ácido desoxicólico

Ácido Desoxicólico: Una Referencia Enciclopédica Integral

1. Identidad: Nombres Químicos, Estructura, Fuentes Naturales y Formas

1.1 Identidad Química

El ácido desoxicólico es un ácido biliar. Es uno de los ácidos biliares secundarios, que son subproductos metabólicos de las bacterias intestinales. Su nombre sistemático formal es (4R)-4-[(3R,5R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,12-dihidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il]ácido pentanoico, y también se conoce como ácido 3α,12α-dihidroxi-5β-colan-24-oico o, en la literatura más antigua, como ácido 3,12-dihidroxicolánico. La denominación más antigua "ácido 3,12-dihidroxicolánico" aparece en la literatura química de principios del siglo XX, y refleja las posiciones de sus dos grupos hidroxilo en el sistema de anillos esteroidales. Su abreviatura en la literatura científica es DCA, y su forma de sal sódica se denomina desoxicolato sódico o desoxicolato. La fórmula molecular es C₂₄H₄₀O₄ y el peso molecular es 392,57 g/mol.

El desoxicolato es soluble hasta 333 mg/mL en agua, escasamente soluble en alcohol, y es aún menos soluble en acetona y ácido acético glacial. Puede producirse la formación reversible de micelas con concentraciones de desoxicolato sódico superiores a la concentración micelar crítica de aproximadamente 2,4 mg/mL a pH neutro.

1.2 Fuentes Naturales y Biosíntesis

El ácido desoxicólico (DCA) es un ácido biliar secundario que se produce cuando las bacterias intestinales metabolizan el ácido biliar primario ácido cólico. Los dos ácidos biliares primarios secretados por el hígado son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. La vía que genera el DCA endógeno está bien caracterizada: la biosíntesis del desoxicolato comienza con la oxidación enzimática, isomerización y reducción del colesterol en el hígado para formar ácido cólico, un ácido biliar estructuralmente similar a su precursor, el colesterol. En el hígado, el ácido cólico se une químicamente a uno de dos aminoácidos (taurina o glicina) para formar los ácidos cólicos conjugados (es decir, L-glicocolato y taurocolato). Estos ácidos cólicos conjugados se almacenan luego en la vesícula biliar hasta el consumo de alimentos. Tras el consumo de alimentos, la solución de bilis se libera desde la vesícula biliar hacia el intestino, donde las moléculas de ácido cólico conjugado son sometidas a dos modificaciones químicas adicionales mediadas por enzimas producidas por la microflora intestinal. Primero, el ácido cólico conjugado se deshidroxila para formar desoxicolato conjugado. El desoxicolato conjugado se desconjuga entonces para formar desoxicolato libre, que participa, junto con los otros ácidos biliares, en la solubilización de los lípidos de la dieta.

El pool total de ácidos biliares en humanos varía normalmente entre 2 y 4 g, y el promedio de sus componentes consiste en 40 por ciento de ácido quenodesoxicólico, 28 por ciento de ácido cólico y 27 por ciento de ácido desoxicólico. El 5 por ciento restante está compuesto principalmente por ácido litocólico y el isómero 7-beta del ácido quenodesoxicólico, el ursodesoxicolato. El DCA es, por lo tanto, uno de los ácidos biliares más significativos cuantitativamente en el cuerpo humano.

Desde el intestino delgado, el ácido cólico viaja al intestino grueso, donde especies específicas de bacterias intestinales lo convierten en ácido desoxicólico mediante un proceso químico de ocho pasos. Los investigadores han identificado seis enzimas bacterianas responsables de esta conversión. Durante el proceso, las bacterias remodelan temporalmente parte de la estructura molecular del ácido biliar, utilizándola como fuente de energía para su propia química antes de producir el producto final.

