IngredientesEl ácido cipiónico, también conocido como ácido ciclopentilpropiónico, es un ácido carboxílico alifático con fórmula molecular C8H14O2. Sus sales y ésteres se conocen como cipionatos. El nombre preferido de la IUPAC del compuesto es ácido 3-ciclopentilpropanoico; también está registrado bajo los sinónimos ácido ciclopentanopropiónico, ácido ciclopentanopropanoico y ácido 3-ciclopentilpropiónico. Su número de registro CAS es 140-77-2 y su número EINECS es 205-433-0.
Según ChEBI, el ácido cipiónico es un ácido monocarboxílico que corresponde al ácido propiónico en el que uno de los hidrógenos del grupo metilo ha sido sustituido por un grupo ciclopentilo. Estructuralmente, consiste en un anillo carbocíclico de cinco miembros (ciclopentilo) unido mediante un puente metilénico de dos carbonos (–CH2–CH2–) a un grupo carboxílico terminal (–COOH). Su notación SMILES canónica es C1CCC(C1)CCC(=O)O y su InChIKey es ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N.
Los datos físicos del ácido cipiónico incluyen: fórmula molecular C8H14O2, masa molar 142.2 g/mol, densidad 0.996 g/mL a 25 °C, punto de fusión 131 °C, punto de ebullición 130–132 °C a 12 mmHg, punto de inflamación 116 °F, y el compuesto es insoluble en agua.
La presencia del anillo ciclopentilo confiere propiedades estéricas y electrónicas únicas que lo diferencian de otros compuestos similares. Su ramificación específica en la posición propiónica permite patrones de reactividad distintos que no se observan en ácidos grasos lineales o sustituidos de otra manera.
La Base de Datos de Etiquetas de Suplementos Dietéticos (DSLD) de la Oficina de Suplementos Dietéticos del NIH clasifica al ácido cipiónico dentro de la categoría de ingredientes "No nutriente/no botánico", con el término de etiqueta relacionado "Éster de cipionato", y señala que no existen recursos científicos (N/A) para el ingrediente. Esta clasificación es significativa: significa que el ácido cipiónico no pertenece a las categorías establecidas de nutrientes dietéticos (como vitaminas, minerales, aminoácidos o ácidos grasos) ni a los ingredientes botánicos (derivados de plantas) según se entienden en la regulación estadounidense de suplementos dietéticos. Su presencia en algunas etiquetas de suplementos refleja su función como modificador químico y no como agente nutricional primario.
El ácido cipiónico es un compuesto orgánico sintético producido mediante síntesis química industrial. Ninguna literatura revisada por pares, base de datos gubernamental o fuente farmacopeica autorizada identifica al ácido cipiónico como una sustancia de origen natural en plantas, hongos, animales u otras fuentes biológicas. No se extrae de materiales botánicos y no cuenta con antecedentes documentados como constituyente alimentario natural o fitoquímico.
La síntesis del ácido 3-ciclopentilpropiónico generalmente implica los siguientes métodos: a partir de ciclopentanona, un método eficiente consiste en hacer reaccionar la ciclopentanona con hidróxidos de metales alcalinos a temperaturas elevadas (200–350 °C), lo que produce alta pureza y rendimientos que a menudo superan el 70 %; a partir de ciclopentanol, también se emplea una reacción similar en dos pasos con hidróxido de metal alcalino bajo condiciones de temperatura controladas.
Un método de preparación industrial documentado se caracteriza por convertir la ciclopentanona o el ciclopentanol sucesivamente, en dos intervalos de temperatura diferentes, con hidróxido alcalino fundido —con la temperatura de la primera zona entre 200 y 270 °C y la temperatura de la segunda zona entre 290 y 350 °C— y luego transferir la sal alcalina resultante al ácido cipiónico en su forma de ácido libre.
Otras rutas de síntesis descritas en la literatura química incluyen la alquilación del ácido malónico con bromuro de ciclopentilo seguida de descarboxilación, y la hidrólisis del éster correspondiente del ácido cipiónico.
