Damulin A

Damulina A: una referencia enciclopédica completa

1. Identidad: clasificación química y botánica

Nombre químico y estructura

La damulina A es una saponina triterpénica novedosa de tipo damarano cuyo nombre químico sistemático completo es 2α,3β,12β-trihidroxidammar-20(22)-E,24-dieno-3-O-[β-D-glucopiranosil-(1→2)-β-D-glucopiranósido]. G. pentaphyllum contiene dos saponinas novedosas de tipo damarano designadas como damulina A (1), 2α,3β,12β-trihidroxidammar-20(22)-E,24-dieno-3-O-[β-D-glucopiranosil-(1→2)-β-D-glucopiranósido], y damulina B (2), 2α,3β,12β-trihidroxidammar-20,24-dieno-3-O-[β-D-glucopiranosil-(1→2)-β-D-glucopiranósido], que activan fuertemente la AMPK en células de mioblastos L6 cultivadas.

La damulina A tiene la fórmula molecular C₄₂H₇₀O₁₃ y un peso molecular de aproximadamente 783.0 g/mol (número CAS 1202868-74-3). El compuesto pertenece a la familia química de los terpenoides y se clasifica como una saponina, específicamente un triterpeno glucosilado de esqueleto damarano.

La elucidación estructural mediante RMN y espectrometría de masas confirmó la novedad del compuesto. A través de la determinación de las estructuras de RMN de ¹H y ¹³C en cada posición, el compuesto se determinó como un compuesto nuevo y se denominó "damulina A". En el espectro de RMN de ¹H, siete grupos metilo angulares muestran picos individuales, y a partir de los picos de protón a 5.08 y 5.26 ppm se determinó que dos glucosas están unidas en el compuesto. Las damulinas A y B se diferencian solo en la posición del doble enlace en C-20 de la cadena lateral, siendo la damulina A el isómero Δ20,22.

La damulina A también está relacionada estructuralmente con la clase más amplia de gypenósidos. El gypenósido XLVI se transformó en gypenósido L, gypenósido LI, damulina B y damulina A mediante Lactobacillus bulgaricus, con un glucosilo en la posición C-20 del gypenósido hidrolizado, lo que llevó a una bioactividad aumentada. Una investigación adicional mostró que la damulina A se produce a partir del gypenósido XLVI y el gypenósido LVI mediante hidrólisis durante el tratamiento térmico.

Fuente botánica

La damulina A se encuentra naturalmente en Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino, una enredadera trepadora herbácea dioica. Gynostemma pentaphyllum, también llamada jiaogulan (chino: 绞股蓝; pinyin: jiǎogǔlán; literalmente "planta azul retorcida"), es una enredadera trepadora herbácea dioica de la familia Cucurbitaceae ampliamente distribuida en el sur y el este de Asia, así como en Nueva Guinea. Entre sus muchos nombres comunes se incluyen ginseng de cinco hojas, ginseng del pobre, hierba milagrosa, hierba de las hadas, enredadera de té dulce, hierba del evangelio y ginseng del sur.

La mayoría de las especies de este género se distribuyen en China, Asia tropical (Vietnam, Tailandia y Malasia), Asia oriental (Corea y Japón), el Himalaya (India y Bangladesh) y Nueva Guinea. Dentro de la planta, la damulina A se concentra en las hojas y las partes aéreas. El jiaogulan (especialmente las hojas) contiene varias saponinas de tipo damarano.

Algunos gypenósidos tienen estructuras idénticas a los ginsenósidos que se encuentran en el ginseng, específicamente los ginsenósidos Rb1, Rb3, F2, Rg3, Rc, Rd, malonil-Rb1 y malonil-Rd; el resto están estrechamente relacionados con los ginsenósidos y, al haberse descubierto en Gynostemma, se les da el nombre habitual de gypenósidos.