1.3 Fuentes Comerciales y Farmacéuticas

El DCA se aisló por primera vez de la bilis de buey a finales del siglo XIX, y luego se identificó como un compuesto digestivo de origen natural presente en el cuerpo humano. Las versiones cosméticas modernas se producen mediante síntesis química controlada o convirtiendo otro ácido biliar, el ácido cólico, con la ayuda de bacterias de laboratorio seguras. El producto inyectable comercial Kybella es una formulación patentada de una versión pura de ácido desoxicólico no derivada de animales, que es una molécula endógena que ayuda en la descomposición de la grasa dietética. El ácido desoxicólico proveniente de animales de Nueva Zelanda ha sido históricamente una fuente de ácidos biliares para uso humano bajo los regímenes regulatorios de EE. UU.

1.4 Formas y Preparaciones Comunes

El ácido desoxicólico se encuentra en varias formas distintas dependiendo de su aplicación:

• Ácido libre endógeno: El ácido biliar secundario no conjugado presente en el intestino humano y en la circulación enterohepática.
• Desoxicolato sódico: La sal sódica del ácido desoxicólico, utilizada frecuentemente como detergente biológico para lisar células y solubilizar componentes celulares y de membrana.
• Solución inyectable (ATX-101 / Kybella / Belkyra): Una formulación inyectable de 10 mg/mL suministrada como una solución estéril, transparente e incolora, en viales de 2 mL para uso en un solo paciente. Cada mililitro de la solución contiene 10 mg de ácido desoxicólico.
• Reactivo de investigación/laboratorio: En investigación, el ácido desoxicólico se utiliza como detergente suave para el aislamiento de proteínas asociadas a membranas.

2. Uso Histórico y Tradicional

2.1 Descubrimiento y Aislamiento Temprano

El DCA fue aislado por primera vez a partir de muestras fecales humanas en 1911 por Fischer, aunque investigaciones posteriores se centraron en el ácido cólico y en gran medida ignoraron al DCA. Su relación estructural con otros ácidos biliares y esteroides atrajo una atención científica creciente en la primera mitad del siglo XX. El interés por el DCA se reavivó en la década de 1940, cuando se identificó como precursor para la síntesis de corticosteroides.

2.2 Papel en la Era de la Cortisona (Década de 1940)

El DCA alcanzó una importancia histórica considerable en la química farmacéutica de mediados del siglo XX. Cuando se reconoció que la cortisona tenía un átomo de oxígeno en C-11, resultó lógico utilizar el ácido desoxicólico (DCA), que posee un grupo hidroxilo en C-12, como precursor químico para la síntesis de corticosteroides. El DCA se aislaba fácilmente de la bilis bovina o se sintetizaba a partir del ácido cólico, y no resultaba demasiado difícil para un químico talentoso trasladar el oxígeno de C-12 a C-11. En 1946, H. Sarett, de la compañía Merck, reportó una síntesis compleja (37 pasos) de cortisona a partir de DCA, lo que condujo a su producción comercial a pequeña escala. Este trabajo permitió, en última instancia, que el departamento de investigación de procesos de Merck, bajo la dirección de Max Tishler, realizara la conversión en 37 pasos del ácido desoxicólico a cortisona a una escala que hizo posibles los primeros ensayos clínicos. La baja eficiencia de la conversión del ácido desoxicólico en cortisona llevó a un costo de 200 dólares estadounidenses por gramo en 1947. Russell Marker, en Syntex, descubrió posteriormente un material de partida mucho más económico y conveniente, la diosgenina proveniente del ñame silvestre mexicano, que finalmente desplazó al DCA como el principal precursor esteroideo industrial.

2.3 Aplicaciones Médicas y Alimentarias Tempranas

El ácido desoxicólico se ha utilizado desde su descubrimiento en diversos campos de la medicina humana. En el cuerpo humano, el ácido desoxicólico se utiliza en la emulsificación de grasas para su absorción en el intestino. En algunos países (incluida Suiza) ha sido autorizado como emulsionante en la industria alimentaria, aunque ya no es de uso común. Fuera del cuerpo, se ha utilizado experimentalmente como componente de coleréticos y también se emplea para prevenir y disolver cálculos biliares.