Una búsqueda exhaustiva en fuentes autorizadas —incluyendo monografías de la OMS, monografías de la ESCOP, publicaciones de la Comisión E alemana, el Centro Nacional de Salud Complementaria e Integrativa (NCCIH) del NIH, el comité de medicamentos herbarios (HMPC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la literatura histórica de farmacognosia revisada por pares— no revela ningún uso tradicional o histórico documentado del ácido cipiónico como ingrediente dietético, remedio herbal o medicina popular en ninguna cultura o período histórico.
Esta ausencia es coherente con la identidad del ácido cipiónico como compuesto sintetizado industrialmente. Cabe señalar que parte de la publicidad comercial de suplementos afirma una historia de uso herbal tradicional para el ácido cipiónico; sin embargo, tales afirmaciones no pueden verificarse frente a fuentes primarias, revisadas por pares o gubernamentales, y no pueden citarse como evidencia creíble en una referencia basada en evidencia.
La relevancia farmacéutica del ácido cipiónico —a través de sus derivados éster— se remonta a mediados del siglo XX, cuando la química de esterificación de esteroides se desarrollaba activamente para prolongar la acción de las hormonas inyectables. Esta historia farmacéutica se aborda en la Sección 4.
El uso principal del ácido cipiónico se da en formulaciones farmacéuticas. En concreto, funciona como el componente ácido en una clase de profármacos ésteres de esteroides. El ácido cipiónico se utiliza para preparar profármacos ésteres que tienen semividas más prolongadas en comparación con el compuesto original.
La lipofilicidad del grupo cipionato permite que el profármaco quede secuestrado en depósitos de grasa tras la inyección intramuscular. El grupo éster es hidrolizado lentamente por enzimas metabólicas, liberando dosis constantes del ingrediente activo.
El principio farmacocinético subyacente a todos los profármacos ésteres de cipionato es el mismo: al esterificar un grupo hidroxilo de la molécula del fármaco original con ácido cipiónico, la polaridad de la molécula se reduce drásticamente, aumentando su solubilidad en vehículos oleosos y su afinidad por los tejidos ricos en lípidos. Los ésteres de testosterona son menos polares que la testosterona libre; los ésteres de testosterona en aceite, inyectados por vía intramuscular, se absorben lentamente desde la fase lipídica, lo que permite administrar el cipionato de testosterona en intervalos de dos a cuatro semanas.
La testosterona sin modificar tiene una semivida de 10 minutos; para superar esta limitación, la testosterona se esterifica y luego se disuelve en aceite para permitir una liberación sostenida en la circulación tras la inyección. Estas soluciones oleosas contienen un éster de testosterona disuelto en aceite vegetal (generalmente aceite de sésamo, de semilla de té, de ricino o de semilla de algodón) con algo de alcohol bencílico.
La dinámica de liberación lenta se ha caracterizado farmacocinéticamente. La liberación lenta del cipionato de estradiol desde el depósito tisular se debe a la alta lipofilicidad del éster de estradiol, la cual, a su vez, se debe a su fracción de ácido graso de cadena larga, el ácido cipiónico. Tras la inyección intramuscular de cipionato de estradiol en solución oleosa, el disolvente (es decir, el aceite) se absorbe y se forma un depósito microcristalino primario dentro del músculo en el sitio de inyección. Además, puede formarse un depósito secundario en el tejido adiposo.
Una vez que el éster se libera del depósito hacia el líquido interstitial, la hidrólisis enzimática rompe el enlace éster, liberando ácido cipiónico libre y el fármaco original activo. La fracción de ácido cipiónico en sí no es farmacológicamente activa en este contexto; se trata de un "asa" química desechable que modula la farmacocinética del esteroide activo.
Ejemplos de compuestos farmacéuticos preparados como ésteres de cipionato incluyen el cipionato de testosterona, el cipionato de estradiol, el cipionato de hidrocortisona, el cipionato de oxabolona y el cipionato de mesterolona.
