citocinas

Sinopsis

Citocinas: una referencia enciclopédica sobre identidad, biología, farmacología y el contexto de los suplementos de ingredientes naturales

Aclaración preliminar: las citocinas como blancos biológicos frente a ingredientes dietéticos

Las citocinas en sí mismas no son ingredientes botánicos o de suplementos dietéticos en el sentido convencional. Las citocinas son factores solubles pequeños con funciones pleiotrópicas que son producidos por muchos tipos celulares como parte de un patrón de expresión génica que puede influir y regular la función del sistema inmunitario. Son proteínas endógenas generadas dentro del cuerpo humano. Sin embargo, el término "citocinas" aparece de manera prominente en el mercado de suplementos dietéticos de dos formas distintas: primero, como referencia a blancos biológicos —es decir, que ciertos compuestos naturales de origen vegetal se estudian por su capacidad de modular la producción o señalización de citocinas—; y segundo, en el contexto de preparaciones exógenas de citocinas que se han desarrollado para uso farmacéutico clínico. Este artículo aborda ambos contextos de manera integral, comenzando con la identidad científica de las citocinas mismas, pasando por sus funciones biológicas y clasificación, y examinando después la base de evidencia de los ingredientes dietéticos naturales estudiados en relación con la modulación de citocinas.

1. Identidad y naturaleza química

1.1 Definición y nomenclatura

El término citocina (del griego cyto, que significa célula, y kinos, que significa movimiento) fue propuesto por Stanley Cohen en 1974 y hace referencia a péptidos, proteínas y glicoproteínas que desempeñan un papel en el control de la supervivencia y muerte de las células, su crecimiento y diferenciación, así como las funciones efectoras en los tejidos y las células inmunitarias. Las citocinas son un grupo de proteínas o glicoproteínas pequeñas, generalmente de menos de 30 kDa de peso molecular, producidas por una amplia gama de células, como las células inmunitarias y los fibroblastos.

Las citocinas son producidas por células inmunitarias (como macrófagos, células T, células B y células asesinas naturales) u otros tipos de células (como células endoteliales, fibroblastos y células epiteliales). Transmiten señales entre células y regulan diversos procesos biológicos, incluidas las respuestas inmunitarias, las respuestas inflamatorias, el crecimiento celular, la diferenciación, el desarrollo y la muerte celular.

El término citocina es un nombre general; otros nombres se definen según su función presunta, la célula de secreción o el objetivo de acción. Por ejemplo, las linfocinas son citocinas producidas por linfocitos activados, las monocinas son citocinas producidas por monocitos o macrófagos, las quimiocinas son citocinas con actividad quimiotáctica, y las interleucinas se nombraron inicialmente por su capacidad de mediar las interacciones entre leucocitos.

1.2 Características moleculares

Las citocinas son proteínas o glicoproteínas extracelulares solubles que constituyen reguladores y movilizadores intercelulares cruciales de las células involucradas en las defensas inflamatorias del huésped tanto innatas como adaptativas, el crecimiento celular, la diferenciación, la muerte celular, la angiogénesis, y los procesos de desarrollo y reparación orientados a restaurar la homeostasis. Representan proteínas secretadas pequeñas (10–30 kDa) que normalmente son producidas por células del sistema inmunitario al activarse, y que desempeñan funciones fundamentales en el desarrollo y control de las respuestas inmunitarias.

Las citocinas suelen ser demasiado grandes para atravesar las membranas celulares y entrar en las células. Habitualmente actúan interactuando con receptores de citocinas específicos en la superficie de las células blanco. Las citocinas mediarían muchas funciones fisiológicas importantes, incluidas el crecimiento, el desarrollo, la cicatrización de heridas y la respuesta inmunitaria. Actúan uniéndose a sus receptores específicos de célula ubicados en la membrana celular, lo que permite que se inicie en la célula una cascada distintiva de transducción de señales, la cual finalmente conduce a cambios bioquímicos y fenotípicos en las células blanco. Por lo general, las citocinas actúan de manera local.

1.3 Clasificación y tipos principales

La clasificación de las citocinas resulta problemática porque aún queda mucho por conocer sobre ellas, pero pueden dividirse en cinco categorías: interleucinas, interferones, factores estimulantes de colonias, factores de necrosis tumoral y factores de crecimiento. También se utiliza una clasificación más amplia:

Interleucinas (IL): Las interleucinas son una amplia familia de citocinas que funcionan como mediadores clave de la comunicación entre células inmunitarias, regulando la proliferación celular, la diferenciación, la motilidad y la supervivencia tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. El término interleucina se introdujo por primera vez a finales de la década de 1970 para describir citocinas derivadas de leucocitos, con la IL-1 identificada como pirógeno leucocitario y la IL-2 como factor de crecimiento de células T. Desde entonces, se han designado más de 60 citocinas como interleucinas, y hasta la fecha se han reconocido formalmente al menos 38 (de IL-1 a IL-38).
Interferones (IFN): Los interferones se identificaron por primera vez en 1957, cuando se descubrió que interferían con una infección viral. Los IFN poseen varias propiedades importantes, incluidas propiedades antivirales, anticancerígenas e inmunomoduladoras. Según sus estructuras primarias y receptores blanco, los IFN se clasifican en tres subtipos: tipos I, II y III.
Factores de necrosis tumoral (TNF): El TNF ayuda a regular la inflamación en el cuerpo. El TNF también envía señales a las células inmunitarias que destruyen células tumorales.
Quimiocinas: Citocinas con actividad quimiotáctica, que dirigen la migración celular hacia los sitios de infección o lesión.
Factores estimulantes de colonias (CSF): Los tipos incluyen el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).

Las citocinas proinflamatorias promueven la inflamación, mientras que las citocinas antiinflamatorias ayudan a controlar y resolver la inflamación para prevenir un daño tisular excesivo. Las citocinas pueden actuar solas, trabajar en conjunto o actuar unas contra otras para lograr funciones biológicas.

2. Descubrimiento histórico y desarrollo científico

2.1 Historia temprana

Los primeros pasos en el descubrimiento de las citocinas se dieron en la década de 1920, cuando se demostró que el mecanismo subyacente a las "alergias bacterianas" difería de la anafilaxia proteica, y que los sobrenadantes de tejido sensibilizado a la tuberculina amplificaban la reacción a la tuberculina antigua. Aproximadamente 30 años después, comenzó a esclarecerse la clase fundamental de proteínas responsables de estos fenómenos, cuando se descubrieron las primeras citocinas individuales como el "pirógeno endógeno" (más tarde clasificado como IL-1) y el "interferón".

El campo avanzó de manera significativa en 1966, cuando David, Bloom y Bennett emplearon la técnica del tubo capilar para demostrar que los antígenos podían estimular a los linfocitos sensibilizados en cultivos para producir el factor inhibidor de la migración (MIF). A esto le siguió la introducción del término "linfocina" por parte de Dudley Dumonde en 1969, definido como "mediadores no anticuerpos de la inmunidad celular generados por la activación de linfocitos".

La propuesta de Stanley Cohen del término "citocina" (del griego cyto, célula, y kinos, movimiento) en 1974 abarcó estas sustancias mediadoras solubles producidas tanto por células linfoides como no linfoides, reconociendo su papel fundamental en los mecanismos de defensa del huésped. Un hito importante en inmunología y oncología llegó con el descubrimiento del TNF en 1975 por Carswell et al., quienes lo identificaron como un factor derivado de macrófagos.

El término citocina fue propuesto por Cohen et al. en 1974 para reemplazar "linfocina", término acuñado a finales de la década de 1960 para denotar proteínas solubles derivadas de linfocitos que poseen efectos inmunológicos. Dado que esta última designación sugería erróneamente que los linfocitos eran la única fuente de estas proteínas secretadas, el término citocina se fue prefiriendo con el tiempo. Tras la introducción de este término general, el Segundo Taller Internacional de Linfocinas, celebrado en 1979, propuso el sistema de nomenclatura de interleucinas (IL) para simplificar la creciente lista de citocinas identificadas.

2.2 Era moderna

Acuñado por Stanley Cohen en 1974 para describir sustancias celulares que inducían migración (quimiotaxis) y activación dirigidas a células inmunitarias, desde entonces se han producido muchos nuevos conocimientos sobre estas moléculas, y las citocinas se definen actualmente como proteínas reguladoras que modulan el sistema inmunitario y la inflamación. Actualmente se sabe que existen más de 130 citocinas, y son proteínas señalizadoras clave de bajo peso molecular (<30 kDa) que modulan las actividades celulares.

Ha habido desarrollos extensos sobre los mecanismos celulares y moleculares de la regulación inmunitaria en la alergia, el asma, las enfermedades autoinmunes, el desarrollo tumoral, el trasplante de órganos y las infecciones crónicas durante los últimos años. Comprender mejor las funciones, la regulación reciproca y el contrapeso de los subconjuntos de células inmunitarias e inflamatorias que interactúan mediante interleucinas, interferones, TNF-α y TGF-β ofrece oportunidades para intervenciones inmunitarias y modalidades de tratamiento novedosas en la era del desarrollo de modificadores biológicos de la respuesta inmunitaria dirigidos particularmente a estas moléculas o sus receptores.