Desde su aislamiento, el ácido se ha utilizado ampliamente en medios bacteriológicos. El concepto de "mesoterapia" —el uso de inyectables para afecciones médicas y cosméticas localizadas— se concibió originalmente en Europa en la década de 1950 y se empleaba tradicionalmente para el alivio del dolor, aunque sus aplicaciones cosméticas, en particular la eliminación de grasa y celulitis, recibieron atención posteriormente.

2.4 Relación con la Medicina Tradicional y la Bilis de Oso

Si bien el ácido desoxicólico en sí mismo no fue aislado ni específicamente identificado como constituyente en las tradiciones médicas antiguas, los ácidos biliares de los que forma parte estaban presentes en preparaciones medicinales de origen animal utilizadas históricamente. La bilis de oso, que contiene el compuesto estrechamente relacionado ácido ursodesoxicólico (UDCA), se ha utilizado en la medicina tradicional china desde el siglo VII. El DCA es un constituyente de la bilis humana y de la de muchos otros mamíferos, y las preparaciones de bilis animal en la medicina histórica habrían contenido DCA junto con otros ácidos biliares, aunque no se distinguía específicamente en esas épocas.

3. Constituyentes Clave, Química y Mecanismos de Acción

3.1 Estructura y Clase Química

El ácido desoxicólico es un ácido esteroideo C24 que pertenece a la familia de los ácidos biliares secundarios. Se distingue de su molécula precursora, el ácido cólico (un ácido biliar trihidroxilado), por la ausencia de un grupo hidroxilo en la posición 7α. Esta característica estructural hace que el DCA sea más hidrofóbico que el ácido cólico, con importantes consecuencias para su actividad biológica. El DCA es un ácido biliar secundario que se produce cuando las bacterias intestinales metabolizan el ácido biliar primario ácido cólico.

3.2 Papel en la Digestión de Grasas: Emulsificación y Formación de Micelas

En el sistema digestivo, el ácido desoxicólico actúa como un componente crítico de la bilis, secretado en el intestino delgado para ayudar en la emulsificación de las grasas dietéticas. Al descomponer los glóbulos grasos grandes en micelas más pequeñas, el ácido desoxicólico aumenta la superficie disponible para que las lipasas pancreáticas actúen, mejorando la digestión y absorción de las grasas y las vitaminas liposolubles. Sin este paso de emulsificación, el cuerpo tendría dificultades para absorber nutrientes liposolubles como las vitaminas A, D, E y K. El ácido desoxicólico es uno de varios ácidos biliares que desempeñan esta función, pero se encuentra entre los más abundantes en el pool de ácidos biliares humanos.

3.3 Mecanismo Adipocitolítico (Lítico Celular)

Cuando se administra exógenamente como inyectable, el DCA ejerce un mecanismo citolítico distintivo y potente. El ácido desoxicólico derivado sintéticamente, cuando se inyecta, estimula una descomposición dirigida de las células adiposas al alterar la membrana celular y causar adipocitolisis. El mecanismo mediante el cual el ácido desoxicólico induce la destrucción de los adipocitos se produce principalmente a través de sus propiedades similares a las de un detergente. Al integrarse en la bicapa lipídica de la membrana del adipocito, el ácido desoxicólico altera la integridad de la membrana, lo que provoca la ruptura y muerte celular. Este proceso no solo reduce el número de células grasas en la zona tratada, sino que también impide su capacidad de almacenar grasa en el futuro.

