Crospovidona (Polivinilpolipirrolidona / PVPP)
1. Identidad, nomenclatura y carácter químico
Un nombre químicamente preciso para el E 1202 es "polivinilpirrolidona reticulada", con sinónimos que incluyen Crospovidona, Crospovidonum, polivinilpirrolidona insoluble, PVP reticulada y PVPP. También se le denomina crospolividona y lleva el código de aditivo alimentario E1202. La sustancia tiene dos números CAS comúnmente citados: N.º CAS 9003-39-8 y 25249-54-1. Su fórmula molecular es (C₆H₉NO)ₙ.
El nombre "polivinilpolipirrolidona" y la abreviatura PVPP son denominaciones químicamente inexactas, aunque han sido ampliamente utilizadas y aceptadas. Un nombre más preciso es "polivinilpirrolidona reticulada", definida como un homopolímero reticulado de N-vinil-2-pirrolidona producido de forma catalítica que es insoluble en agua y en otros disolventes comunes.
La crospovidona es completamente sintética y no tiene origen botánico. Es una forma insoluble de polivinilpirrolidona. Este polímero altamente reticulado se deriva del monómero N-vinil-2-pirrolidona. Se presenta como un polvo blanco a blanco cremoso, finamente dividido, de flujo libre, prácticamente insípido, sin olor o casi sin olor, e higroscópico.
Propiedades físicas
La crospovidona es insoluble en agua, aunque igualmente absorbe agua y se hincha muy rápidamente, generando una fuerza de hinchamiento. La crospovidona no está sustituida y carece de grupos ionizables; por lo tanto, es poco probable que las propiedades moleculares de la crospovidona afecten la funcionalidad del excipiente. Al ser de naturaleza no iónica, la eficiencia de desintegración de la crospovidona es independiente del pH del medio y, por lo tanto, es un desintegrante potencialmente adecuado para fármacos catiónicos.
Grados comerciales y nombres de marca
La monografía de la USP–NF distingue el Tipo A y el Tipo B, determinados por el tamaño de partícula. Los productos comerciales específicos incluyen Kollidon CL (fabricado por BASF), Polyplasdone XL (fabricado por ISP) y Polyplasdone XL-10 (fabricado por ISP). Existen dos grados de tamaño de partícula para la desintegración: Polyplasdone XL y XL-10. Con su menor tamaño de partícula, Polyplasdone XL-10 ofrece una excelente uniformidad de contenido en aplicaciones intragranulares y en comprimidos pequeños (menos de 300 mg), y también proporciona una sensación bucal más suave en formulaciones de disolución rápida y masticables. Los grados Polyplasdone Ultra y Polyplasdone Ultra-10 tienen niveles de peróxido significativamente más bajos que las formas estándar de crospovidona —más de diez veces más bajos— y cuentan con especificaciones más estrictas que los requisitos actuales de la monografía de la Farmacopea Europea.
Estatus farmacopeico
La crospovidona cumple con las normas de USP/NF, EP (Farmacopea Europea), JP (Farmacopea Japonesa) y BP (Farmacopea Británica). La revisión de la USP de la norma para Crospovidona ha sido aprobada por el Grupo de Discusión Farmacopeica (PDG, por sus siglas en inglés), incorporando criterios de monografía armonizados internacionalmente. Se incluye en la base de datos de ingredientes inactivos de la FDA para inyecciones intramusculares, cápsulas y comprimidos orales, y preparaciones tópicas, transdérmicas y vaginales. También se incluye en medicamentos no parenterales autorizados en el Reino Unido.
2. Historia y antecedentes de la familia de polímeros de origen
La povidona (el precursor soluble, PVP) fue sintetizada por primera vez por el químico de BASF Walter Reppe, y se presentó una patente en 1939 para uno de los derivados de la química del acetileno. La PVP se utilizó inicialmente como sustituto del plasma sanguíneo y más tarde en una amplia variedad de aplicaciones en medicina, farmacia, cosmética y producción industrial.
