-hidroxilación de la cumarina es catalizada por una enzima CYP2A6 de alta afinidad en los microsomas hepáticos humanos. La CYP2A6 es la única enzima que cataliza esta reacción, y en consecuencia la formación de 7-hidroxicumarina puede utilizarse como marcador in vitro e in vivo de la actividad de la CYP2A6. La CYP2A6 constituye entre el 5 y el 10% del total de las CYP microsomales del hígado humano. Esta enzima se expresa predominantemente en el hígado y es responsable del aclaramiento de muchos fármacos y compuestos químicos ambientales.
La vía metabólica humana es fundamentalmente diferente de la de los roedores, lo cual tiene importantes implicaciones toxicológicas. Se cree que la mayoría de los seres humanos poseen una vía principal para el metabolismo de la cumarina (la vía de la 7-hidroxicumarina) que difiere de la de las ratas (la vía de epoxidación de la cumarina en posición 3,4), en la cual se forma un epóxido reactivo. La vía del epóxido 3,4 de la cumarina se ha relacionado con la hepatotoxicidad y los efectos carcinogénicos de la cumarina observados en estudios a largo plazo en ratas y ratones.
La desintoxicación de la cumarina mediante 7-hidroxilación puede variar entre individuos debido a polimorfismos genéticos en la enzima CYP2A6. Además, la activación de la cumarina mediada por CYP1A2 y CYP2E1 puede fluctuar como resultado de la inducción causada por factores ambientales. Las personas con ciertas variaciones genéticas, particularmente en la enzima CYP2A6, pueden tener una capacidad reducida para metabolizar la cumarina, lo que aumenta su susceptibilidad a sus efectos hepatotóxicos.
La aplicación en humanos más extensamente estudiada de la cumarina aislada a dosis farmacológicas es el tratamiento del linfedema, particularmente el linfedema posterior al cáncer de mama.
La cumarina se utiliza como fármaco para el tratamiento del linfedema con alto contenido proteico y para mejorar la circulación venosa, y ha estado en ensayos clínicos como agente antineoplásico.
Estudios anteriores produjeron resultados prometedores. Además de los hallazgos de que disminuye el dolor y las molestias causadas por el linfedema, se ha reportado que la cumarina reduce la incidencia de celulitis o linfangitis y ablanda lentamente el edema duro que a menudo se presenta junto con el linfedema. Un ensayo cruzado, doble ciego, realizado por Casley-Smith et al. (1993), en el que participaron 31 mujeres con linfedema postmastectomía y 21 hombres y mujeres con linfedema en la pierna, reportó que la cumarina fue más eficaz que el placebo para reducir el volumen de líquido de edema en el brazo, reducir la temperatura de la piel y aumentar la suavidad del tejido de la extremidad.
Un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos comparó la eficacia clínica de dos dosis en 77 mujeres de 35 a 65 años con linfedema del miembro superior secundario a cirugía e irradiación por cáncer de mama. En un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que comparó cumarina 90 mg/día (Grupo A) con 135 mg/día (Grupo B) en 77 mujeres con linfedema del miembro superior, el volumen del linfedema del brazo disminuyó (14,9% en el Grupo A y 13,2% en el Grupo B), la puntuación clínica global mejoró en ambos grupos, y la eficacia general de la cumarina fue similarmente buena o excelente (71,9% en el Grupo A y 68,6% en el Grupo B). No se encontró diferencia entre los beneficios aparentes de la cumarina a 90 mg/día en comparación con 135 mg/día.
Sin embargo, un ensayo más amplio y riguroso de la Clínica Mayo cuestionó estos hallazgos. Un estudio con 140 mujeres con linfedema crónico del brazo ipsilateral tras el tratamiento del cáncer de mama recibió 200 mg de cumarina oral o placebo dos veces al día durante seis meses, y luego el otro tratamiento durante los seis meses siguientes. Después de seis meses, solo el 15 por ciento de las mujeres del grupo de cumarina y el 10 por ciento de las del grupo placebo reportaron que la medicación del estudio les había ayudado en una cantidad moderada o grande (P=0,19). La cumarina fue bien tolerada, salvo que produjo evidencia serológica de toxicidad hepática en el 6 por ciento de las mujeres. Conclusiones: La cumarina no es una terapia eficaz para las mujeres que presentan linfedema del brazo tras el tratamiento del cáncer de mama.
