Creatil-l-leucina

Creatil-L-leucina

1. Identidad y caracterización química

Nombres químicos y estructura

La creatil-L-leucina es un polvo cristalino sintético, de color blanco o beige, con número CAS 1339942-41-4, producido con una pureza mínima del 97.0% según se mide por cromatografía líquida de alta eficacia, con resultados de análisis típicos que superan el 99.0% de pureza. La fórmula molecular del compuesto es C₁₀H₂₀N₄O₃, con un peso molecular de 244.29 g/mol. También se indexa en la literatura científica mediante la abreviatura CLL.

La CLL es una creatil amida que combina creatina y leucina mediante un enlace amida covalente. Más específicamente, el grupo ácido carboxílico de la creatina se une covalentemente a una molécula de aminoácido — específicamente al grupo amino de la leucina. Esta protección amídica del grupo carboxílico de la creatina evita que el grupo carboxílico y el grupo guanidina de la creatina reaccionen y se deshidraten para producir creatinina.

Presencia natural de los compuestos precursores

La creatina (N-[aminoiminometil]-N-metil glicina) y la leucina se encuentran naturalmente en alimentos como carnes (res, pollo y cerdo), mariscos y productos lácteos, y la leucina también se encuentra en algunos granos, soya, frutos secos, frijoles, algas marinas y sésamo. Sin embargo, no se sabe que la creatina y la leucina formen enlaces entre sí de manera endógena en los seres humanos o en la naturaleza. Por lo tanto, la creatil-L-leucina es un ingrediente completamente sintético y novedoso, sin ninguna fuente alimentaria natural conocida en su forma conjugada.

Síntesis

La creatil-L-leucina (CLL) se sintetiza sometiendo a la L-leucina a una serie de procesos químicos, lo que da como resultado leucina y creatina unidas por un enlace covalente; por lo tanto, la CLL es un ingrediente novedoso. La síntesis de especies creatil-amida como la creatil-L-leucina puede lograrse de manera análoga a la de la creatil-L-glutamina, salvo que se emplean diferentes aminoácidos como materiales de partida. La creatil-L-leucina es un compuesto sintético en el que tanto la creatina como la leucina pueden producirse de manera sintética o mediante procesos de fermentación.

Estabilidad acuosa y solubilidad en agua

Las moléculas de creatina protegidas por amida, como la creatil-L-leucina, son sustancialmente estables en medios acuosos; el enlace amida covalente formado entre la creatina y el grupo protector exhibe una estabilidad a la hidrólisis inesperadamente mejorada. El agua sola no es suficiente para hidrolizar las amidas; además de condiciones ácidas o básicas, la hidrólisis del enlace amida requiere la presencia de catalizadores y/o calentamiento prolongado. Esta estabilidad acuosa fue una razón principal para el desarrollo de la CLL como ingrediente para bebidas, dado que la creatina monohidratada en sí misma tiene una solubilidad limitada en agua y se degrada con el tiempo en soluciones acuosas ácidas.

Formas y preparaciones comunes en el comercio

La CLL aparece en las etiquetas de bebidas comerciales como "Super Creatine", descrita como creatil-L-leucina (creatina unida a L-leucina), y se ha utilizado en bebidas energéticas junto con aminoácidos y cafeína. Mediante procedimientos de divulgación probatoria en litigios, VPX reveló que la cantidad de creatil-L-leucina en una lata de bebidas energéticas listas para consumir BANG® es inferior a 40 mg. El compuesto también se ha incluido en formulaciones de suplementos en polvo y productos pre-entreno. Fue registrado comercialmente como marca bajo el nombre Super Creatine® por Vital Pharmaceuticals, Inc. (VPX).

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2. Uso histórico y tradicional

La creatil-L-leucina no tiene uso tradicional ni histórico en ninguna tradición médica herbaria, popular o cultural. La CLL es un ingrediente novedoso cuyos dos componentes constituyentes — creatina y leucina — han sido estudiados y utilizados extensamente por los seres humanos con pocos efectos adversos graves, pero hasta donde saben los investigadores, no se habían publicado estudios formales de toxicología, farmacocinética o estudios en humanos sobre el compuesto combinado antes de la evaluación toxicológica de 2018.