La polivinilpirrolidona se utilizó inicialmente como sustituto del plasma sanguíneo en la Segunda Guerra Mundial. Posteriormente, comenzó a utilizarse en múltiples sectores, incluidas las industrias farmacéutica, cosmética y de detergentes. La forma reticulada e insoluble —la crospovidona— se desarrolló posteriormente como un material distinto con propiedades físicas diferentes, adecuadas específicamente para la fabricación de comprimidos y el procesamiento de bebidas. La PVP altamente reticulada o insoluble, conocida como crospovidona, se obtuvo mediante polimerización tipo "popcorn" o proliferativa de vinilpirrolidona.
La crospovidona en sí no tiene una historia de uso tradicional o etnobotánico. Es un material completamente sintético sin análogo en la medicina premoderna. Su historia es enteramente la de la química industrial y el desarrollo farmacéutico moderno, que se extiende desde mediados del siglo XX en adelante. También se utiliza comúnmente como clarificante en bebidas alcohólicas y no alcohólicas, un uso que se desarrolló junto con la adopción de la PVPP por parte de la industria de alimentos y bebidas a partir de la segunda mitad del siglo XX.
3. Síntesis y fabricación
El acetileno y el formaldehído se hacen reaccionar en presencia de un catalizador altamente activo para formar butinodiol, que se hidrogena a butanodiol y luego se ciclodeshidrogena para formar butirolactona. La pirrolidona se produce haciendo reaccionar la butirolactona con amoníaco. A esto le sigue una reacción de vinilación en la que la pirrolidona y el acetileno reaccionan bajo presión. El monómero vinilpirrolidona se polimeriza luego en solución utilizando un catalizador, y la crospovidona se prepara mediante un proceso de "polimerización popcorn".
La crospovidona se fabrica mediante una técnica de polimerización popcorn (polimerización proliferativa) del monómero inicial, lo que conduce a la formación de partículas porosas. Esta polimerización popcorn produce PVP insoluble, mediante la cual la vinilpirrolidona se polimeriza sin iniciador en presencia de pequeñas cantidades de monómeros bifuncionales. El material resultante se conoce como polímero "popcorn", donde la estructura reventada se asemeja a una espuma polimérica, con vacíos creados por el proceso de polimerización.
Una vía de síntesis alternativa para la crospovidona fue desarrollada por Hofman y Herrle, en la que la polimerización de vinilpirrolidona se llevó a cabo en presencia de los agentes de reticulación N,N-divinil imidazolidona e iniciadores radicalarios como AIBN y peróxidos orgánicos.
4. Constituyentes clave y estructura química
Desde un punto de vista estructural, la crospovidona puede considerarse una cadena molecular de polivinilpirrolidona (PVP) con una estructura molecular lineal reticulada por métodos físicos o químicos, por lo que la crospovidona también puede denominarse PVP reticulada o PVP insoluble. La crospovidona es un polímero no iónico insoluble en agua compuesto de monómeros de 1-vinil-2-pirrolidona reticulados.
Una consideración crítica de calidad es el contenido residual de peróxidos derivado del proceso de fabricación. Los peróxidos residuales en la crospovidona pueden afectar la estabilidad de moléculas sensibles al oxígeno. Hartauer et al. observaron un producto de degradación oxidativa del clorhidrato de raloxifeno en una formulación de comprimidos, identificado como un derivado N-óxido; los resultados de estudios de fármaco-excipiente y de un estudio de dopaje de formulación mostraron que los peróxidos residuales en la crospovidona promovían la formación del N-óxido. Las especificaciones de la UE para la PVPP (E 1202) ahora incluyen límites para el contenido de peróxidos.
Debido a su naturaleza reticulada, la crospovidona es completamente insoluble en agua, pero conserva hidrofilia e higroscopicidad. Para que un polímero sea útil como excipiente farmacéutico, los grados del material deben poseer propiedades tales como alta capacidad de hinchamiento, alta actividad capilar, alta capacidad de hidratación y baja densidad aparente.
5. Mecanismos de acción
5.1 Desintegración de comprimidos (función de superdesintegrante)
A diferencia de otros superdesintegrantes, que dependen principalmente del hinchamiento para la desintegración, la crospovidona utiliza una combinación de mecanismos para proporcionar una desintegración rápida. Aunque los polímeros de crospovidona se hinchan entre un 95 % y un 120 % al contacto con el agua, el hinchamiento no es el único mecanismo de desintegración del comprimido.