Una revisión Cochrane y análisis sistemáticos relacionados han sido cautelosos. No es posible extraer conclusiones sobre la eficacia de las benzopironas para reducir el volumen, el dolor o las molestias en extremidades con linfedema a partir de estos ensayos. Una perspectiva farmacogenómica posterior señaló que, si bien persiste cierta controversia significativa respecto al uso y los beneficios de la cumarina (5,6-benzo-alfa-pirona), el uso dirigido, apropiado y monitoreado del fármaco sí tiene un papel significativo en el tratamiento de los linfedemas.
Fuerza de la evidencia: Mixta. Señales positivas de ensayos anteriores más pequeños; un ensayo controlado aleatorizado con suficiente poder estadístico no encontró beneficio significativo y documentó toxicidad hepática en el 6% de los participantes. La revisión Cochrane no llegó a una conclusión definitiva. La evidencia clínica en general es insuficiente para respaldar una recomendación.
La cumarina, un compuesto natural presente en diversas plantas, tiene una rica historia de uso en la medicina tradicional. Investigaciones recientes han destacado sus propiedades antiinflamatorias, posicionándola como candidata prometedora para el tratamiento de trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide, el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal.
La evidencia mecanística se ha desarrollado en gran medida a través de modelos preclínicos. La esculetina (un derivado de la cumarina) mostró actividad antiinflamatoria en colitis inducida por ácido trinitrobencenosulfónico en ratas. El potencial antiinflamatorio se ha vinculado a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas y a la modulación de citocinas.
Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (in vitro y en animales). Mecanismos bien caracterizados, pero faltan datos sólidos de ensayos clínicos en humanos sobre la cumarina aislada como agente antiinflamatorio. Esta área permanece en investigación.
La cumarina ha sido estudiada como agente antineoplásico potencial, tanto en forma aislada como en combinación con otros tratamientos.
Estudios preclínicos sugieren que ciertos derivados de la cumarina potencian las respuestas inmunitarias al modular la polarización de macrófagos y la activación de células T. Estos hallazgos concuerdan con las formulaciones de cumarina basadas en nanopartículas, que mejoran la biodisponibilidad del fármaco a la vez que potencian la supresión tumoral mediada por el sistema inmunitario. Además, se ha demostrado que el pretratamiento con cumarinas hidroxiladas aumenta la eficacia de la quimioterapia basada en platino en modelos de cáncer de pulmón y de ovario, lo que sugiere un papel en la quimiosensibilización.
Numerosos experimentos in vitro e in vivo demostraron que las cumarinas son, efectivamente, un tipo de nuevos fármacos antitumorales potenciales, que poseen citotoxicidad selectiva y diversos mecanismos antitumorales, pero aún existen problemas, ya que la mayoría de estos estudios no son exhaustivos, carecen de experimentos in vivo, y la baja solubilidad en agua limita la biodisponibilidad.
Se ha comprobado que dosis más altas de cumarina son hepatotóxicas; sin embargo, exhiben efectos beneficiosos al reducir el riesgo de cáncer y otras afecciones neuronales y cardiovasculares.
Fuerza de la evidencia: Principalmente datos in vitro y de modelos animales. Los ensayos clínicos en humanos son limitados; la traslación de la actividad antitumoral preclínica a la clínica sigue sin comprobarse. Esta es un área de investigación activa, pero no una práctica clínica establecida.
Las cumarinas naturales también exhiben actividad inhibidora de la α-glucosidasa y, por lo tanto, podrían ofrecer alternativas efectivas con menos efectos secundarios. Esta inhibición enzimática, en principio, reduciría las elevaciones posprandiales de la glucosa en sangre, el mismo mecanismo explotado por el fármaco antidiabético acarbosa. Las cumarinas naturales demostraron actividad antihiperglucémica dentro de su amplio espectro de actividades farmacológicas en estudios de laboratorio.
Fuerza de la evidencia: Preliminar; principalmente ensayos de inhibición enzimática in vitro y estudios en animales. No se han identificado ensayos clínicos en humanos sólidos y dedicados sobre la cumarina aislada para el manejo de la diabetes en la literatura revisada por pares.
Los híbridos de cumarina exhiben una actividad antimicrobiana prometedora, particularmente contra S. aureus y C. albicans. La relación estructura-actividad (SAR) revela que la halogenación, los grupos aromáticos voluminosos, los grupos nitro e hidroxilo mejoran la interacción de los anillos de cumarina con los residuos de aminoácidos.
Fuerza de la evidencia: Solo in vitro. No se dispone de datos de ensayos clínicos en humanos sobre la cumarina como agente antimicrobiano independiente. Existe un interés farmacológico significativo, particularmente en la investigación de patógenos resistentes a fármacos.