VPX lanzó la bebida energética BANG alrededor de 2012, y la versión original de BANG contenía un compuesto relacionado, la creatil-L-glutamina (CLG). En 2013, la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos otorgó la patente estadounidense n.º 8,445,466 a Jack Owoc, la cual se refiere en general a soluciones acuosas estables de creatina y a métodos para su preparación, y abarca la CLL como ingrediente novedoso comercializado bajo la marca "Super Creatine". El ingrediente, por lo tanto, surgió de un contexto de patente industrial en lugar de provenir de cualquier linaje etnobotánico o medicinal tradicional.

Su molécula constituyente, la creatina, tiene una historia más larga tanto en la alimentación como en la ciencia clínica: la creatina fue aislada por primera vez del extracto de carne en 1832, y la creatina monohidratada se ha estudiado como suplemento dietético desde principios de la década de 1990. La L-leucina, de manera similar, es un aminoácido esencial de cadena ramificada (BCAA) bien caracterizado que se ha estudiado en el contexto de la síntesis de proteína muscular durante décadas. Durante siglos, las dietas ricas en creatina y leucina se asociaron con la fuerza muscular y la vitalidad, y los sanadores recomendaban la carne y las legumbres — fuentes naturales de estos compuestos — para abordar la fatiga y la debilidad muscular. Sin embargo, nada de esta historia tradicional se aplica a la molécula de CLL químicamente unida en sí misma.

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3. Constituyentes clave y mecanismos de acción propuestos

Moléculas constituyentes

Componente de creatina: La creatina se convierte de manera reversible en fosfato de creatina mediante una reacción con ATP o ADP, catalizada por la enzima creatina quinasa. La gran mayoría (aproximadamente el 95%) de la creatina se almacena en los músculos esqueléticos, siendo otros tejidos con niveles elevados de creatina y fosfocreatina el músculo cardíaco, la retina, el cerebro y el tejido adiposo pardo. La creatina absorbida en el tracto intestinal se transporta en la sangre, donde se mezcla con la creatina de origen endógeno; la creatina se transporta desde el torrente sanguíneo a través de la barrera hematoencefálica (BHE) mediante el transportador de creatina (CRT), y después de su transporte al líquido extracelular del cerebro, la creatina es captada activamente por las neuronas y los oligodendrocitos, pero no por los astrocitos.

Componente de L-leucina: La leucina es un aminoácido de cadena ramificada implicado en la regulación de la síntesis de proteína muscular esquelética, además de influir en otros procesos fisiológicos como la generación de trifosfato de adenosina, la secreción de insulina desde las células β del páncreas y la activación de vías de señalización celular.

Mecanismo propuesto para la CLL

Algunos efectos secundarios reportados con la suplementación de creatina monohidratada han estimulado la investigación de nuevas moléculas potenciales que podrían proporcionar creatina biodisponible, y la creatil-L-leucina se ha propuesto como un posible ingrediente dietético que podría potencialmente proporcionar creatina biodisponible.

El principal mecanismo propuesto para la CLL — que actuaría como un precursor estable que se hidroliza in vivo para liberar creatina libre y L-leucina — ha sido el foco central de la investigación científica disponible. El enlace amida que une la creatina y la leucina en la CLL es estructuralmente diferente de los enlaces peptídicos convencionales que se encuentran entre residuos de aminoácidos. Los enlaces peptídicos son normalmente estables bajo condiciones fisiológicas, y solo se hidrolizan mediante enzimas proteasas o peptidasas. Sin embargo, es poco probable que la estructura química de la CLL sea reconocida por los sitios activos de las enzimas proteasas o peptidasas, dada la estructura muy diferente de la creatina en comparación con los residuos de aminoácidos en un péptido. Por lo tanto, es altamente improbable que una enzima peptidasa u otra enzima se unan a la CLL para catalizar la hidrólisis a creatina y leucina.