Cuando se inyecta en la grasa subcutánea, el ácido desoxicólico altera físicamente las membranas de las células de los adipocitos, lo que provoca adipocitolisis local, muerte celular y una reacción inflamatoria local leve que consiste en infiltración de macrófagos y reclutamiento de fibroblastos. Al día 28 posinyección, la inflamación se resuelve en gran medida, y las características histológicas clave incluyen engrosamiento septal fibrótico, neovascularización y atrofia de lobulillos grasos.

Una propiedad farmacológica importante explica su relativa selectividad tisular: las concentraciones fisiológicas de albúmina o los tejidos ricos en proteínas disminuyen la capacidad del DC para lisar células. El desoxicolato inyectado en el tejido graso degrada las células grasas a través de un mecanismo citolítico. Debido a que el desoxicolato inyectado en la grasa se inactiva rápidamente al exponerse a proteínas y luego regresa rápidamente al contenido intestinal, sus efectos quedan espacialmente contenidos.

3.4 Señalización Mediada por Receptores: FXR y TGR5

Más allá de sus acciones mecánicas/de detergente, el DCA participa en una compleja señalización intracelular a través de dos sistemas de receptores de ácidos biliares principales. El epitelio intestinal expresa de manera destacada dos receptores clave de ácidos biliares —el receptor X farnesoide (FXR) y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G 1 (TGR5)—, que desempeñan funciones indispensables en el mantenimiento de la homeostasis de los ácidos biliares y la función de barrera intestinal. Además de su papel en la digestión de las grasas dietéticas, las sales biliares funcionan como moléculas de señalización para receptores de sales biliares como el receptor X farnesoide (FXR) y el receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G (TGR5). Complementariamente a su papel en el metabolismo, se ha demostrado que el FXR y el TGR5 desempeñan un papel en la homeostasis intestinal y la regulación inmunitaria.

Estudios mecanísticos en profundidad revelan que el DCA activa principalmente el receptor 5 acoplado a proteína G de Takeda (TGR5) en la superficie de las células epiteliales intestinales e inmunitarias, desencadenando la vía de señalización NF-κB e induciendo la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α, mientras induce simultáneamente ráfagas de ROS que conducen a daño en el ADN.

3.5 Daño al ADN y Potencial Genotóxico

El desoxicolato y otros ácidos biliares secundarios causan daño al ADN. Los mecanismos moleculares subyacentes a esta propiedad se han caracterizado: el DCA inicia el daño al ADN mediante especies reactivas de oxígeno (ROS), producción de radicales hidroxilo y degradación de p53, desencadenando señales de reparación del ADN mediadas por la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en la mediación del metabolismo de los ácidos biliares primarios a secundarios, y estudios recientes han demostrado el efecto dañino sobre el ADN del DCA a través de la producción de especies reactivas de oxígeno.

3.6 Propiedades Inmunomoduladoras

Algunas publicaciones señalan el efecto del ácido desoxicólico como inmunoestimulante del sistema inmunitario innato, activando a sus principales actores, los macrófagos. Según estas publicaciones, una cantidad suficiente de ácido desoxicólico en el cuerpo humano correspondería a una buena reacción inmunitaria del sistema inmunitario no específico. Estudios clínicos realizados en las décadas de 1970 y 1980 confirman la expectativa de que el ácido desoxicólico participa en los procesos naturales de curación de inflamaciones locales, distintos tipos de herpes y posiblemente cáncer. Estos hallazgos más antiguos requieren una interpretación cautelosa dadas las limitaciones de los estudios de esa época y el panorama más complejo que ha surgido desde entonces respecto al doble potencial proinflamatorio y carcinogénico del DCA.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Reducción de Grasa Submentoniana (Adipocitolisis Inyectable) — Evidencia Clínica Sólida

Esta es la aplicación para la cual existe la evidencia clínica humana más rigurosa. El ácido desoxicólico (DCA) es un ácido biliar secundario endógeno involucrado en la emulsificación de la grasa dietética antes de su posterior absorción en el sistema gastrointestinal. ATX-101 es el nombre no comercial de la forma sintética del DCA, y obtuvo la aprobación de la FDA en 2015 como fármaco inyectable para el tratamiento de la convexidad o plenitud submentoniana moderada a grave asociada con grasa submentoniana. Se comercializa como Kybella en Estados Unidos y como Belkyra en Europa, Canadá y Australia.