La esculetina (un derivado de la cumarina) mostró efectos neuroprotectores frente a la lesión por isquemia/reperfusión cerebral en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media en ratones. Las cumarinas naturales demostraron actividad neuroprotectora y anticonvulsivante en diversos modelos de laboratorio.
Fuerza de la evidencia: Enteramente preclínica por el momento. No se dispone de datos en humanos.
Las acciones farmacológicamente descritas atribuidas a los compuestos de la clase de las cumarinas incluyen efectos linfocinéticos, antiflogísticos, antiexudativos, antiedematosos, vasodilatadores y broncoespasmolíticos. Estos efectos proporcionan un fundamento para el uso tradicional en afecciones asociadas con la insuficiencia venosa y la circulación lenta.
Fuerza de la evidencia: Datos limitados en humanos, principalmente de estudios más antiguos sobre linfedema (véase la Sección 5.1). No se han identificado ensayos controlados aleatorizados grandes y con suficiente poder estadístico que se centren específicamente en criterios de valoración cardiovasculares con suplementos de cumarina aislada.
Las siguientes dosis se reportan a partir de estudios clínicos y no deben interpretarse como dosis recomendadas:
Existen muy pocos estudios sobre la biodisponibilidad de las cumarinas; por lo tanto, se necesitan más investigaciones para estudiar la biodisponibilidad de las diferentes cumarinas.
Las cumarinas naturales han demostrado un amplio espectro de actividades farmacológicas, incluyendo propiedades antiinflamatorias, anticoagulantes, anticancerígenas, antibacterianas, antimaláricas, inhibidoras de la caseína quinasa 2 (CK2), antifúngicas, antivirales, inhibidoras de la enfermedad de Alzheimer, neuroprotectoras, anticonvulsivantes, antihipertensivas y fitoalexínicas.
Los principales sistemas corporales asociados con la actividad de la cumarina en la literatura científica y clínica incluyen:
La cumarina fue prohibida como aditivo alimentario en los Estados Unidos en 1954, en gran parte debido a resultados de hepatotoxicidad en roedores. Actualmente, la FDA incluye a la cumarina entre las "sustancias generalmente prohibidas para su adición directa o uso como alimento humano", según el 21 CFR 189.130, pero algunos aditivos naturales que contienen cumarina, como el saborizante de aspérula olorosa, se permiten "únicamente en bebidas alcohólicas" según el 21 CFR 172.510.
En la Unión Europea, la presencia de cumarinas en los alimentos está regulada por la Decisión N.º 1334/2008 del Parlamento Europeo y del Consejo, la cual establece que la cumarina no puede añadirse a los alimentos como aditivo. Sin embargo, el Anexo III estipula que la cumarina puede permitirse en alimentos específicos preparados con canela como saborizante, con niveles máximos admitidos (por ejemplo, 50 mg/kg para productos de panadería tradicionales y 5 mg/kg para postres).
En Australia, la cumarina en sí fue autorizada para el tratamiento del linfedema en 1993, pero en 1996 las autoridades reguladoras australianas suspendieron el fármaco debido a la aparición de diez casos de hepatotoxicidad con dos muertes.
En 2004, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) concluyó que el efecto carcinogénico no se debía a un mecanismo genotóxico, y se estableció una ingesta diaria tolerable (IDT) de 0,1 mg de cumarina/kg de peso corporal, basada en un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para la toxicidad hepática en un estudio de dos años en perros. Con base en nuevos datos de toxicidad disponibles, la EFSA reevaluó la cumarina en 2008. En ese momento se concluyó mantener la IDT de 0,1 mg de cumarina/kg de peso corporal establecida en el dictamen de 2004.
La EFSA mantuvo esta IDT en 2008, con la concesión de que una exposición de 0,3 mg/kg de peso corporal durante hasta dos semanas no representa un motivo de preocupación para la seguridad.
Alrededor del 40% de los adultos y el 43% de los niños están expuestos a la cumarina a través de su dieta, principalmente mediante el consumo de condimentos (hierbas, especias), salsas, repostería, pasteles y galletas dulces. Los franceses expuestos a la cumarina pueden alcanzar hasta el 20% de esta IDT, sin incluir el consumo de suplementos alimenticios.
La cumarina es un tratamiento eficaz para el linfedema primario, así como para el linfedema relacionado con la radioterapia o la cirugía por cáncer de mama. Sin embargo, su uso clínico está limitado en varios países debido a la posible aparición de hepatotoxicidad, principalmente en forma de una elevación leve a moderada de las transaminasas. Cabe señalar que solo se han descrito unos pocos casos de hepatotoxicidad grave en la literatura, sin casos reportados de insuficiencia hepática.