Relación con el extracto Actiponin

La damulina A es el principal marcador analítico y constituyente activo de un extracto estandarizado y comercialmente importante de G. pentaphyllum procesado con calor, conocido como Actiponin®. El extracto de GP procesado con calor denominado "Actiponin®" fue aprobado como ingrediente funcional para alimentos funcionales para la salud por el Ministerio de Seguridad de Alimentos y Medicamentos de Corea en 2013. Actiponin® contiene diez veces la cantidad de damulina A (DA) y damulina B (DB), ingredientes activos con efectos antiobesidad y antiartríticos, en comparación con los extractos estándar de GP. Los niveles de las damulinas A y B, componentes responsables de la activación de la AMPK, aumentaron mediante autoclave de manera dependiente del tiempo. El extracto de Gynostemma pentaphyllum procesado con calor, actiponin, que contiene damulinas A (0.93%, p/p) y B (0.68%, p/p), estimuló significativamente la oxidación de grasas y la captación de glucosa mediante la activación de la AMPK en células de mioblastos L6.

Formas y preparaciones habituales

La damulina A como compuesto puro aislado está disponible comercialmente solo como sustancia química de investigación o estándar de referencia analítica; no está disponible como suplemento dietético independiente para uso humano. La planta se utiliza en la medicina tradicional, típicamente como una infusión herbal, pero puede usarse también como extracto alcohólico o en suplementos dietéticos. En productos de consumo, la damulina A se administra como parte de extractos estandarizados de G. pentaphyllum como Actiponin® y ActivAMP®, disponibles en cápsulas o tabletas. El proceso de extracción determina de manera crítica el contenido de damulina A: un método que utiliza cromatografía líquida de ultra alta eficacia con espectrometría de masas en tándem para la determinación de las saponinas también mostró que las principales saponinas aumentaban con el incremento de la temperatura y el tiempo de calentamiento.

---

2. Uso tradicional e histórico

China — dinastía Ming y posteriormente

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino, también conocida como "Jiao-Gu-Lan", tiene una larga historia de uso como planta comestible en China, tal como se describe en el libro Hierbas para la hambruna, publicado durante la dinastía Ming (1368–1644 d. C.). A lo largo de la dinastía Ming (1368–1644 d. C.), el texto "Hierbas para la hambruna" narra el uso de la planta como vegetal, apropiado para el consumo o como complemento nutricional durante la hambruna, más que como hierba terapéutica.

El célebre libro clásico de la medicina tradicional china de Li Shizhen, el Compendio de materia médica, resumió de manera profunda y sistemática el uso y el efecto curativo del GP. Un herbolario reconocido, Li Shi-Zhen, incluyó esta hierba en su libro clásico, describiendo su uso para la hematuria, el edema y el dolor de la faringe, el calor y el edema del cuello, los tumores y los traumatismos en 1578 d. C.

Las personas de las provincias de Guizhou, Guangxi y Sichuan, en las montañas del centro-sur de China, han estado usando el jiaogulan (llamado xiancao por los lugareños) como tónico general para la salud y elixir rejuvenecedor. Fue prácticamente desconocido fuera de estas regiones montañosas hasta principios de la década de 1970.

Según las ideas de la medicina tradicional china (MTC), G. pentaphyllum tiene un sabor y una textura ligeramente ácidos, equilibrados, cálidos y fortificantes, y la hierba "se utilizaría para reforzar las barreras contra la enfermedad y para la antiinflamación". G. pentaphyllum se utiliza en la MTC para problemas respiratorios, palpitaciones cardíacas, síndrome de agotamiento, limpieza, antiinflamación y alivio purgante de la tos.

En China, G. pentaphyllum se ha prescrito en las medicinas chinas para tratar diversas enfermedades, especialmente la diabetes, denominada "enfermedad de la sed", desde hace mucho tiempo, desde la dinastía Ming (1368–1644 d. C.), y hoy se cultiva principalmente en las provincias de Shaanxi, Guangxi, Fujian, Guizhou y Hubei.

Japón

En Japón, el Jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum) se llama Amachazuru, que se traduce como "enredadera de té dulce" debido a un componente en las hojas que le da un sabor ligeramente dulce. Fue precisamente la dulzura de la hierba lo que llevó a la investigación en Japón por parte del Dr. Masahiro Nagai, profesor de farmacognosia en la Universidad Farmacéutica de Hoshi, quien intentaba encontrar edulcorantes alternativos al azúcar a finales de la década de 1960 y principios de la de 1970, analizando los compuestos químicos de Gynostemma en un esfuerzo por aislar el componente responsable de su dulzura. En Japón, se utiliza como estimulante y antipirético.