3. Funciones biológicas clave y mecanismos de acción

3.1 Comunicación celular

Las citocinas son moléculas proteicas pequeñas de señalización celular con varias funciones. Las acciones intracrinas implican la regulación intracelular de eventos dentro del citoplasma y/o el núcleo. La acción autocrina se produce dentro de la célula a través de receptores en la superficie celular. La comunicación intercrina ocurre entre células. La señalización paracrina es producida por mediadores solubles a través de células vecinas. La señalización matricrina ocurre cuando las citocinas quedan inmovilizadas en la matriz extracelular al unirse a proteoglicanos, donde se almacenan en forma inactiva.

Además, las citocinas tienen acciones superpuestas caracterizadas por una gama muy amplia de funciones, incluidas la hematopoyesis, el crecimiento y diferenciación celular, la angiogénesis, la remodelación tisular, la cicatrización de heridas, la actividad de las células inmunitarias efectoras y las decisiones de vida o muerte celular. Además, las citocinas con acción endocrina circulan en concentraciones picomolares, pero bajo la influencia de circunstancias de activación inmunitaria intensa pueden aumentar hasta 1000 veces (citocinemia).

3.2 Vías de señalización

Las citocinas ejercen sus efectos al unirse a receptores específicos de la superficie celular, que suelen ser proteínas transmembrana responsables de transmitir señales extracelulares al interior de la célula y de activar vías de señalización descendentes. Un mecanismo de señalización de citocinas muy utilizado por citocinas como IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15 y los interferones comienza con la dimerización de las subunidades del receptor.

En algunos casos, una misma citocina puede interactuar con una variedad de tipos celulares diferentes y provocar respuestas distintas en cada célula. En otros casos, diferentes citocinas pueden provocar la misma respuesta en una célula. Se sabe que algunas citocinas inducen o aumentan las actividades de otras citocinas, y a veces sus interacciones se producen mediante un efecto en cascada; sin embargo, la regulación y la cooperación entre estas diversas señales químicas siguen siendo poco claras en muchos casos.

3.3 Equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias

Durante una infección, el cuerpo produce naturalmente citocinas proinflamatorias como parte de su mecanismo de defensa. El cuerpo sano equilibra las citocinas proinflamatorias con las citocinas antiinflamatorias. Sin embargo, si las citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6, IL-8, IL-17, IL-23, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB) permanecen "activadas" después de que la amenaza inmunitaria ha terminado, los niveles de inflamación se mantienen elevados. La inflamación prolongada o crónica puede afectar negativamente la salud general, contribuyendo al dolor crónico, la mala calidad del sueño y una función cardiovascular poco saludable.

En el contexto de la inmunorregulación y las enfermedades autoinmunes, las citocinas pueden desempeñar un papel proinflamatorio o antiinflamatorio, mediar una respuesta particular de células T y B, o impulsar un proceso de enfermedad. Las enfermedades autoinmunes pueden estar causadas, en parte, por una desregulación mediada por citocinas y quimiocinas de la diferenciación de los subconjuntos de células T colaboradoras (Th).

4. Tormenta de citocinas: definición y fisiopatología

Una tormenta de citocinas (TC) es una respuesta inflamatoria aguda sistémica de aparición rápida, compleja y altamente letal, inducida por patógenos y otros factores. La tormenta de citocinas, una respuesta hiperinflamatoria, se caracteriza por la liberación excesiva de mediadores proinflamatorios como TNFα, INFγ, IL-1β, IL-6 y GM-CSF, y se ha identificado como un factor crítico en la progresión y gravedad de las afecciones inflamatorias agudas.

Los pacientes con una respuesta inmunitaria disfuncional presentan niveles más altos de citocinas y quimiocinas proinflamatorias y moduladoras como TNFα, INFγ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, G-CSF, GM-CSF, MCSF, HGF, y las quimiocinas CXCL8, MCP1, IP10, MIP1α y MIP1β. Dirigirse a esta tormenta de citocinas es una estrategia de tratamiento novedosa y prometedora para aliviar este exceso de afluencia de citocinas observado en el sitio de la infección y sus consecuencias desastrosas posteriores.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la actividad de las citocinas

5.1 Sistema inmunitario

Las citocinas incluyen quimiocinas, interferones, interleucinas, linfocinas y factores de necrosis tumoral, pero generalmente no incluyen hormonas ni factores de crecimiento (a pesar de cierta superposición en la terminología). Las citocinas son especialmente importantes en el sistema inmunitario, incluidas las respuestas inmunitarias y la inflamación. Estas señales biológicas que interactúan entre sí tienen capacidades notables, como influir en el crecimiento y el desarrollo, la hematopoyesis, el reclutamiento de linfocitos, la diferenciación de subconjuntos de células T y la inflamación.