Según los datos disponibles, la hepatotoxicidad inducida por la cumarina se limita a un pequeño subgrupo de pacientes, probablemente debido a la activación en estos individuos de vías metabólicas alternativas que involucran isoformas específicas del CYP450.
No se ha demostrado claramente una relación entre la dosis de cumarina y la hepatotoxicidad. De hecho, el tiempo hasta la aparición de la hepatotoxicidad varió de 1 a 6 meses. En el ensayo sobre linfedema de la Clínica Mayo, la cumarina produjo evidencia serológica de toxicidad hepática en el 6 por ciento de las mujeres. Una estimación más antigua de Casley-Smith sugirió que solo la cumarina oral puede causar hepatitis idiosincrásica (3 por cada 1000).
La agencia francesa ANSES aconseja a las personas con antecedentes de enfermedad hepática que eviten el consumo de alimentos ricos en canela y de suplementos alimenticios que contengan cumarina.
Se sabe, a partir de experimentos en animales, que la cumarina puede causar toxicidad hepática y se considera un carcinógeno en ratones y posiblemente también en ratas por vía oral. Sin embargo, inicialmente se sospechó que la cumarina tenía efectos genotóxicos y carcinogénicos en humanos, pero nuevos datos toxicológicos han demostrado que no es genotóxica, lo que ha permitido definir una ingesta diaria tolerable. La base mecanística de esta diferencia entre especies está bien caracterizada: la mayoría de los seres humanos poseen una vía principal para el metabolismo de la cumarina (la vía de la 7-hidroxicumarina) que difiere de la de las ratas (la vía de epoxidación de la cumarina en posición 3,4), en la cual se forma un epóxido reactivo. La vía del epóxido 3,4 de la cumarina se ha relacionado con la hepatotoxicidad y los efectos carcinogénicos de la cumarina observados en estudios a largo plazo en ratas y ratones.
La desintoxicación de la cumarina mediante 7-hidroxilación puede variar entre individuos debido a polimorfismos genéticos en la enzima CYP2A6. Esta variabilidad farmacogenómica es una razón clave por la cual un subgrupo de individuos expuestos a dosis similares de cumarina puede desarrollar hepatotoxicidad, mientras que la mayoría no lo hace. Los datos farmacocinéticos sugieren una preocupación baja o insignificante respecto a la hepatotoxicidad inducida por la cumarina en humanos expuestos a una ingesta promedio proveniente de los alimentos.
Debido a sus propiedades alérgicas de contacto, la cumarina está regulada legalmente en el Reglamento (CE) N.º 1223/2009 (Reglamento de Cosméticos de la UE). La presencia de cumarina en productos cosméticos debe indicarse en la lista de ingredientes, además de la indicación de mezclas de perfume o aroma, a partir de un 0,01% en productos que permanecen en la piel o a partir de un 0,001% en productos que se enjuagan tras su aplicación. Las autoridades reguladoras australianas impusieron un límite máximo de 0,001% de cumarina en cosméticos tópicos, el cual se considera seguro, con una exposición máxima estimada de menos de 0,02 mg/kg.
La agencia francesa de seguridad alimentaria ANSES evaluó los riesgos asociados con el contenido de cumarina de ciertas plantas cuando se consumen en suplementos alimenticios. La cumarina es un compuesto aromático natural presente en ciertas plantas, como la canela. Los suplementos de canela en dosis altas —particularmente los elaborados a partir de especies cassia— pueden proporcionar ingestas de cumarina muy superiores a la IDT de la EFSA. Estos reportes sugieren que la desviación respecto a la IDA establecida por la EFSA de 0,1 mg/kg de peso corporal tiene el potencial de causar hepatotoxicidad.
La cumarina como aditivo o como constituyente de las habas tonka o los extractos de tonka está prohibida en los alimentos en los Estados Unidos debido a sus posibles efectos secundarios adversos.
Condiciones de salud que cumarina puede ayudar a apoyar.
La cumarina (5,6-benzo-alfa-pirona), un compuesto natural que se encuentra en el meliloto (sweet clover) y otras plantas, ha sido evaluada en aproximadamente 50 ensayos clínicos para el linfedema. Una revisión exhaustiva en PubMed realizada por Casley-Smith sobre estos ensayos encontró que las benzopironas orales, incluida la cumarina, redujeron el linfedema en una media del 55% anual en los estudios agrupados. La cumarina aumenta el número de macrófagos en el tejido edematoso, promoviendo la proteólisis del exceso de proteína y reduciendo el edema de alto contenido proteico característico del linfedema.
Sistemas corporales que cumarina puede ayudar a apoyar.
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