Los tres mecanismos establecidos son:
- Hinchamiento: El mecanismo principal es el hinchamiento rápido. Al contacto con agua u otros medios acuosos, las cadenas del polímero reticulado absorben fácilmente la humedad. Esta absorción hace que la red polimérica se expanda significativamente, creando una presión interna dentro de la matriz del comprimido. Esta presión supera las fuerzas cohesivas que mantienen unido el comprimido, lo que provoca una desintegración rápida en fragmentos más pequeños.
- Capilaridad (wicking): Los polímeros de crospovidona, con su morfología de partícula porosa, absorben rápidamente el agua (por capilaridad) mediante acción capilar. Esta acción ayuda a mantener los canales capilares dentro del comprimido, asegurando que el agua pueda seguir llegando a las partículas del desintegrante, lo que favorece un proceso de desintegración constante y rápido.
- Recuperación de la deformación: Durante la compactación del comprimido, las partículas de crospovidona, altamente compresibles, se deforman en gran medida. Cuando las partículas de crospovidona deformadas entran en contacto con el agua que ha penetrado en el comprimido por capilaridad, las partículas recuperan su estructura normal y se hinchan, dando lugar a una rápida expansión de volumen y a presiones hidrostáticas que provocan la desintegración del comprimido. Los investigadores concluyeron que el superdesintegrante crospovidona actúa principalmente mediante este mecanismo de recuperación de la deformación.
A diferencia de otros polímeros hidrofílicos que pueden formar geles viscosos, la crospovidona típicamente mantiene su integridad estructural durante el hinchamiento, evitando la formación de una barrera de gel que podría impedir la liberación del fármaco. La velocidad de desintegración de los comprimidos que contienen glicolato de almidón sódico o carmelosa sódica reticulada disminuye en medios ácidos, pero la de los comprimidos que contienen crospovidona no se ve afectada.
5.2 Adsorción de polifenoles y taninos
La PVPP forma enlaces similares a los enlaces peptídicos de las proteínas —especialmente a los residuos de prolina— y por eso puede precipitar los taninos de la misma manera que lo hacen las proteínas. Este mecanismo sustenta su uso como clarificante de bebidas y su propuesto uso médico como adsorbente intestinal.
5.3 Adsorción de endotoxinas / enterotoxinas
La crospovidona tiene propiedades ventajosas, entre ellas la absorción de ciertos compuestos, como las endotoxinas, que pueden causar diarrea. La PVPP puede usarse como fármaco, administrado en forma de comprimido o suspensión, para absorber compuestos (las llamadas endotoxinas) que causan diarrea. Esta propiedad adsorbente, que surge de la misma capacidad de formación de enlaces de hidrógeno e interacción hidrofóbica que permite la unión a polifenoles, posiciona a la crospovidona como un adsorbente intestinal no sistémico en algunas aplicaciones terapéuticas.
6. Áreas de uso y evidencia científica
6.1 Desintegración de comprimidos farmacéuticos y biodisponibilidad de fármacos
Naturaleza de la evidencia: Ciencia farmacéutica establecida; ampliamente documentada en la literatura de formulación, en monografías farmacopeicas y en estudios in vitro e in vivo. Esta es la aplicación de la crospovidona respaldada de manera más exhaustiva.
La función principal de la crospovidona en las formulaciones farmacéuticas es la de superdesintegrante. A diferencia de los desintegrantes tradicionales, la crospovidona exhibe capacidades rápidas de hinchamiento y capilaridad; cuando se incorpora en un comprimido, absorbe rápidamente los fluidos, iniciando un proceso de desintegración rápido. Esta acción de hinchamiento ejerce presión sobre la matriz del comprimido, provocando que se desintegre rápidamente en partículas más pequeñas, lo cual es esencial para las formulaciones de liberación inmediata, ya que aumenta la superficie disponible para la disolución del fármaco, acelerando así la velocidad de absorción en el tracto gastrointestinal.
Los niveles de crospovidona superiores al 8 % del peso del comprimido producen comprimidos más débiles con una desintegración más rápida. Puede utilizarse en concentraciones de entre el 2 % y el 5 % en las formulaciones de comprimidos. En las formulaciones de comprimidos dispersables, la cantidad de desintegrante normalmente presente es de entre el 5 % y el 10 % (p/p); en algunos casos, se han reportado cantidades tan bajas como el 2 % (p/p). Para los comprimidos de desintegración oral, en el contexto de un estudio, los desintegrantes, incluida la crospovidona, se utilizan en una cantidad de aproximadamente 1 a 15 % en peso, preferentemente de 1 a 10 % en peso, y más preferentemente de 3 a 7 % en peso.