5.2 Sistema cardiovascular

El resveratrol del vino tinto ha demostrado propiedades antiaterogénicas debidas principalmente a sus propiedades antiinflamatorias. Estudios in vivo e in vitro (en macrófagos murinos y de rata) mostraron que el resveratrol inhibió la COX y el receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPARγ), y activó la eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial). Los estudios clínicos han demostrado que las suplementaciones dietéticas que contienen combinaciones de quercetina, riboflavina, resveratrol, pterostilbeno, hidrato de morina, tocotrienol, así como ácido nicotínico, disminuyen significativamente los factores de riesgo cardiovascular en humanos.

5.3 Sistema nervioso central

El papel de las citocinas en el sistema nervioso central (SNC) y en las enfermedades neurológicas sigue siendo poco estudiado. La introducción del interferón beta y de las terapias anti-interleucina 6 (IL-6) o anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en la práctica clínica hizo avanzar el campo de la neurología autoinmune y proporcionó respaldo directo a la participación crítica de las citocinas en las enfermedades del SNC.

5.4 Cáncer y oncología

Las interleucinas son comunicadoras clave entre células inmunitarias y no inmunitarias, y desempeñan un papel importante en el desarrollo, la progresión y el control del cáncer. Moldean el microambiente tumoral ya sea promoviendo el crecimiento del cáncer o activando respuestas inmunitarias contra los tumores. Estas propiedades duales de las interleucinas presentan oportunidades para mejorar las inmunoterapias avanzadas, mejorando su eficacia y minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios. Se está investigando la IL-2 para su inclusión en terapias combinadas para el tratamiento del cáncer.

5.5 Enfermedades autoinmunes e inflamatorias

Se han estudiado productos naturales por su papel en la modulación inmunitaria dirigida, incluso en el manejo de la enfermedad de Crohn, la psoriasis en placas ulcerativa, la artritis reumatoide y la colitis, entre otras enfermedades inmunológicas e inflamatorias.

6. Citocinas exógenas: preparaciones farmacéuticas y uso clínico

Aunque las citocinas se identificaron originalmente como sustancias producidas naturalmente en el cuerpo, o de manera endógena por las células y componentes del sistema inmunitario, actualmente se obtienen varios tipos de citocinas en grandes cantidades a partir de fuentes externas al cuerpo, de manera exógena, mediante metodologías de ingeniería genética y cultivo celular, lo cual ha hecho posible el tratamiento de muchas enfermedades. Los principales tipos de citocinas utilizados en la práctica clínica son los interferones, la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-12 (IL-12), y los factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (G-CSF y GM-CSF).

Dado su papel esencial en diversos procesos biológicos importantes, las citocinas se han identificado como candidatas terapéuticas para tratar una variedad de enfermedades. Sin embargo, las citocinas nativas suelen tener una ventana terapéutica estrecha y una vida media circulante corta, lo que dificulta en gran medida su eficacia terapéutica. La naturaleza pleiotrópica de las citocinas también hace que se activen e involucren células no blanco, causando toxicidades no deseadas.

El uso clínico de las citocinas ha sido restringido. Este desafío de traducción clínica proviene de dos características principales de las citocinas: son altamente pleiotrópicas y, en la fisiología normal, generalmente se producen y actúan de manera muy local en los tejidos.

7. Ingredientes dietéticos naturales estudiados para la modulación de citocinas

A continuación se presenta una revisión de los principales ingredientes naturales estudiados en la literatura científica revisada por pares por su capacidad de modular la producción o actividad de citocinas. Esto no constituye un aval de estos ingredientes como equivalentes a las terapias farmacéuticas de citocinas; representa el estado de la evidencia científica tal como se ha publicado en revistas indexadas.

7.1 Curcumina (Curcuma longa)

La curcumina es el principal polifenol de la cúrcuma. Es un agente antimicrobiano altamente potente con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, anticancerígenas y antidiabéticas. Se ha demostrado que la curcumina disminuye la secreción de varias citocinas proinflamatorias críticas, incluidas IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, IL-12, IL-17, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el interferón gamma (INF-γ), así como quimiocinas como la proteína quimioatrayente de monocitos 1, la proteína inflamatoria de macrófagos 1α, el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NFĸB), la ciclooxigenasa, el inhibidor del activador del plasminógeno 1 y la caspasa-3.

Se demostró que la curcumina y sus análogos químicos inhiben el NF-κB activado por varios estímulos inflamatorios diferentes. Además, la curcumina y sus análogos redujeron la expresión de citocinas inflamatorias, incluidas el TNF y la IL-1, así como de moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1), en sistemas celulares humanos.

Evidencia clínica (curcumina — nanocurcumina en COVID-19): En Irán se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con COVID-19 del Hospital Imam Reza de la Universidad de Ciencias Médicas de Tabriz. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia de la nanocurcumina (dosis: 160 mg en cuatro cápsulas de 40 mg al día durante 14 días) para modular los niveles de las citocinas inflamatorias IL-1β, IL-6, TNFα e IL-18 en 40 pacientes.