Contexto de la investigación china moderna

Un censo realizado en China en la década de 1970 mostró un alto porcentaje de centenarios, con baja incidencia de enfermedades que suelen afectar a las personas mayores, en regiones donde se consumía jiaogulan diariamente. Esto dio inicio a la investigación del gobierno chino sobre las posibles propiedades antienvejecimiento del jiaogulan. En 1972, se realizó el primer estudio que evaluó los efectos terapéuticos de la hierba en 537 casos de traqueobronquitis crónica, llevado a cabo por el Grupo de Investigación de Medicina Combinada Tradicional China-Occidental de Qu Jing. Desde entonces, se han publicado más de 300 artículos científicos, y Gynostemma pentaphyllum se ha incluido en el Diccionario de Materia Médica China.

---

3. Fitoquímica: constituyentes clave y el papel de la damulina A

Principales clases fitoquímicas en G. pentaphyllum

La investigación química indica que G. pentaphyllum contiene principalmente ingredientes activos que incluyen saponinas, polisacáridos y flavonoides. Las saponinas y los polisacáridos se encuentran entre los principales componentes activos, que se han utilizado ampliamente en medicina, alimentación, cuidado de la salud y cosmética debido a sus bioactividades, entre las que se incluyen actividades antitumorales, antioxidantes, hipoglucemiantes, cardioprotectoras, neuroprotectoras y antiinflamatorias.

Hasta la fecha, se han aislado y elucidado estructuralmente 328 saponinas de tipo damarano a partir de especies de Gynostemma. La damulina A pertenece a esta clase amplia y estructuralmente diversa. Sus dos congéneres aislados junto con ella a partir de material vegetal procesado con calor son el gypenósido L y el gypenósido LI. Se aislaron cuatro constituyentes a partir de G. pentaphyllum procesado con calor utilizando resina HP-20, gel de sílice y cromatografía de columna ODS de fase inversa; se identificaron mediante espectros de masas y RMN como damulina A, damulina B, gypenósido L y gypenósido LI.

G. pentaphyllum contiene más de 20 ingredientes activos, entre ellos saponinas damaranas, flavonoides, aminoácidos y fitosteroles, y se ha reportado que tiene efectos antioxidantes, anticancerígenos, hepatoprotectores, antiateroscleróticos e hipoglucemiantes.

Relación de la damulina A con los gypenósidos

Los gypenósidos (Gyps), un grupo de saponinas triterpénicas damaranas provenientes principalmente de Gynostemma pentaphyllum, se han identificado como compuestos naturales prometedores con una amplia gama de potentes actividades farmacológicas. En las últimas dos décadas, un creciente cuerpo de evidencia ha demostrado que los Gyps son fundamentales para la regulación de la homeostasis metabólica, la reducción del estrés oxidativo y la inflamación, la protección de los sistemas cardiovascular y hepático, y la exhibición de potencial anticancerígeno.

La damulina A se produce específicamente mediante la hidrólisis parcial de los gypenósidos precursores más complejos durante el procesamiento térmico. Las principales saponinas aumentaron con el incremento de la temperatura y el tiempo de calentamiento, y una investigación adicional mostró que se producían a partir del gypenósido XLVI y el gypenósido LVI mediante hidrólisis durante el tratamiento térmico.

---

4. Mecanismos de acción establecidos

4.1 Activación de la AMPK

El mecanismo mejor caracterizado de la damulina A es la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un sensor energético maestro celular. La AMPK es un sensor y regulador clave del metabolismo de la glucosa, los lípidos y la energía en todo el cuerpo. La activación de la AMPK mejora las anomalías metabólicas asociadas con enfermedades metabólicas, incluidas la obesidad y la diabetes tipo 2.

G. pentaphyllum contiene dos saponinas novedosas de tipo damarano, la damulina A y la damulina B, que activan fuertemente la AMPK en células de mioblastos L6 cultivadas. Las damulinas A y B también incrementaron la β-oxidación y la captación de glucosa, con un aumento de la translocación de GluT4 hacia la membrana plasmática en las células de mioblastos L6.