La crospovidona se define como un superdesintegrante reticulado, insoluble en agua, que se presenta como un polvo blanco, de flujo libre e higroscópico, comúnmente utilizado en formulaciones de comprimidos para facilitar la desintegración mediante el hinchamiento. También puede mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles mediante técnicas de coevaporación.
6.2 Clarificación de bebidas (cerveza y vino)
Naturaleza de la evidencia: Aplicación industrial y de ciencia alimentaria bien establecida, respaldada por aprobación regulatoria y un uso comercial de larga data. No existen ensayos clínicos controlados relevantes para esta aplicación.
La PVPP elimina eficazmente los polifenoles y taninos en bebidas como la cerveza y el vino, donde actúa como agente clarificante y estabilizante. Utilizando este principio, la crospovidona se usa para eliminar polifenoles en la producción de cerveza, produciendo cervezas transparentes con espuma estable. La PVPP (crospovidona) lleva el código de aditivo alimentario de la UE E1202 y se utiliza en la industria vinícola como agente de clarificación para vino blanco y algunas cervezas.
El Panel de Aditivos Alimentarios de la EFSA reevaluó la polivinilpirrolidona (E 1201) y la polivinilpolipirrolidona (E 1202) como aditivos alimentarios en 2020. Como parte de esa revisión, la EFSA recomendó incluir límites para varios elementos de importancia toxicológica (arsénico, cadmio, mercurio, cromo, cobalto, cobre y níquel) en las especificaciones de la UE para PVP y PVPP, e incluir un límite para el contenido de peróxidos en las especificaciones de la UE para la PVPP (E 1202).
6.3 Trastornos gastrointestinales (adsorbente intestinal / diarrea)
Naturaleza de la evidencia: Limitada. El uso de la crospovidona como adsorbente intestinal está documentado en la literatura, pero los datos formales de ensayos clínicos en humanos que confirmen su eficacia como tratamiento principal para la diarrea son escasos en la base de evidencia disponible públicamente.
La crospovidona se utiliza médicamente para el tratamiento de algunos trastornos intestinales, como excipiente solubilizante para mejorar la biodisponibilidad de fármacos (como los esteroides) y como germicida en el tratamiento de heridas. En algunos países, incluida Francia, la crospovidona se administra como tratamiento para ciertas afecciones gastrointestinales, donde recubre la mucosa intestinal y adsorbe toxinas bacterianas. La crospovidona no se absorbe por vía oral, lo cual respalda su función como adsorbente luminal: permanece dentro del intestino y se excreta intacta en las heces, arrastrando consigo los compuestos unidos a ella.
El mecanismo propuesto —la PVPP puede usarse como fármaco, administrado en forma de comprimido o suspensión, para absorber compuestos (las llamadas endotoxinas) que causan diarrea— es paralelo al de otros adsorbentes orales como el carbón activado. Sin embargo, la fortaleza de la evidencia clínica de la crospovidona para esta indicación específica es débil en comparación con sus aplicaciones como excipiente farmacéutico; no se han publicado de manera prominente ensayos controlados aleatorizados rigurosos en humanos en la literatura indexada revisada aquí.
6.4 Tratamiento de heridas y aplicación tópica
Naturaleza de la evidencia: Preliminar, en gran medida a nivel de ciencia de materiales y preclínico.
La crospovidona se utiliza como germicida en el tratamiento de heridas. La PVPP reticulada por irradiación puede hidratarse para formar hidrogeles transparentes y adaptables con un contenido de agua del 90-95 % para el enfriamiento y el desbridamiento, con un módulo elástico de 10-30 kPa (equiparable al tejido blando), y niveles bajos de extraíbles y endotoxinas dentro de los límites médicos. Los fabricantes mezclan la PVPP con polietilenglicol (PEG) o alginato para modular la adhesión y la absorción vertical de fluidos, creando láminas de hidrogel que pueden imprimirse en formas personalizadas para quemaduras o úlceras crónicas. No se identificaron datos rigurosos de ensayos clínicos sobre apósitos para heridas basados en crospovidona en humanos en las fuentes revisadas; esta aplicación permanece en una etapa de desarrollo o de nicho comercial.