Evidencia clínica (curcumina + quercetina): Se realizó un ensayo clínico controlado, exploratorio, pragmático, abierto y aleatorizado en el Departamento de Patología de la Universidad Liaquat de Ciencias Médicas y de la Salud, Jamshoro, Pakistán. El estudio comparó el efecto del tratamiento con un suplemento oral de curcumina-quercetina (CUR-QUE) más el estándar de atención frente al estándar de atención solo, en pacientes ambulatorios con COVID-19 en etapa temprana, con síntomas leves a moderados. Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción de 1:1 a los grupos de tratamiento CUR-QUE (n = 25) y control (n = 25). La suplementación con CUR-QUE consistió en una ingesta diaria de 168 mg de curcumina y 260 mg de quercetina, en dos cápsulas de gelatina blanda, que debían tomarse dos veces al día en casa durante 14 días. Después de una semana de tratamiento, la mayoría de los pacientes del grupo CUR-QUE mostraron una aceleración en la eliminación de la infección viral (72,0 % frente a 24,0 % en el grupo control con resultado negativo para SARS-CoV-2, p = 0,0002). Los síntomas agudos asociados con COVID-19 también se resolvieron más rápidamente en los pacientes tratados con CUR-QUE. La terapia de suplementación con CUR-QUE fue bien tolerada por los 25 pacientes y no se reportaron efectos emergentes del tratamiento ni eventos adversos graves.

Varios otros ensayos clínicos en pacientes hospitalizados con COVID-19 han revelado los efectos inmunomoduladores (antiinflamatorios) de la terapia con curcumina, incluida la reducción en los niveles séricos de IL-1β, IL-6, INF-γ, TNF-α, IL-17, IL-10, IL-35 y TGF-β; la reducción en los niveles de expresión de IL-1β e IL-6; así como el aumento de la frecuencia de células T reguladoras, la reducción del número de células Th17 y de los niveles de citocinas relacionadas con las células Th17.

Fuerza de la evidencia: la mayoría de los datos mecanísticos sobre la curcumina proceden de modelos in vitro y animales. La evidencia clínica en humanos es preliminar, y la mayoría de los ensayos son pequeños, abiertos o de alcance limitado. Se sabe que la biodisponibilidad de la curcumina estándar es baja; en algunos ensayos se han utilizado formulaciones nano y suplementos combinados para abordar este problema.

7.2 Quercetina

La quercetina (2-(3,4-dihidroxifenil)-3,5,7-trihidroxicromen-4-ona) es un flavonoide polifenólico que se encuentra en abundancia en muchas plantas, incluidos el brócoli, las cebollas rojas, la berenjena, las papas y las verduras de hoja verde como el apio y la lechuga; frutas como las manzanas, los cítricos, las uvas rojas y los tomates; y bayas como los arándanos rojos y las frambuesas.

La quercetina exhibe diversos mecanismos antiinflamatorios, incluida la inhibición de la peroxidación lipídica, de mediadores proinflamatorios como la lipoxigenasa y la fosfolipasa A2, y de la producción de IL-1β mediada por el inflamasoma NLRP3, así como de diversas citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6, IFN-γ y TNF-α. La quercetina tiene un efecto inmunosupresor; esta molécula inhibe la producción de citocinas e induce la supresión de la activación inflamatoria de NLRP3. Además, la administración simultánea de quercetina induce una regulación inmunomoduladora y potencia la respuesta antiviral.

El posible efecto adyuvante de la quercetina se ha investigado en varios ensayos clínicos en pacientes con COVID-19 con síntomas leves a moderados, y han revelado efectos beneficiosos que incluyen una eliminación viral más rápida, una resolución temprana de los síntomas agudos asociados con COVID-19, y una mejora en los niveles séricos de biomarcadores inflamatorios como la PCR, la LDH y la fosfatasa alcalina (FA).

Fuerza de la evidencia: la quercetina cuenta con un cuerpo creciente de datos clínicos y preclínicos sobre la modulación de citocinas antiinflamatorias, pero, como ocurre con la curcumina, la mayoría de la evidencia de mayor calidad procede de contextos de enfermedades infecciosas y de ensayos con limitaciones metodológicas (diseño abierto, tamaños de muestra pequeños). Los datos mecanísticos in vitro son sólidos; la evidencia clínica en humanos para afecciones inflamatorias no infecciosas sigue siendo preliminar.

7.3 Resveratrol

El resveratrol se encuentra en Vitis vinifera, Vaccinium myrtillus y Vaccinium macrocarpon. Redujo significativamente los niveles de citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-2, MCP-1, IFN-γ e IL-6 en modelos murinos. Curiosamente, los niveles de TGF-β aumentaron después del tratamiento con resveratrol.