Ensayos Pivotales: La seguridad y eficacia de Kybella para el tratamiento de la grasa submentoniana se establecieron en dos ensayos clínicos que incluyeron a 1022 adultos con grasa submentoniana moderada o grave, quienes fueron asignados aleatoriamente para recibir Kybella o placebo, hasta un máximo de seis tratamientos. Estos dos ensayos clínicos pivotales de Fase III se denominaron REFINE-1 y REFINE-2.

Resultados: En ambos ensayos, a las 12 semanas después del último tratamiento, entre el 13% y el 19% de los pacientes que recibieron Kybella presentaron una mejora de al menos dos grados tanto en la Escala de Calificación de Grasa Submentoniana Reportada por el Clínico como en la Escala de Calificación de Grasa Submentoniana Reportada por el Paciente, en comparación con el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Al menos el 70% de los pacientes que recibieron Kybella presentaron una mejora de al menos un grado. La agencia declaró que ambas medidas de eficacia fueron estadísticamente significativas. Kybella también condujo a una mejora estadísticamente significativa en dos criterios de valoración secundarios: exploraciones por resonancia magnética de la reducción de grasa y una escala de apariencia general calificada por el paciente.

Población del Estudio y Protocolo: Los ensayos incluyeron a adultos sanos (de 19 a 65 años, IMC ≤ 40 kg/m²) con convexidad o plenitud moderada o grave asociada con grasa submentoniana (grado 2 o 3 en escalas de calificación de 5 puntos), según lo evaluado tanto por el clínico como por las calificaciones del sujeto. Los sujetos recibieron hasta 6 tratamientos con Kybella (N=514, ensayos combinados) o placebo (N=508, ensayos combinados) a intervalos no menores de 1 mes.

Dosificación: El volumen de inyección fue de 0,2 mL por sitio de inyección, espaciados 1 cm entre sí, en el tejido graso submentoniano, expresado también como 2 mg/cm². En los ensayos de Fase 3 se evaluaron dosis de ácido desoxicólico de 1 mg/cm² y 2 mg/cm². Los sujetos fueron tratados con un máximo de cuatro sesiones de tratamiento, espaciadas aproximadamente 28 días entre sí, y el seguimiento se realizó a las 12 semanas. En cada sesión de tratamiento, los pacientes recibieron un máximo de 50 inyecciones. La cantidad máxima de ácido desoxicólico por inyección fue de 0,2 mL, para una dosis total máxima de 10 mL por sesión de tratamiento.

Fortaleza de la Evidencia: La evidencia para la reducción de grasa submentoniana es sólida: dos ensayos de Fase III grandes, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con una inscripción combinada de más de 1000 adultos, seguidos de la aprobación regulatoria. En abril de 2015, el ácido desoxicólico fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la grasa submentoniana, con el fin de mejorar la apariencia estética y reducir la plenitud o convexidad facial. Se comercializa bajo el nombre de marca Kybella por Kythera Biopharma, y es el primer agente farmacológico disponible para la reducción de grasa submentoniana, lo que permite una alternativa más segura y menos invasiva que los procedimientos quirúrgicos.