Las consecuencias posteriores de la activación de la AMPK por la damulina A incluyen un aumento de la captación celular de glucosa mediante la translocación de GLUT4 y la promoción de la β-oxidación de ácidos grasos. Es bien sabido que la activación de la AMPK también aumenta la absorción de glucosa hacia las células, lo que provoca un efecto reductor del nivel de glucosa en sangre. La activación de la AMPK por las damulinas A y B puede contribuir al efecto beneficioso de G. pentaphyllum sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

El mecanismo de acción propuesto de G. pentaphyllum está relacionado con los efectos activadores de la AMPK de las saponinas de tipo damarano. El mecanismo de acción de los damaranos, que implica la activación (fosforilación) de la AMPK, imita los efectos del ejercicio físico, incluida una regulación al alza de la autofagia con un aumento de la neogénesis mitocondrial.

4.2 Vías antiinflamatorias

El pretratamiento con Actiponin suprimió significativamente el aumento inducido por LPS del óxido nítrico (NO) y de la expresión de la proteína de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), y estos efectos fueron similares a los de la damulina A y la damulina B. AP, DA y DB también suprimieron significativamente la expresión de la proteína prostaglandina E2 (PGE2) y ciclooxigenasa-2 (COX-2), que se vieron aumentadas por el LPS, de manera dependiente de la concentración.

En modelos celulares relevantes para la osteoartritis, los estudios in vitro mostraron que AP, DA y DB redujeron la expresión de nitrito inducido solo por interleucina-1β; la óxido nítrico sintasa inducible; la ciclooxigenasa-2; la metalopeptidasa de matriz 1/3/13; y una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina 4/5. También restauraron la expresión del colágeno tipo II y del agrecano, que son componentes de la matriz extracelular. Se confirmó que los efectos antiartríticos de AP, DA y DB están mediados por las vías de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y NF-κB.

4.3 Características estructurales que sustentan la bioactividad

Para evaluar la eficacia de estos cuatro constituyentes, se realizó el ensayo de citotoxicidad MTT utilizando células A549. Con base en la estructura de estos cuatro constituyentes, los resultados indican que el grupo hidroxilo en C-2 y el doble enlace en las posiciones C20(21) y C20(22) son importantes para la inhibición de la proliferación de las células A549. La damulina F mostró una actividad citotóxica más potente contra las células A549, con un valor de IC₅₀ de 19.8 ± 0.4 µM, mientras que la damulina E pareció tener una actividad más débil, con un valor de IC₅₀ de 38.9 ± 0.6 µM. Por lo tanto, las saponinas con un doble enlace en C20(21) exhibieron actividades más fuertes que las saponinas con un doble enlace en C20(22).

4.4 Permeabilidad intestinal

Las damulinas A y B exhiben una permeabilidad baja a moderada en la monocapa Caco-2, con valores de Papp que van de 1.33 (±0.073) a 6.2 (±0.248) × 10⁻⁶ cm/s. Las damulinas A y B se diferencian solo en la posición del doble enlace en C-20 de la cadena lateral, siendo la damulina A el isómero Δ20,22. Obstáculos como la biodisponibilidad oral limitada, la falta de extractos estandarizados y los datos clínicos insuficientes restringen el potencial de traslación de los gypenósidos. Estos valores de permeabilidad baja a moderada sugieren que la biodisponibilidad oral de la damulina A como compuesto aislado puede ser limitada, lo que constituye una restricción significativa para su traslación farmacológica.

---

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Salud metabólica: obesidad, composición corporal y metabolismo lipídico

Evidencia preclínica (in vitro y en animales)

Los efectos metabólicos de la damulina A se caracterizaron primero en cultivo celular. La damulina A y la damulina B aumentaron la β-oxidación y la captación de glucosa, con un incremento de la translocación de GluT4 hacia la membrana plasmática en las células de mioblastos L6. En conjunto, estos resultados indican que la activación de la AMPK por la damulina A y la damulina B puede contribuir al efecto beneficioso de G. pentaphyllum sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

En modelos animales, la administración oral de actiponin a ratones ob/ob durante 8 semanas disminuyó el aumento de peso corporal, el peso del hígado y los niveles de colesterol sanguíneo, con activación de la AMPK en el músculo sóleo.