El resveratrol modula la señalización NF-κB/JNK/MAPK, la activación de SIRT1 y la liberación de citocinas microgliales, ofreciendo beneficios neuroinflamatorios y antiamiloides, aunque los resultados clínicos siguen siendo mixtos y la biodisponibilidad oral es baja (~0,5 %), lo que ha impulsado la exploración de formulaciones mejoradas.

A pesar del gran número de estudios in vitro e in vivo que muestran el potencial farmacológico prometedor del resveratrol, hasta ahora no hay evidencia real de su eficacia en estudios clínicos en humanos.

Fuerza de la evidencia: predominantemente preclínica. La traducción clínica está limitada por una biodisponibilidad oral extremadamente baja (~0,5 %) y resultados inconsistentes en ensayos en humanos. La mayoría de los estudios en humanos han utilizado diversas formulaciones y dosis, lo que limita la comparabilidad.

7.4 Galato de epigalocatequina (EGCG) — Extracto de té verde

El EGCG es la principal catequina bioactiva de Camellia sinensis (té verde). Los estudios in vitro muestran que el EGCG suprime notablemente la expresión de citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-6, IL-8 e IL-1β. En el mercado de suplementos, el EGCG se combina con frecuencia con otros ingredientes moduladores de citocinas. Una formulación disponible comercialmente contiene EGCG procedente de extracto de té verde (hoja) en dosis de 300 mg por cápsula, combinado con extracto de frijol mungo (cubierta) en dosis de 240 mg, que aporta 24 mg de vitexina y 24 mg de isovitexina.

Fuerza de la evidencia: los datos in vitro y en modelos animales son sustanciales. Los ensayos clínicos rigurosos en humanos que examinan específicamente el efecto del EGCG sobre los niveles de citocinas son limitados en número y alcance; la evidencia de su uso aislado como modulador de citocinas en humanos es preliminar.

7.5 Extracto de frijol mungo (Vigna radiata)

El extracto de la cubierta de la semilla de frijol mungo, rico en los glucósidos flavónicos vitexina e isovitexina, se ha estudiado por su potencial para inhibir citocinas inflamatorias como HMGB1 (proteína del grupo de alta movilidad 1). Se encuentra con mayor frecuencia en suplementos comerciales de soporte de citocinas combinado con EGCG. La base de evidencia para el extracto de frijol mungo aislado como modulador de citocinas en humanos es preliminar y proviene en gran medida de datos in vitro y mecanísticos.

7.6 Flavonoides: kaempferol, fisetina, rutina, miricetina, luteolina

Varios flavonoles, incluidos el kaempferol, la fisetina, la rutina y la miricetina, pueden inhibir la expresión y síntesis de citocinas. Polifenoles clave como la quercetina y la luteolina, presentes en plantas como Achyrocline satureioides y Mangifera indica, demuestran la regulación negativa de NF-κB y la inhibición de citocinas proinflamatorias.

Fuerza de la evidencia: los datos provienen principalmente de modelos in vitro y preclínicos en animales. La evidencia clínica en humanos para estos flavonoides individuales como moduladores de citocinas independientes es escasa y preliminar.

7.7 Ácidos grasos omega-3

El uso de nutrientes específicos como los ácidos grasos omega-3 y las vitaminas antioxidantes en dosis extraordinarias modula la respuesta inmunitaria del huésped y mejora la tormenta de citocinas asociada con enfermedades virales. Los ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA) se encuentran entre los suplementos dietéticos mejor documentados por su influencia en la producción de citocinas, en gran parte a través de la modulación del metabolismo del ácido araquidónico y de la vía de señalización NF-κB.

Fuerza de la evidencia: los ácidos grasos omega-3 cuentan con una base de evidencia clínica comparativamente más sólida que muchos polifenoles vegetales para la modulación de marcadores inflamatorios, incluidas las citocinas. Sin embargo, los estudios enfocados específicamente en la modulación de la tormenta de citocinas provienen en gran medida de contextos de infección aguda y requieren mayor investigación.

7.8 Péptidos derivados de calostro y huevo

Se ha estudiado la protección inmunitaria asociada con el consumo de péptidos derivados de calostro en el contexto de agresiones bacterianas y virales. Un estudio piloto doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de diseño cruzado incluyó a participantes sanos que asistieron a dos visitas clínicas, con extracciones de sangre realizadas antes del consumo y a las 1, 2 y 24 horas después de consumir una mezcla de péptidos de bajo peso molecular derivados de calostro bovino y huevo de gallina (CELMP, por sus siglas en inglés) frente a un placebo. El consumo de CELMP se asoció con cambios rápidos en los niveles sanguíneos de determinadas citocinas y quimiocinas. En concreto, la reducción de los niveles de las citocinas proinflamatorias IL-6, IL-13 y TNF-α sugiere un efecto antiinflamatorio. Los efectos fueron leves y se encontraron dentro del espectro de los cambios diarios normales del sistema inmunitario que ocurren durante el ciclo circadiano.