4.2 Reducción de Lipomas (Inyección Fuera de Indicación) — Evidencia Preliminar

El desoxicolato sódico, mezclado con fosfatidilcolina, se utiliza en inyecciones de mesoterapia para producir lipólisis, y se ha empleado como alternativa a la escisión quirúrgica en el tratamiento de lipomas. Las inyecciones intralesionales de ácido desoxicólico están actualmente aprobadas por la FDA para la eliminación de exceso de grasa submentoniana, y el uso de este compuesto para el tratamiento de lipomas es principalmente fuera de indicación (off-label), con solo un puñado de casos que documentan dicho uso reportados en la literatura. Un informe de caso publicado documentó el uso exitoso de ácido desoxicólico intralesional en un lipoma facial que medía 2,0 × 1,8 × 0,7 cm: el paciente recibió —a intervalos de 3 a 8 semanas— un total de 6 inyecciones, alcanzando una dosis acumulada total de 1 mL. Durante cada tratamiento, se inyectaron uniformemente 0,1 mL o 0,2 mL de una solución de 10 mg/mL en el centro del tumor mediante una aguja calibre 30. La evaluación de seguimiento en la semana 32 después del tratamiento mostró una mejora clínica significativa, con la lesión midiendo 0,6 × 0,8 × 0,1 cm. La evidencia para el tratamiento de lipomas está actualmente limitada a informes de casos y series pequeñas, y no puede considerarse clínicamente establecida.

4.3 Reducción de Grasa Localizada más Amplia (Fuera de Indicación e Investigacional)

Un estudio prospectivo realizado en 2017 evaluó la eficacia y seguridad de una solución de desoxicolato sódico al 1,25% en 221 pacientes con diversas formas y grados de grasa localizada. Las inyecciones se administraron en el tejido adiposo a intervalos de 6 semanas y se continuaron hasta lograr resultados clínicos. Los resultados se evaluaron mediante fotografías antes y después, y cuestionarios de satisfacción del paciente. Entre 185 pacientes elegibles para la evaluación final, la puntuación media de eficacia del tratamiento reportada por los pacientes fue de 7,4, y la evaluación médica indicó éxito del tratamiento en el 93,5% de los casos. Los eventos adversos fueron principalmente leves y localizados en el sitio de inyección, siendo muy rara la incidencia de complicaciones graves. Sin embargo, el uso de Kybella para el tratamiento de grasa fuera del área submentoniana no está aprobado y no es recomendado por la FDA.

4.4 Asociaciones Gastrointestinales y Carcinogénicas — Área de Investigación Activa

Un cuerpo sustancial de investigación preclínica y epidemiológica ha examinado los niveles elevados de DCA en relación con el riesgo de cáncer colorrectal. El ácido desoxicólico (DCA), un ácido biliar secundario derivado microbiano, desempeña un papel multifuncional en la carcinogénesis gastrointestinal a través de diversos mecanismos moleculares y celulares. Mecánicamente, el DCA causa la alteración de la función de barrera epitelial mediante la regulación negativa de la ocludina, la alteración de la claudina-5 y la interrupción de la señalización de ERK, aumentando la permeabilidad y la inflamación. El DCA desencadena una señalización pro-oncogénica como la β-catenina, la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mediada por el receptor muscarínico M3 (M3R), y el factor nuclear kappa B (NF-κB), promoviendo la proliferación celular, la síntesis de mucina 2 (MUC2) y la liberación de citocinas proinflamatorias.

Se ha reportado que la interacción entre los ácidos biliares y la microbiota intestinal podría mediar la transformación maligna de los adenomas colorrectales, y los niveles elevados de ácidos biliares secundarios, especialmente el ácido desoxicólico (DCA), desempeñan un papel crítico en este proceso. Los metabolitos bacterianos intestinales, como el ácido desoxicólico, contribuyen al desarrollo del carcinoma hepatocelular y del cáncer de colon mediante factores como la inflamación y el daño oxidativo al ADN.

El ácido desoxicólico (DCA) promueve la inflamación y la progresión tumoral al activar la vía de señalización NF-κB en concentraciones bajas a moderadas, mientras que induce apoptosis a concentraciones altas. La desconjugación, deshidroxilación y epimerización de los ácidos biliares primarios mediadas por la microbiota generan especies citotóxicas como el ácido desoxicólico (DCA) y el ácido litocólico (LCA), que pueden desencadenar estrés oxidativo, peroxidación lipídica y roturas de doble cadena del ADN (DSB, por sus siglas en inglés) a través de la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS).