Evidencia clínica (en humanos)

El ensayo clínico en humanos más directamente relevante examinó actiponin, el extracto estandarizado en el cual la damulina A funciona como el principal compuesto marcador activo. Los efectos de actiponin, un extracto de Gynostemma pentaphyllum procesado con calor, sobre el peso corporal, la pérdida de grasa y los marcadores metabólicos se investigaron en participantes coreanos en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración.

Se reclutaron participantes obesos (IMC ≥ 25 kg m⁻² y RCC ≥ 0.90 para hombres o RCC ≥ 0.85 para mujeres) que no habían sido diagnosticados con ninguna enfermedad. Los 80 sujetos se dividieron aleatoriamente en grupos de actiponin (n = 40, 450 mg día⁻¹) y placebo (n = 40).

Durante las 12 semanas de suplementación con actiponin, el área total de grasa abdominal, el peso corporal, la masa grasa corporal, el porcentaje de grasa corporal y el IMC disminuyeron de manera significativa (P = 0.044, P < 0.05, P < 0.0001, P < 0.0001 y P < 0.05, respectivamente) en el grupo de actiponin.

Un ensayo posterior, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, examinó un extracto estandarizado relacionado de G. pentaphyllum (ActivAMP®) en una población más amplia. Aunque el trabajo previo se centró en la población con sobrepeso (IMC < 30 kg m⁻²), el presente ensayo incluyó a participantes con obesidad de clase 1. Tras 16 semanas de suplementación, el grupo Gpp tuvo una reducción significativa del peso corporal total, la masa grasa y el IMC en comparación con el grupo placebo.

Dislipidemia: evidencia de revisión sistemática

Una revisión sistemática evaluó el efecto hipolipemiante y la seguridad de Gynostemma pentaphyllum (GP) utilizado solo o como terapia complementaria para la dislipidemia. Se realizaron búsquedas en ocho bases de datos y tres registros de ensayos clínicos hasta enero de 2022; se incluyeron ensayos controlados aleatorizados que evaluaban la eficacia del GP para la dislipidemia; la calidad de los ensayos se evaluó utilizando la Herramienta de Riesgo de Sesgo de Cochrane 2.0; los datos se analizaron con RevMan 5.4. Se incluyeron veintidós ECA con 2,407 participantes con dislipidemia. Respecto al riesgo de sesgo, 14 ECA tuvieron algunas dudas, siete ECA fueron de riesgo alto y uno fue de riesgo bajo. El GP fue comparable a los ácidos grasos n-3 (RR 0.89, IC 95% 0.62–1.28) y al arroz de levadura roja (RR 0.33, IC 95% 0.1–1.12) en la normalización de los lípidos séricos.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia que vincula específicamente a la damulina A —y no al extracto completo— con efectos metabólicos en humanos es indirecta. Los ensayos clínicos utilizan extractos estandarizados que contienen múltiples gypenósidos; la damulina A funciona como el principal marcador activo y analítico, pero ningún ensayo en humanos ha utilizado damulina A aislada. Los datos mecanísticos preclínicos (activación de la AMPK, translocación de GLUT4, β-oxidación) son sólidos a nivel celular y animal. Los datos del ensayo controlado aleatorizado de nivel Fase II sobre actiponin proporcionan evidencia clínica de fuerza moderada para los efectos sobre la composición corporal del extracto enriquecido en damulina A; se necesitan ensayos más grandes, de mayor duración y multicéntricos.

5.2 Efectos antiinflamatorios y antiartríticos

Evidencia preclínica

Los efectos antiartríticos del extracto de Gynostemma pentaphyllum procesado con calor (Actiponin) y sus derivados, la damulina A (DA) y la damulina B (DB), se investigaron utilizando sistemas in vitro (condrocitos primarios de rata y células SW1353) e in vivo (modelo de OA inducido por desestabilización del menisco medial (DMM)).

Los resultados del análisis histológico del estudio in vivo mostraron que el grupo que se sometió a la cirugía DMM indujo degeneración por la pérdida de proteoglicano y la destrucción del cartílago (puntuación OARSI 14 ± 0.57), mientras que el grupo que recibió AP diariamente durante 8 semanas mantuvo una condición intacta (puntuación OARSI 5 ± 0.28 a 200 mg/kg, p < 0.001).