Fuerza de la evidencia: preliminar. Se trata de un estudio de factibilidad pequeño. Los resultados deben replicarse en ensayos controlados más grandes y de mayor duración antes de poder sacar conclusiones sobre su significancia clínica.

7.9 Combinaciones de nutrientes antioxidantes

La modulación de la producción de citocinas mediante inmunonutrición es un concepto relativamente novedoso para mejorar los resultados en los pacientes, y actualmente se plantea la hipótesis de que podría ayudar a controlar estados inflamatorios clínicos; sin embargo, la evidencia clínica aún es limitada. Un ensayo clínico intervencionista prospectivo, doble ciego, aleatorizado y de grupos paralelos controlados investigó el efecto de suplementos antioxidantes sobre las citocinas inflamatorias y la progresión de la enfermedad en pacientes no críticos. Un total de 87 pacientes hospitalizados con COVID-19 se aleatorizaron mediante un proceso generado por computadora en el grupo de suplemento (n = 18) y el grupo placebo (n = 16) durante 10 días. Los niveles de fosfatasa alcalina, IL-6, TNF-α y MCP-1 fueron significativamente menores en el grupo de suplemento. En conclusión, la suplementación oral con antioxidantes redujo significativamente la tormenta de citocinas y produjo mejoras parciales en los parámetros clínicos de los pacientes con COVID-19 no crítico.

Fuerza de la evidencia: este ensayo, como otros de su tipo, utilizó un suplemento combinado, por lo que resulta imposible atribuir los efectos a un solo ingrediente. Los tamaños de muestra fueron pequeños, y el contexto (enfermedad infecciosa aguda) limita la generalización a afecciones inflamatorias crónicas.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas

Dado que las citocinas en sí mismas no son suplementos dietéticos que se administren por vía oral en circunstancias normales, los datos de dosificación de esta sección se refieren a ingredientes naturales estudiados para la modulación de citocinas y a preparaciones farmacéuticas de citocinas:

Nanocurcumina (ensayo clínico): 160 mg al día (administrados en cuatro cápsulas de 40 mg) durante 14 días, como se utilizó en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo sobre COVID-19.
Curcumina + quercetina (ensayo clínico): 168 mg de curcumina y 260 mg de quercetina al día, en dos cápsulas de gelatina blanda tomadas dos veces al día durante 14 días.
EGCG (suplemento comercial): 300 mg de EGCG de extracto de té verde por cápsula, con un uso sugerido de una cápsula al día.
Extracto de frijol mungo (suplemento comercial): 240 mg de extracto de la cubierta de la semilla de frijol mungo, que aportan 24 mg de vitexina y 24 mg de isovitexina por cápsula.
Interferón beta farmacéutico (uso clínico): el interferón beta-1a a 30 µg administrado por vía intramuscular una vez por semana, y el interferón beta-1b a 44 µg por vía subcutánea cada dos días, se han comparado en ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple.

Estas dosis se reportan según lo indicado en las fuentes publicadas y no deben extrapolarse más allá de sus contextos de estudio originales.

9. Consideraciones de seguridad y efectos adversos conocidos

9.1 Citocinas farmacéuticas exógenas

En la base de cada perfil de eventos adversos de las citocinas terapéuticas se encuentran su pleiotropismo, su potencia y su capacidad de liberar otras citocinas, produciendo "cócteles" de citocinas. Se producen efectos secundarios, algunos graves, a pesar de que las citocinas son proteínas endógenas, lo cual exige cautela en los intentos de introducir miembros individuales en la clínica. Esta cautela se refleja en el número relativamente pequeño de citocinas actualmente aprobadas por las agencias regulatorias, y en el hecho de que 14 de las preparaciones aprobadas por la FDA llevan advertencias, siendo 10 de ellas advertencias de recuadro negro.

Se ha acumulado un amplio cuerpo de experiencia clínica sobre las consecuencias adversas de la administración de citocinas. Los efectos secundarios reportados tras el uso terapéutico de citocinas han proporcionado evidencia de que la activación de la respuesta inmunitaria puede, en ocasiones, tener consecuencias perjudiciales. Varios efectos aparecieron como consecuencia directa de la activación inmunitaria inducida por las citocinas, incluidas reacciones similares a las de la gripe y el síndrome de fuga vascular. La exacerbación inducida por citocinas de enfermedades subyacentes o la desregulación inmunitaria fueron otras complicaciones de creciente preocupación.

Una dificultad importante en el uso de la IL-2 exógena y de otras citocinas exógenas in vivo es su alta toxicidad. Los efectos secundarios son de magnitud considerable, particularmente los síntomas y disfunciones cardíacas, el shock séptico y la fiebre. Esto requiere cuidados intensivos para el manejo o control de los efectos adversos, y también puede llevar a la interrupción del tratamiento.