Un análogo relacionado, la creatil-L-glutamina, ha proporcionado evidencia indirecta: un estudio no publicado de digestión gástrica simulada sobre la creatil-L-glutamina indicó que solo el 27% del compuesto se hidrolizó; sin embargo, no se localizaron datos de digestión ni farmacocinéticos sobre la CLL al momento de la evaluación toxicológica de 2018.

La patente que protege la CLL identifica explícitamente uno de sus atributos centrales como la estabilidad, en lugar de la liberación enzimática rápida: las moléculas de creatina protegidas por amida, como la creatil-L-glutamina y la creatil-L-leucina, son sustancialmente estables en medios acuosos, y el enlace amida covalente formado entre la creatina y el grupo protector exhibe una estabilidad a la hidrólisis inesperadamente mejorada. Esta propiedad, aunque comercialmente ventajosa para las formulaciones de bebidas líquidas, plantea simultáneamente interrogantes sobre si la CLL puede hidrolizarse con la eficiencia suficiente después de la ingestión para liberar cantidades fisiológicamente significativas de creatina.

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4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Acumulación de creatina muscular y rendimiento ergogénico

Evidencia en humanos/clínica:

La investigación publicada metodológicamente más rigurosa sobre los efectos fisiológicos de la CLL en humanos es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo publicado en 2022. Veintinueve hombres (n = 17) y mujeres (n = 12) sanos consumieron 5 g/día de creatina monohidratada (n = 8), CLL (n = 11) o placebo (n = 10) durante 14 días en un diseño aleatorizado y doble ciego; los participantes completaron tres sesiones supervisadas de ejercicio de resistencia por semana, y se recolectaron biopsias musculares antes y después de la intervención para cuantificar la creatina muscular.

Los autores informaron que la suplementación con creatina monohidratada aumentó significativamente el contenido de creatina muscular en los 14 días de suplementación, pero no se observaron cambios significativos en el contenido de creatina muscular en los grupos de placebo o de CLL.

Este ensayo generó un comentario publicado: un comentario publicado en la misma revista (Escalante y St. Mart, 2023) señaló lo que los comentaristas describieron como una falla crítica en el diseño del estudio, llamó la atención sobre otras limitaciones o inconsistencias del estudio, y señaló un error de cálculo en la discusión. Los autores originales publicaron una respuesta. El intercambio subraya las limitaciones de la evidencia existente, incluidos los tamaños de muestra pequeños en cada grupo (8, 11 y 10 participantes respectivamente) y la duración limitada de 14 días.

Si bien da Silva reportó evidencia contradictoria sobre la biodisponibilidad de la CLL, el autor sí reconoció que no se podía concluir que la CLL no fuera absorbida debido al límite de detección del ensayo de cromatografía líquida de alta eficacia.

Evidencia en animales:

Se privó a ratas de creatina dietética durante un período de dos semanas y luego se les administró uno de tres tratamientos: una dieta control libre de creatina, una dieta suplementada con creatina monohidratada, o una dieta con una cantidad equimolar de creatil-L-leucina durante una semana. En comparación con el control y la dieta suplementada con creatina monohidratada, la suplementación con creatil-L-leucina no dio lugar a ninguna bioacumulación ni de creatil-L-leucina ni de creatina en el tejido. La dosificación utilizada en el estudio con animales fue de 0.4% (p/p) de creatina monohidratada y 0.656% (p/p) de creatil-L-leucina, con equivalentes equimolares de creatina, y n = 8 por grupo.