En el estudio antiinflamatorio, el GP se extrajo con etanol al 50% y se procesó con calor bajo alta presión para analizar el potencial antiinflamatorio del extracto (actiponin) y sus componentes derivados, la damulina A y la damulina B, en células RAW264.7 y en modelos de ratas inducidos con carragenina. Actiponin no tuvo efecto sobre las células RAW264.7 hasta 180 μg/mL, pero DA y DB mostraron citotoxicidad a partir de 18 μM.

En conjunto, estos resultados sugieren que actiponin es un agente terapéutico potencial para mitigar la progresión de la OA y para la condroprotección.

Evaluación de la solidez de la evidencia

La evidencia antiinflamatoria y antiartrítica de la damulina A permanece en etapa preclínica (cultivo celular y modelos de roedores). No se han publicado ensayos clínicos en humanos que aíslen la damulina A para resultados relacionados con la artritis. La citotoxicidad in vitro observada para el compuesto aislado DA a partir de 18 μM destaca una distinción clave entre el compuesto aislado y los perfiles de seguridad del extracto completo, relevante para cualquier desarrollo clínico futuro.

5.3 Actividad anticancerígena

Evidencia preclínica (in vitro)

Un extracto de etanol de Gynostemma pentaphyllum procesado con calor mostró una actividad citotóxica más potente contra células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 que el G. pentaphyllum crudo. El Gynostemma pentaphyllum procesado con calor y sus principales saponinas de tipo damarano —gypenósido L, gypenósido LI, damulina B y damulina A— poseen actividad inhibitoria contra las células A549 de carcinoma pulmonar no microcítico.

Se aislaron cuatro constituyentes —damulina A, damulina B, gypenósido L y gypenósido LI— a partir de G. pentaphyllum procesado con calor. Para evaluar la eficacia de estos cuatro constituyentes, se realizó el ensayo de citotoxicidad MTT utilizando células A549. Con base en la estructura de estos cuatro constituyentes, los resultados indican que el grupo hidroxilo en C-2 y el doble enlace en las posiciones C20(21) y C20(22) son importantes para la inhibición de la proliferación de las células A549.

Los efectos farmacológicos más notables reportados para el género Gynostemma fueron actividades anticancerígenas, cardioprotectoras, hepatoprotectoras, neuroprotectoras, antidiabéticas, antiobesidad y antiinflamatorias.

Evaluación de la solidez de la evidencia

La evidencia anticancerígena de la damulina A es enteramente preclínica y se limita a ensayos in vitro en líneas celulares. No se han reportado estudios en animales que examinen específicamente los efectos antitumorales de la damulina A in vivo (como compuesto aislado) ni evidencia clínica en humanos. La citotoxicidad in vitro contra líneas celulares de cáncer es un indicador muy preliminar y no puede extrapolarse a la eficacia clínica. Esta área permanece en la etapa más temprana de investigación.

5.4 Efectos hepatoprotectores

La evidencia de hepatoprotección se refiere al extracto más amplio de G. pentaphyllum y a los gypenósidos como clase, más que a la damulina A específicamente. G. pentaphyllum tiene una larga historia de uso como medicina tradicional y suplemento dietético en China. Estudios in vivo e in vitro han indicado que el extracto de etanol exhibe una gama de bioactividades favorables, incluidos efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antilipidémicos, lo que sugiere que puede regular la homeostasis celular hepática. El gypenósido (GP), el componente predominante de G. pentaphyllum, exhibe un efecto terapéutico sobre la lesión hepática crónica, la fibrosis y la enfermedad del hígado graso a través de su actividad antiinflamatoria y antioxidante.

Evaluación de la solidez de la evidencia: No se han publicado estudios que aíslen la damulina A para valorar resultados hepatoprotectores in vivo o en entornos clínicos. La evidencia disponible se refiere al extracto completo o a las fracciones de gypenósidos.