Una enfermedad similar a la gripe es el evento adverso más frecuente tras la administración de las proteínas interferón beta. Las preguntas sobre la producción de anticuerpos neutralizantes contra el interferón beta y si estos reducen la eficacia terapéutica en los pacientes tratados, especialmente en el tratamiento de la esclerosis múltiple, son cuestiones importantes. Dichos anticuerpos se encuentran en aproximadamente un cuarto de los pacientes tratados con interferón beta-1b administrado por vía subcutánea, y el consenso es que neutralizan o reducen la actividad de la citocina.

9.2 Ingredientes naturales moduladores de citocinas

En el ensayo clínico de curcumina-quercetina, la terapia de suplementación con CUR-QUE fue bien tolerada por los 25 pacientes y no se reportaron efectos emergentes del tratamiento ni eventos adversos graves. Sin embargo, se trató de un estudio pequeño y de corta duración que no puede establecer un perfil de seguridad integral.

Se ha descubierto que algunos fármacos sintéticos, incluidos los bloqueadores de IFN-γ e IL-1, son clínicamente aplicables en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la tormenta de citocinas. Aunque estos fármacos sí tienen ciertos efectos clínicos, también presentan diversos efectos secundarios, como trombocitopenia y niveles anormales de enzimas hepáticas. En años recientes, numerosos estudios han demostrado que los productos naturales exhiben una excelente actividad biológica antiinflamatoria y tienen menos efectos secundarios reportados.

Se ha planteado controversia sobre la promiscuidad del andamiaje molecular más que sobre el verdadero efecto polifarmacológico de polifenoles como el resveratrol. Algunos estudios de acoplamiento molecular y dinámica molecular han demostrado que el resveratrol presenta modos de unión e interacciones con blancos similares a los de varias proteínas; por lo tanto, se requiere una precaución especial respecto a los posibles efectos fuera del blanco.

9.3 Principios clave de seguridad

El papel vital del sistema inmunitario en muchas patologías hace que las citocinas sean agentes terapéuticos prometedores para muchos estados de enfermedad. Sin embargo, el doble papel de las citocinas —esenciales para la defensa, pero potencialmente perjudiciales cuando se desregulan— implica que cualquier intento de elevar o suprimir farmacológicamente los niveles de citocinas conlleva una complejidad inherente. En el contexto de la inmunorregulación y las enfermedades autoinmunes, las citocinas pueden desempeñar un papel proinflamatorio o antiinflamatorio, mediar una respuesta particular de células T y B, o impulsar un proceso de enfermedad. Las intervenciones diseñadas para suprimir la actividad de las citocinas (por ejemplo, para abordar la inflamación crónica) podrían interferir con la vigilancia inmunitaria normal del cuerpo; a la inversa, los intentos de estimular la producción de citocinas podrían exacerbar afecciones autoinmunes o inflamatorias preexistentes.

10. Estado actual de la evidencia: evaluación resumida

Actualmente, no se dispone de fármacos terapéuticos clínicos con un efecto significativo y efectos secundarios mínimos para la tormenta de citocinas. Dada la patogénesis de la tormenta de citocinas, los productos naturales se han convertido en recursos importantes de agentes bioactivos en el descubrimiento de fármacos contra la tormenta de citocinas. La investigación ha buscado proporcionar orientación para prevenir y tratar las enfermedades relacionadas con la tormenta de citocinas mediante la revisión de los productos naturales identificados que inhiben dicha tormenta.

Los extractos vegetales y sus ingredientes bioactivos son candidatos prometedores para futuras investigaciones sobre su seguridad y eficacia en la prevención de los síntomas de la tormenta de citocinas en pacientes con SARS-CoV-2. A pesar de las numerosas dificultades para desarrollar productos bioactivos en fármacos contra el COVID-19, existen esfuerzos crecientes por desarrollar agentes antivirales a partir de productos bioactivos en estudios clínicos.

La evidencia global puede resumirse de la siguiente manera: los datos mecanísticos (in vitro y en modelos animales) para polifenoles como la curcumina, la quercetina, el resveratrol, el EGCG y flavonoides relacionados son sustanciales y sugieren de manera consistente una actividad moduladora de citocinas. La evidencia clínica en humanos, aunque creciente, sigue siendo en gran medida preliminar, con muestras limitadas, realizada con frecuencia en el contexto de enfermedades infecciosas agudas, y a menudo empleando formulaciones combinadas que impiden atribuir los efectos a ingredientes individuales. Aún se necesitan ensayos aleatorizados, controlados con placebo, rigurosos y a gran escala, diseñados específicamente para evaluar desenlaces relacionados con citocinas en poblaciones diversas, para la mayoría de los ingredientes naturales moduladores de citocinas.