Este estudio evaluó los efectos de alimentar a las ratas con una dieta control, una dieta que contenía 4.0 g/kg/día de creatina monohidratada, o una dieta que contenía 6.56 g/kg/día de CLL durante 7 días, sobre la administración arterial de creatina, la captación tisular y el almacenamiento. Según los investigadores, para una persona de 70 kg, esto equivaldría a una dosis de 17.6 g/día de creatina monohidratada y 28.9 g/día de CLL, que proporcionan cantidades equimolares de creatina — si la CLL se degradara en creatina.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia en contra de que la CLL funcione como una fuente biodisponible significativa de creatina es actualmente más sólida que la evidencia a su favor. Dos estudios independientes — uno preclínico (da Silva, 2022, modelo de rata) y un ECA clínico en humanos (Askow et al., 2022) — no lograron demostrar bioacumulación ni elevación de la creatina muscular tras la suplementación con CLL. Ambos tienen un alcance limitado (una sola especie, duraciones cortas, tamaños de muestra humana pequeños), pero sus hallazgos convergentes son consistentes con la estabilidad química conocida del enlace amida de la CLL. No se han publicado ensayos clínicos positivos independientes que demuestren la eficacia de la CLL como fuente de creatina en la literatura revisada por pares.

4.2 Función cognitiva y afirmaciones sobre "combustible cerebral"

Las afirmaciones promocionales de VPX asociadas con la marca "Super Creatine" — incluidas las declaraciones de que la CLL cruza la barrera hematoencefálica de manera más efectiva que la creatina, que es "combustible potente para el cuerpo y el cerebro", y que podría abordar enfermedades neurodegenerativas — estuvieron en el centro de múltiples demandas judiciales. La demanda colectiva presentada en 2018 alegó que VPX afirmaba que las bebidas contenían Super Creatine, supuestamente 20 veces más efectiva para llegar al cerebro que la creatina regular, cuando según los demandantes no existe tal cosa como "Super Creatine" y el ingrediente denominado "Super Creatine" es en realidad creatil-L-leucina, que no es creatina en absoluto.

Investigadores independientes y peritos en el litigio examinaron Super Creatine, identificada químicamente como creatil-L-leucina. Sus hallazgos indicaron que la creatil-L-leucina no es lo mismo que la creatina monohidratada; el cuerpo no la metaboliza de la misma manera que la creatina estándar; Bang Energy no proporcionó ningún ensayo clínico que demostrara los beneficios cognitivos alegados; y las cantidades presentes en una sola lata eran demasiado pequeñas para producir cualquier efecto de creatina medible.

VPX nunca presentó al jurado ningún estudio que respaldara sus afirmaciones pasadas sobre los beneficios de super creatine.

Evaluación de la solidez de la evidencia: No existen ensayos clínicos en humanos revisados por pares y publicados que evalúen los efectos de la creatil-L-leucina sobre la función cognitiva, los niveles cerebrales de creatina o los resultados neurológicos. Las afirmaciones de que la CLL proporciona beneficios cognitivos superiores a la creatina monohidratada no cuentan con ningún respaldo científico publicado. No se ha estudiado en humanos si la CLL, en cualquiera de sus formas, cruza la barrera hematoencefálica.

4.3 Rendimiento atlético, fuerza muscular y composición corporal

Ningún ensayo clínico independiente revisado por pares ha demostrado que la CLL mejore el rendimiento atlético, la fuerza muscular, la potencia de salida o la composición corporal en humanos. El único ECA humano publicado (Askow et al., 2022) fue diseñado específicamente para evaluar el contenido de creatina muscular como resultado intermedio, no criterios de valoración funcionales de rendimiento. Dado que la CLL no aumentó la creatina muscular en ese ensayo, no se esperaría un efecto posterior sobre los resultados de rendimiento dependientes de la creatina. Actualmente, la validación científica directa de la creatil-L-leucina es limitada, y existe una falta de estudios clínicos revisados por pares que evalúen específicamente su seguridad, biodisponibilidad o efectos ergogénicos en comparación con la suplementación estándar de creatina monohidratada o L-leucina.

Evaluación de la solidez de la evidencia: No existe evidencia clínica en humanos sobre la eficacia ergogénica. La evidencia está ausente en lugar de ser negativa.