Fortaleza de la Evidencia: La asociación entre el DCA elevado y el riesgo de cáncer gastrointestinal está bien respaldada por experimentos in vitro, estudios en animales y datos epidemiológicos, pero la inferencia causal en humanos sigue siendo un desafío. La mayoría de los datos mecanísticos provienen de cultivos celulares y modelos de roedores. Los datos de intervención clínica dirigidos al eje DCA-cáncer en humanos son limitados.

4.5 Estimulación del Sistema Inmunitario — Evidencia Débil y Preliminar

Algunas publicaciones señalan el efecto del ácido desoxicólico como inmunoestimulante del sistema inmunitario innato, activando macrófagos. Según estas publicaciones, una cantidad suficiente de ácido desoxicólico en el cuerpo humano correspondería a una buena reacción inmunitaria del sistema inmunitario no específico. Estudios clínicos realizados en las décadas de 1970 y 1980 se citan en apoyo de esta perspectiva, implicando al DCA en los procesos naturales de curación de inflamaciones locales, distintos tipos de herpes y posiblemente cáncer. Esta área de investigación está desactualizada en su diseño de estudio y las afirmaciones no pueden considerarse fundamentadas conforme a los estándares contemporáneos de evidencia clínica. Ningún ensayo controlado moderno ha validado al DCA como agente inmunoterapéutico.

4.6 Precursor de Corticosteroides — Uso Farmacéutico Histórico (Descontinuado)

El interés por el DCA se reavivó en la década de 1940 cuando se identificó como precursor para la síntesis de corticosteroides. La cortisona era un tratamiento nuevo particularmente prometedor contra la artritis reumatoide, y la producción comercial se disparó después de que Sarett determinara un proceso para sintetizar cortisona a partir de DCA (1946). Desde entonces, se han utilizado otros precursores para esta aplicación, pero el DCA sigue prestando servicio en varias aplicaciones médicas. Este papel farmacéutico histórico representa un uso químico industrial del DCA, no un uso terapéutico o suplementario directo del compuesto en sí.

5. Sistemas del Cuerpo y Áreas de Salud Asociadas con el Ácido Desoxicólico

5.1 Sistema Gastrointestinal

El DCA es un actor principal en el sistema digestivo, funcionando como un componente crítico de la bilis secretada en el intestino delgado para ayudar en la emulsificación de las grasas dietéticas, aumentando la superficie disponible para las lipasas pancreáticas y mejorando la digestión y absorción de grasas y vitaminas liposolubles. Los ácidos biliares se reciclan perpetuamente mediante la circulación enterohepática y son biotransformados por la microbiota intestinal, lo que convierte al metabolismo de los ácidos biliares en un regulador crítico de la homeostasis intestinal. Sin embargo, el DCA elevado se asocia con un aumento de la permeabilidad intestinal y señalización proinflamatoria en la mucosa colónica.

5.2 Microbioma Intestinal

El DCA es tanto un producto como un modulador del microbioma intestinal. Los cambios en el pool y la composición de las sales biliares debidos a cambios en la composición microbiana intestinal contribuyen a la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal y de enfermedades metabólicas, posiblemente a través de una activación alterada de TGR5 y FXR. Se ha demostrado que la obesidad dietética o genética induce alteraciones en la microbiota intestinal, aumentando así los niveles de DCA.

5.3 Sistema Hepatobiliar

El DCA participa en la circulación enterohepática, siendo absorbido en el íleon distal y devuelto al hígado. El ácido desoxicólico es un ácido biliar secundario que aumenta la litogenicidad de la bilis. La fibra soluble en agua presente en frutas, verduras, pectina, salvado de avena y goma guar puede unirse a este ácido y podría ser útil en la prevención y el tratamiento de cálculos biliares. Los niveles elevados de ácidos biliares hidrofóbicos, incluido el DCA, pueden ser hepatotóxicos.