---

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Sistema metabólico: Homeostasis de la glucosa, metabolismo lipídico, oxidación de grasas, peso corporal/composición corporal mediante la activación de la AMPK.
• Sistema musculoesquelético: Protección del cartílago, supresión de enzimas degradadoras de la matriz en modelos de osteoartritis, actividad antiartrítica.
• Oncología (preclínica): Inhibición de la proliferación de células de carcinoma pulmonar no microcítico (A549) in vitro.
• Sistema hepático: Asociado (a nivel de extracto) con efectos hepatoprotectores y antilipidémicos.
• Sistema cardiovascular: Los extractos han mostrado actividades significativas contra el espasmo coronario y la arritmia, la diabetes y el desarrollo de células cancerosas. Los extractos ricos en saponinas también exhibieron actividades contra la agregación plaquetaria e inhibieron el crecimiento de Streptococcus mutans y Helicobacter pylori.
• Vías inflamatorias: Supresión de la señalización mediada por NO, iNOS, COX-2, PGE2 y NF-κB.

---

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

No se han realizado estudios clínicos con damulina A aislada y purificada como intervención de un solo compuesto. Por lo tanto, los datos de dosificación solo están disponibles para extractos estandarizados de G. pentaphyllum en los que se ha caracterizado el contenido de damulina A.

• Actiponin® (450 mg/día) — ECA en humanos: Los 80 sujetos se dividieron aleatoriamente en grupos de actiponin (n = 40, 450 mg día⁻¹) y placebo (n = 40) durante 12 semanas en el ensayo controlado aleatorizado de Park et al. (2014).
• Contenido de damulina A en Actiponin® — caracterización analítica: Actiponin, que contiene damulinas A (0.93%, p/p) y B (0.68%, p/p), estimuló significativamente la oxidación de grasas y la captación de glucosa mediante la activación de la AMPK en células de mioblastos L6. A 450 mg/día de actiponin, esto corresponde a aproximadamente 4.2 mg/día de damulina A.
• Modelo animal (actiponin — sonda gástrica oral en modelo de OA): El grupo que recibió AP diariamente durante 8 semanas mantuvo una condición de cartílago intacta (puntuación OARSI 5 ± 0.28 a 200 mg/kg, p < 0.001).
• Modelo animal (ratones ob/ob — antiobesidad): La administración oral de actiponin a ratones ob/ob durante 8 semanas disminuyó el aumento de peso corporal, el peso del hígado y los niveles de colesterol sanguíneo, con activación de la AMPK en el músculo sóleo.
• Citotoxicidad in vitro — células de macrófagos RAW264.7: Actiponin no tuvo efecto sobre las células RAW264.7 hasta 180 μg/mL, pero DA y DB mostraron citotoxicidad a partir de 18 μM.

---

8. Consideraciones de seguridad

8.1 Perfil de seguridad preclínico del extracto de G. pentaphyllum

Se realizaron estudios toxicológicos sobre G. pentaphyllum, que mostraron que los extractos de la planta eran relativamente seguros tanto en experimentos de toxicidad aguda como de largo plazo con la dosis administrada. El extracto acuoso se preparó y estandarizó, y el polvo seco produjo un 6% de gypenósidos. En la prueba de toxicidad oral aguda, se administró una dosis oral única de 5,000 mg/kg del extracto de G. pentaphyllum a ratas Sprague-Dawley hembras. En la prueba de toxicidad subcrónica, se administró una dosis oral de 1,000 mg/kg/día del extracto a ratas durante 90 días. El extracto estandarizado de G. pentaphyllum no causó la muerte ni ningún signo de toxicidad en las ratas.

El extracto estandarizado de Gynostemma pentaphyllum no produjo mortalidad ni ninguna anomalía en las ratas.

8.2 Señal de seguridad clínica en ensayos en humanos

En una revisión sistemática de ECA sobre dislipidemia, los eventos adversos comunes de Gynostemma pentaphyllum incluyeron dolor abdominal y distensión abdominal. La tasa de eventos adversos de Gynostemma pentaphyllum fue significativamente menor que la de los agentes hipolipemiantes. No se documentaron efectos adversos graves de Gynostemma pentaphyllum en los ensayos incluidos.