4.4 Comparación con la creatina monohidratada y otras formas novedosas de creatina

Un artículo de 2011 que proporciona una visión general de la biodisponibilidad, la eficacia y el estatus regulatorio de la creatina monohidratada, así como de otras "formas novedosas" de creatina, concluyó que ninguna otra forma alegada de creatina había demostrado ser una fuente de creatina más efectiva que la creatina monohidratada, y que la mayoría de las supuestas "formas" de creatina comercializadas eran menos biodisponibles, menos efectivas, más costosas y/o no habían sido suficientemente estudiadas en términos de seguridad y/o eficacia.

Una revisión crítica de la creatina y compuestos relacionados actualizó estas conclusiones: las declaraciones no respaldadas sobre la eficacia y la seguridad de diversas "formas" de creatina han continuado.

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5. Sistemas corporales asociados con la CLL (según la literatura)

• Músculo esquelético: Se hipotetizó que la CLL entregaría creatina al tejido muscular para apoyar la resíntesis de fosfocreatina y la amortiguación del ATP. La evidencia disponible no respalda esta hipótesis; no se observaron cambios significativos en el contenido de creatina muscular en el grupo de CLL en el único ECA humano publicado.
• Sistema nervioso central / cerebro: El cerebro y el músculo esquelético tienen una alta demanda energética, de la cual la creatina es un regulador importante; la creatina actúa como amortiguador de energía tanto espacial como temporal y reduce el estrés oxidativo y la inflamación. La CLL se promocionó como un vehículo superior para la entrega de creatina cerebral, pero esto no se ha probado ni validado en humanos.
• Sistema cardiovascular: El músculo cardíaco se encuentra entre los tejidos con niveles elevados de creatina y fosfocreatina. No existen estudios cardiovasculares específicos sobre la CLL.
• Sistema gastrointestinal: Un estudio no publicado de digestión gástrica simulada sobre el análogo relacionado creatil-L-glutamina indicó que solo el 27% del compuesto se hidrolizó, aunque no se reportaron datos de digestión ni farmacocinéticos para la CLL.

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6. Formas de dosificación y dosis reportadas

Las dosis de CLL utilizadas en la literatura publicada son las siguientes:

• Ensayo clínico en humanos (Askow et al., 2022): Veintinueve hombres y mujeres sanos consumieron 5 g/día de creatina monohidratada, CLL o placebo durante 14 días en un diseño aleatorizado y doble ciego.
• Estudio en animales (da Silva, 2022): Las ratas recibieron una dieta AIN-93G suplementada con 0.656% (p/p) de creatil-L-leucina durante 7 días tras una fase de depleción de creatina de 14 días. Los investigadores señalaron que, para una persona de 70 kg, esta dosis en rata equivaldría aproximadamente a 28.9 g/día de CLL, proporcionando cantidades equimolares de creatina — si la CLL se degradara por completo en creatina.
• Estudio toxicológico (Reddeman et al., 2018): La creatil-L-leucina se administró por vía oral (sonda gástrica) a ratas Hsd.Han Wistar en dosis de 1,250, 2,500 y 5,000 mg/kg de peso corporal/día en un estudio de toxicidad de dosis repetida de 90 días.
• Pruebas de genotoxicidad (Reddeman et al., 2018): No se observó actividad genotóxica en la prueba de micronúcleos en mamíferos in vivo a concentraciones de hasta la dosis límite de 2,000 mg/kg de peso corporal/día.
• Bebida comercial (bebida energética BANG®): Mediante procedimientos de divulgación probatoria en litigios, VPX reveló que la cantidad de creatil-L-leucina en una lata de bebidas energéticas listas para consumir BANG® es inferior a 40 mg.

No se han publicado estudios farmacocinéticos de búsqueda de dosis ni estudios de dosis-respuesta en humanos para la CLL en la literatura revisada por pares.

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7. Consideraciones de seguridad

Toxicología preclínica (estudios en animales)

Se llevó a cabo una serie de estudios toxicológicos para investigar la genotoxicidad y la toxicidad oral de dosis repetida de la creatil-L-leucina, un compuesto sintético, en ratas, de acuerdo con directrices aceptadas internacionalmente.