7. Sistemas corporales asociados con la crospovidona
- Sistema gastrointestinal: Como desintegrante de comprimidos, la crospovidona determina directamente la rapidez con la que una forma de dosificación sólida se disuelve en el tracto gastrointestinal, afectando la absorción de los principios activos. Como adsorbente intestinal propuesto, actúa dentro de la luz gastrointestinal para unir y eliminar endotoxinas.
- Sistema pulmonar: Relevante específicamente en el contexto del uso indebido (ver sección de Seguridad). La crospovidona es un polímero insoluble de N-vinil-2-pirrolidona utilizado como desintegrante en comprimidos farmacéuticos. Puede potencialmente embolizar en el pulmón cuando se inyectan por vía intravenosa suspensiones acuosas de comprimidos.
- Sistema inmunitario / sistema linfático: En estudios con animales, algunas células inmunitarias en los ganglios linfáticos cercanos a los intestinos mostraron signos de eliminación del material ingerido, descrito como una respuesta normal de limpieza más que tóxica.
- Sistema tegumentario (piel/heridas): En forma de hidrogel reticulado, en investigación para el manejo de heridas (ver Sección 6.4).
8. Formas de dosificación y dosis reportadas
La crospovidona se encuentra principalmente como excipiente y no como agente terapéutico independiente. Las concentraciones y cantidades reportadas en la literatura incluyen:
- En formulaciones de comprimidos como desintegrante: concentración del 2 %-5 %.
- En comprimidos dispersables: normalmente 5-10 % (p/p); en algunos casos tan bajo como 2 % (p/p).
- En comprimidos de desintegración oral: aproximadamente 1-15 % en peso, preferentemente 1-10 % en peso, más preferentemente 3-7 % en peso, en relación con el 100 % en peso del comprimido.
- Los niveles de crospovidona superiores al 8 % del peso del comprimido producen comprimidos más débiles con una desintegración más rápida.
Las formas de dosificación en las que aparece la crospovidona incluyen: inyecciones intramusculares (como excipiente), cápsulas y comprimidos orales, y preparaciones tópicas, transdérmicas y vaginales. La crospovidona se utiliza como superdesintegrante en comprimidos y supositorios debido a sus altas propiedades de hinchamiento.
En cuanto a una ingesta diaria aceptable (IDA) para humanos: debido a la falta de datos disponibles, la OMS no ha especificado una ingesta diaria aceptable en humanos.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
9.1 Toxicidad oral
La crospovidona se utiliza en formulaciones farmacéuticas orales y en general se considera un material no tóxico y no irritante. Los estudios de toxicidad a corto plazo en animales no han mostrado efectos adversos asociados con la crospovidona. La evaluación de la toxicidad aguda describe a la crospovidona como prácticamente no tóxica tras una ingestión única y prácticamente no tóxica por inhalación. Los datos experimentales incluyen una DL50 en ratas (por vía oral) superior a 2000 mg/kg. No es irritante para la piel ni para los ojos.
Los datos de seguridad más relevantes provienen de estudios de toxicidad crónica en ratas y perros. A las ratas se les administró un polímero estrechamente relacionado en dosis de hasta 2800 mg por kilogramo de peso corporal al día durante dos años completos; los perros recibieron hasta 2500 mg/kg al día durante un año. En ambas especies, los investigadores no encontraron cambios sanguíneos relacionados con el tratamiento, ni daño orgánico, ni crecimientos cancerosos. El único efecto observable en las ratas fue heces más oscuras debido a la excreción de grandes cantidades de la sustancia, lo cual no se consideró perjudicial.
Se ha comprobado que la copovidona y la crospovidona son seguras, sin reportes toxicológicos y con buena tolerancia.
9.2 Ausencia de absorción y confinamiento intestinal
La crospovidona no se absorbe por vía oral. Esto es una consecuencia directa de su alto peso molecular y su estructura reticulada insoluble. Cuando se ingiere por vía oral, atraviesa el tracto gastrointestinal intacta y se excreta en las heces. Esta propiedad es central tanto para su perfil de seguridad como para su mecanismo como adsorbente luminal.