La utilidad mecanística del ácido cipiónico en la química de profármacos se deriva de tres propiedades fisicoquímicas interrelacionadas:
Estructuralmente, el grupo éster de cipionato tiene una longitud de cadena intermedia entre los ésteres de esteroides comúnmente utilizados. El cipionato de estradiol tiene una cadena de ácido graso más extensa y es comparativamente más lipofílico que los ésteres de cadena más corta. Para un éster de estradiol dado, cuanto más larga o extensa sea la cadena de ácido graso, más lipofílico, duradero y uniforme/tipo meseta será el nivel resultante.
Es fundamental distinguir entre la evidencia clínica del ácido cipiónico en sí mismo como ingrediente de suplemento dietético y la extensa evidencia clínica de los fármacos que lo utilizan como agente de esterificación. No existen ensayos clínicos publicados y revisados por pares que estudien el ácido cipiónico como ingrediente aislado de suplemento dietético en sujetos humanos. Toda la evidencia clínica en humanos se relaciona con su función como componente químico de productos farmacéuticos aprobados.
Nivel de evidencia: Sólido (para el fármaco original; no para el ácido cipiónico como ingrediente de suplemento).
El cipionato de testosterona es un andrógeno sintético y un esteroide anabólico, y por lo tanto es un agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). El cipionato de testosterona es convertido por el cuerpo en testosterona, que tiene tanto efectos androgénicos como anabólicos, lo que lo hace útil para producir masculinización y adecuado para la terapia de reemplazo androgénico.
La inyección de cipionato de testosterona está indicada para la terapia de reemplazo en varones con síntomas de deficiencia o ausencia de testosterona endógena, incluido el hipogonadismo primario (congénito o adquirido) debido a insuficiencia testicular por criptorquidia, torsión bilateral, orquitis, síndrome del testículo evanescente u orquidectomía; y el hipogonadismo hipogonadotrópico debido a deficiencia de gonadotropina o de la hormona liberadora de gonadotropina (LHRH), o a lesión hipotálamo-hipofisaria por tumores, traumatismo o radiación.
Se realizó un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego para investigar los efectos a largo plazo del cipionato de testosterona. Treinta y un hombres sanos fueron aleatorizados en grupos de dosis de 100, 250 o 500 mg/semana y recibieron 14 inyecciones semanales de cipionato de testosterona. Se desarrolló un modelo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) para caracterizar las concentraciones de testosterona y relacionar la exposición con los cambios en la hormona luteinizante y la espermatogénesis.
Se afirma que la farmacocinética del cipionato de testosterona administrado por inyección intramuscular en depósito, incluida su semivida de eliminación y duración de acción, es extremadamente comparable a la del enantato de testosterona y, por lo tanto, esencialmente igual. Otros ésteres de testosterona (cipionato, ciclohexano carboxilato) presentan una farmacocinética similar, lo que los hace farmacológicamente equivalentes al enantato de testosterona.
No se han establecido la seguridad ni la eficacia del cipionato de testosterona en hombres con "hipogonadismo relacionado con la edad" (también denominado "hipogonadismo de inicio tardío").
Nivel de evidencia: Establecido para el compuesto farmacéutico; no estudiado para el ácido cipiónico como ingrediente aislado de suplemento.
Los ésteres de estradiol como el cipionato de estradiol y el valerato de estradiol, cuando se administran como inyección en solución oleosa o suspensión acuosa microcristalina, tienen una duración relativamente prolongada debido a la formación de un depósito intramuscular desde el cual se liberan y absorben lentamente. El cipionato de estradiol en combinación con acetato de medroxiprogesterona se ha desarrollado como anticonceptivo hormonal combinado inyectable mensual.
No se han publicado ensayos controlados aleatorizados, estudios de cohorte observacionales ni estudios farmacocinéticos en la literatura científica revisada por pares que examinen al ácido cipiónico (ácido 3-ciclopentilpropiónico, CAS 140-77-2) administrado como ingrediente independiente de suplemento dietético en humanos. Ninguna revisión sistemática, revisión Cochrane, resumen del NCCIH del NIH ni monografía oficial (OMS, ESCOP, Comisión E alemana) aborda al ácido cipiónico como suplemento dietético. La entrada del DSLD del NIH confirma esta ausencia al indicar "Recursos científicos: N/A". Cualquier afirmación de beneficio para el ácido cipiónico como ingrediente independiente de suplemento no está respaldada por evidencia científica verificable.