Genotoxicidad: No hubo evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutación reversa bacteriana ni en una prueba de aberración cromosómica en mamíferos in vitro. No se observó actividad genotóxica en una prueba de micronúcleos en mamíferos in vivo a concentraciones de hasta la dosis límite de 2,000 mg/kg de peso corporal/día.

La CLL no resultó mutagénica bajo las condiciones aplicadas en la prueba de mutación reversa bacteriana a concentraciones de hasta 5,000 µg/placa o hasta la concentración máxima recomendada de 2,000 μg/mL, con o sin activación metabólica, en células de pulmón de hámster chino V79. Bajo las condiciones in vivo de la prueba de micronúcleos en mamíferos, la CLL no exhibió potencial genotóxico a dosis de hasta 2,000 mg/kg de peso corporal en ratones machos Crl:NMRI BR.

Toxicidad oral de dosis repetida: La CLL no causó efectos adversos y no se identificaron órganos blanco en ratas Hsd.Han Wistar macho o hembra tras la administración consecutiva por sonda gástrica durante 90 días de 1,250, 2,500 o 5,000 mg/kg de peso corporal/día. Con base en las observaciones realizadas en este estudio, se estimó un NOAEL de 5,000 mg/kg de peso corporal/día en ratas Hsd.Han:Wistar macho y hembra.

Ausencia de datos de seguridad en humanos

Si bien la creatina y la leucina, individualmente, han sido estudiadas y utilizadas extensamente por los seres humanos con pocos efectos secundarios adversos graves, hasta donde saben los investigadores no se habían publicado estudios formales de toxicología, farmacocinética o estudios en humanos sobre el compuesto combinado al momento de la evaluación de seguridad de 2018. El único estudio en humanos publicado (Askow et al., 2022) fue diseñado principalmente para evaluar la eficacia (contenido de creatina muscular) más que para caracterizar sistemáticamente los resultados de seguridad, e involucró un período de exposición de 14 días en una cohorte pequeña. No se han publicado estudios de seguridad a largo plazo en humanos para la CLL.

Identidad del compuesto e interacciones

No se sabe que la creatina y la leucina formen enlaces entre sí de manera natural y endógena en los seres humanos o en la naturaleza, lo que significa que no existe un precedente establecido para el metabolismo endógeno de la CLL. La ausencia de vías enzimáticas conocidas para la hidrólisis de la CLL en condiciones fisiológicas plantea interrogantes abiertos sobre qué metabolitos, en su caso, se generan tras la ingestión. No se han publicado estudios específicos de interacción farmacológica para la CLL.

Contexto regulatorio y legal

La comercialización de la CLL como "Super Creatine" generó un extenso escrutinio regulatorio y legal. Una demanda colectiva presentada contra VPX Sports y su fundador en septiembre de 2018 alegó, entre otras cosas, que la empresa afirmaba que el ingrediente denominado "Super Creatine" era un compuesto nuevo, supuestamente 20 veces más efectivo para llegar al cerebro que la creatina regular, cuando según los demandantes no existe tal cosa como "Super Creatine" y el ingrediente en realidad es creatil-L-leucina, que no es creatina en absoluto.

En septiembre de 2022 se emitió un veredicto de jurado de 293 millones de dólares en contra de Vital Pharmaceuticals (VPX), propietaria de Bang Energy, por publicidad falsa sobre los beneficios para la salud del ingrediente super creatine; la demanda civil había sido presentada por Monster Beverage en California. Tras este veredicto, la marca anunció que las palabras "Fuel Your Destiny" reemplazarían a "Super Creatine" en la parte superior central de las latas de la marca; sin embargo, la bebida seguiría conteniendo creatil-L-leucina, según el director ejecutivo de VPX.

Uno de los propios peritos de VPX, Guillermo Escalante, opinó que la CLL es una forma de creatina, pero también opinó que la CLL podría ser una forma de derivado de la creatina y que no ha sido suficientemente estudiada para concluir que este sea el caso.

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Referencias

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