9.3 Lesión pulmonar por uso indebido intravenoso
El problema de seguridad más grave documentado con la crospovidona involucra su inyección intravenosa por parte de personas que trituran y disuelven comprimidos orales destinados únicamente al consumo oral. Se ha identificado crospovidona embolizada en tejido pulmonar obtenido de autopsias de tres consumidores de drogas intravenosas, lo que representa un material embólico distintivo que es un desintegrante importante en los comprimidos farmacéuticos. En general, la crospovidona no ha sido destacada, ni reconocida por los patólogos, como causa de angiotrombosis pulmonar y granulomatosis por cuerpo extraño.
Se concluye que la crospovidona contribuye a la lesión vascular pulmonar en algunas personas que se inyectan ilícitamente comprimidos farmacéuticos. La talcosis pulmonar es una enfermedad pulmonar granulomatosa rara que resulta de la inyección intravenosa de comprimidos orales triturados que contienen excipientes insolubles como talco, celulosa microcristalina y crospovidona. Estas sustancias embolizan dentro de la vasculatura pulmonar, provocando una inflamación granulomatosa que puede progresar a hipertensión arterial pulmonar (HAP).
En la serie de casos publicada por Ganesan et al. (2003), se identificó crospovidona embolizada en tejido pulmonar obtenido de autopsias de tres consumidores adultos de drogas intravenosas de 27, 38 y 40 años de edad. Se comparó la crospovidona sospechada con crospovidona de grado farmacéutico mediante tinciones histoquímicas, microscopía electrónica de transmisión y espectroscopía infrarroja. También se observaron partículas similares mediante microscopía óptica en un comprimido de 4 mg de hidromorfona, una preparación recetada a dos de los pacientes.
Se desconocen los efectos a largo plazo de la crospovidona en el pulmón. Estos casos son específicos al uso de drogas por inyección y representan una vía de exposición fundamentalmente diferente de la ingestión de un comprimido. Cuando se toma por vía oral, según lo previsto, la crospovidona permanece en el intestino y nunca llega al torrente sanguíneo.
9.4 Reacciones alérgicas
Las verdaderas reacciones alérgicas a la crospovidona son poco comunes, pero existen. La povidona, la forma soluble de la misma familia de polímeros, ha desencadenado anafilaxia en casos raros tras la exposición a través de comprimidos orales, gotas oftálmicas, cremas faciales y corticosteroides inyectados. Si una persona tiene una alergia confirmada a la povidona, también puede reaccionar a la crospovidona. Los alergólogos consideran que ambas sustancias son reactivas cruzadas, lo que significa que el sistema inmunitario puede confundir una con la otra.
También se han reportado reacciones alérgicas con el uso de povidona yodada (Betadine®) como antiséptico tópico. La povidona yodada contiene yodo unido a la povidona, pero una alergia a la povidona no es lo mismo que una alergia al yodo o una reacción a los contrastes radiológicos utilizados en imágenes médicas; se trata de vías inmunitarias distintas.
9.5 Incompatibilidades fármaco-excipiente
La crospovidona es compatible con la mayoría de los ingredientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos. Cuando se expone a un nivel elevado de agua, la crospovidona puede formar aductos moleculares con algunos materiales. La incompatibilidad clínicamente más significativa se relaciona con los ingredientes farmacéuticos activos (IFA) sensibles a los peróxidos: los peróxidos residuales en la crospovidona pueden afectar la estabilidad de moléculas sensibles al oxígeno. Los excipientes poliméricos como las polivinilpirrolidonas a menudo utilizan peróxidos para iniciar la reacción de polimerización, y en general se considera que esta es la fuente principal de oxidantes en los excipientes poliméricos, ya que es difícil eliminarlos por completo del producto final.
9.6 Supervisión regulatoria y brechas de datos identificadas
La FDA identificó a la crospovidona como un excipiente prioritario para la actualización de monografías, citando posibles problemas de salud como base de esta solicitud. La reevaluación de la EFSA de 2020 recomendó incluir datos sobre la posible presencia de nanopartículas en la PVPP (E 1202), lo que refleja una pregunta abierta sobre si las partículas a nanoescala de la crospovidona pueden tener un comportamiento de absorción o biológico diferente en comparación con el material a granel.
Referencias
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