Dado que el ácido cipiónico no cuenta con una base de evidencia clínica independiente como ingrediente de suplemento, la única información sobre dosificación disponible en fuentes autorizadas se refiere a las formulaciones farmacéuticas de profármacos éster en las que participa.
No se reportan dosis para el ácido cipiónico como forma oral aislada u otra forma de suplemento dietético en fuentes autorizadas.
Dado que la relevancia fisiológica documentada del ácido cipiónico se deriva enteramente de su función en los fármacos éster de esteroides, los sistemas corporales implicados son aquellos afectados por los fármacos esteroides originales:
No existen datos de seguridad para el ácido cipiónico como ingrediente independiente de suplemento dietético en la literatura revisada por pares o regulatoria. Toda la información de seguridad documentada corresponde a las formulaciones farmacéuticas de profármacos. Las siguientes consideraciones de seguridad, extraídas del etiquetado autorizado por la FDA y de la literatura clínica publicada, se aplican a los fármacos éster de cipionato, no al ácido cipiónico como suplemento independiente.
Los efectos secundarios del cipionato de testosterona incluyen síntomas de masculinización como acné, aumento del crecimiento del vello, cambios en la voz y aumento del deseo sexual. También se sabe que la suplementación con testosterona reduce el umbral de comportamiento agresivo en los hombres.
El uso prolongado de dosis altas de andrógenos (principalmente los 17-alfa-alquil-andrógenos) se ha asociado con el desarrollo de adenomas hepáticos, carcinoma hepatocelular y peliosis hepática, todas ellas complicaciones potencialmente mortales.
Los pacientes geriátricos tratados con andrógenos pueden tener un mayor riesgo de desarrollar hipertrofia prostática y carcinoma de próstata, aunque falta evidencia concluyente que respalde este concepto.
Se han reportado, en la vigilancia posterior a la comercialización, eventos tromboembólicos venosos, incluida trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), en pacientes que usan productos de testosterona, como el cipionato de testosterona. Los pacientes que presenten síntomas de dolor, edema, calor y eritema en la extremidad inferior deben evaluarse para TVP, y aquellos que presenten dificultad respiratoria aguda deben evaluarse para EP.
Los andrógenos pueden aumentar la sensibilidad a los anticoagulantes orales; puede ser necesario reducir la dosis del anticoagulante para mantener una hipoprotrombinemia terapéutica satisfactoria.
El uso concomitante de corticosteroides con la inyección de cipionato de testosterona puede provocar mayor retención de líquidos.
El colesterol sérico puede aumentar durante la terapia con andrógenos.
El DSLD del NIH clasifica al ácido cipiónico como un ingrediente "No nutriente/no botánico" sin recursos científicos asociados. El ácido cipiónico no tiene una Ingesta Dietética de Referencia (DRI) establecida, ni un Valor Diario (DV), ni un Nivel Máximo Tolerable de Ingesta (UL), y no está reconocido como nutriente esencial por ninguna autoridad regulatoria, incluidas la FDA, el NIH, la OMS, la EFSA o la EMA.
La única historia regulatoria del ácido cipiónico es como excipiente farmacéutico e intermediario en la síntesis de productos farmacéuticos regulados por la FDA, como el cipionato de testosterona (aprobado antes del 1 de enero de 1982, según los registros de la FDA) y el cipionato de estradiol.
El panorama de evidencia para el ácido cipiónico como ingrediente de suplemento dietético puede resumirse así:
La conclusión general desde una perspectiva basada en evidencia es que el ácido cipiónico, cuando se incluye como ingrediente de suplemento dietético en las etiquetas de productos, carece de cualquier base de evidencia clínica independiente. Su aparición en el etiquetado de suplementos parece derivarse de su función reconocida como componente químico de profármacos éster farmacéuticos, pero esa función farmacéutica no se traduce en eficacia o seguridad establecida como ingrediente independiente de suplemento dietético.
Condiciones de salud que ácido cipiónco puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que ácido cipiónco puede ayudar a apoyar.
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