8.3 Citotoxicidad de la damulina A aislada

Existe una distinción importante en materia de seguridad entre el extracto completo y el compuesto aislado. Actiponin no tuvo efecto sobre las células RAW264.7 hasta 180 μg/mL, pero las DA y DB aisladas mostraron citotoxicidad a partir de 18 μM. Esta citotoxicidad in vitro a nivel de compuesto aislado no se observa en las concentraciones presentes dentro de los extractos estandarizados de planta completa administrados en los ensayos clínicos publicados, y no parece haber producido eventos adversos clínicos en los ensayos que utilizaron actiponin. Sin embargo, esta distinción subraya por qué la damulina A aislada se clasifica actualmente como sustancia química de investigación en lugar de suplemento de uso directo.

8.4 Vacíos de evidencia y limitaciones conocidas

Obstáculos como la biodisponibilidad oral limitada, la falta de extractos estandarizados y los datos clínicos insuficientes restringen el potencial de traslación de los gypenósidos. No existen datos publicados en humanos sobre la farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción) de la damulina A aislada en humanos. Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha han utilizado extractos estandarizados, no el compuesto aislado; cualquier atribución de seguridad o eficacia únicamente a la damulina A requiere una investigación adicional.

Alguna investigación limitada ha evaluado el potencial del jiaogulan para afectar trastornos como las enfermedades cardiovasculares, la hiperlipidemia o la diabetes tipo 2, pero estos estudios eran demasiado preliminares para permitir alguna conclusión de que fuera beneficioso. Esta nota citada de Wikipedia refleja la evaluación general de que, si bien los datos mecanísticos son alentadores, la base de evidencia clínica sigue siendo limitada en escala y calidad metodológica.

---

Referencias

• Nguyen PH et al. "New dammarane-type glucosides as potential activators of AMP-activated protein kinase (AMPK) from Gynostemma pentaphyllum." PubMed, PMID 21978948 (2011).
• PubChem. "Damulin A." CID 57393857. National Center for Biotechnology Information (NCBI).
• Park SH et al. "Antiobesity effect of Gynostemma pentaphyllum extract (actiponin): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial." Obesity 22:63–71 (2014).
• Inhibitory Effects of Heat-Processed Gynostemma pentaphyllum Extract (Actiponin®) and Its Components on Cartilage Breakdown in Osteoarthritis. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 1728. PMC11855050.
• Exploring the Anti-Inflammatory Activity of the Heat-Processed Gynostemma pentaphyllum Extract (Actiponin®) in RAW264.7 Cells and Carrageenan-Induced Rat Models. PMC12470914.
• The effect of an orally-dosed Gynostemma pentaphyllum extract (ActivAMP®) on body composition in overweight, adult men and women: A double-blind, randomised, placebo-controlled study. PMC9291581.
• Gynostemma pentaphyllum for dyslipidemia: A systematic review of randomized controlled trials. PMC9459123.
• Caco-2 Cell Permeability of Flavonoids and Saponins from Gynostemma pentaphyllum: the Immortal Herb. ACS Omega (2020).
• Dammarane-type saponins from heat-processed Gynostemma pentaphyllum show fortified activity against A549 cells. PubMed PMID 23508742. Archives of Pharmacal Research (2013).
• Determination by UPLC-MS of four dammarane-type saponins from heat-processed Gynostemma pentaphyllum. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry (2014).
• Gynosaponin TN-1 producing from the enzymatic conversion of gypenoside XLVI by naringinase and its cytotoxicity on hepatoma cell lines. Food and Chemical Toxicology (2018).
• Gynostemma pentaphyllum: A review on its traditional uses, phytochemistry and pharmacology. ScienceDirect (2024).
• Gynostemma Pentaphyllum ameliorates CCl4-induced liver injury via PDK1/Bcl-2 pathway. PMC11094861.
• Gypenoside attenuates hepatic ischemia/reperfusion injury in mice via anti-oxidative and anti-apoptotic bioactivities. PMC3991488.
• Toxicity evaluation of standardized extract of Gynostemma pentaphyllum Makino. PubMed PMID 23796877.
• US Patent 8357786 – Method for preparing Gynostemma pentaphyllum extract with increasing damulin A and damulin B contents. USPTO.
• Gynostemma pentaphyllum. Wikipedia (accessed 2026).
• Gynostemma pentaphyllum an immortal herb with pharmacological properties. International Journal of Food Properties (2023).