5.4 Tejido Adiposo y Medicina Cosmética/Estética

Cuando se inyecta en la grasa subcutánea, el ácido desoxicólico altera físicamente las membranas de las células de los adipocitos, lo que provoca adipocitolisis local, muerte celular y una reacción inflamatoria local leve que consiste en infiltración de macrófagos y reclutamiento de fibroblastos. Al día 28 posinyección, la inflamación se resuelve en gran medida, y las características histológicas clave incluyen engrosamiento septal fibrótico, neovascularización y atrofia de lobulillos grasos.

5.5 Sistema Inmunitario e Inflamatorio

El DCA desempeña un papel importante en muchos procesos fisiológicos, incluyendo la homeostasis intestinal, la función de las células inmunitarias y la inflamación. El ácido desoxicólico derivado sintéticamente, cuando se inyecta, estimula una descomposición dirigida de las células adiposas al alterar la membrana celular y causar adipocitolisis. Esto resulta en una reacción inflamatoria y en la eliminación de los remanentes del tejido adiposo por macrófagos.

5.6 Oncología (Contexto de Investigación)

El impacto en la salud del huésped es complejo, ya que algunos ácidos biliares secundarios pueden ser citotóxicos, contribuyendo al estrés oxidativo, al daño de membranas y a la carcinogénesis colónica, mientras que otros pueden exhibir propiedades antiinflamatorias y protectoras. La relación entre las concentraciones elevadas de DCA colónico y el riesgo de cáncer colorrectal es un área de investigación activa, considerándose actualmente al DCA como un contribuyente biológicamente plausible a la carcinogénesis en el contexto de dietas ricas en grasas y disbiosis intestinal, más que como un agente terapéutico en este ámbito.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Dado que el DCA se encuentra principalmente en contextos clínicos/farmacéuticos como un inyectable de prescripción (no un suplemento oral), la información sobre dosificación se refiere específicamente a formulaciones farmacéuticas estudiadas:

• Concentración inyectable aprobada: Solución de 10 mg/mL, suministrada como una solución estéril, transparente e incolora, en viales de 2 mL para uso en un solo paciente. Cada mililitro de la solución contiene 10 mg de ácido desoxicólico.
• Dosis por sitio de inyección: 0,2 mL por sitio de inyección, espaciados 1 cm entre sí en el tejido graso submentoniano, expresado como 2 mg/cm².
• Dosis máxima por sesión: En cada sesión de tratamiento, los pacientes recibieron un máximo de 50 inyecciones. La cantidad máxima de ácido desoxicólico por inyección fue de 0,2 mL, para una dosis total máxima de 10 mL por sesión de tratamiento.
• Intervalo de tratamiento y sesiones máximas: Los sujetos recibieron hasta 6 tratamientos con Kybella o placebo a intervalos no menores de 1 mes en los ensayos pivotales.
• Niveles de dosis de Fase 3 estudiados: En los ensayos de Fase 3 se evaluaron dosis de ácido desoxicólico de 1 mg/cm² y 2 mg/cm².
• Desoxicolato sódico fuera de indicación (estudio prospectivo): Se evaluó una solución de desoxicolato sódico al 1,25% en 221 pacientes con diversas formas y grados de grasa localizada. Las inyecciones se administraron en el tejido adiposo a intervalos de 6 semanas y se continuaron hasta lograr resultados clínicos.
• Dosificación en informe de caso de lipoma: Un paciente recibió un total de 6 inyecciones a intervalos de 3 a 8 semanas, alcanzando una dosis acumulada total de 1 mL. Durante cada tratamiento, se inyectaron uniformemente 0,1 mL o 0,2 mL de una solución de 10 mg/mL en el centro del tumor mediante una aguja calibre 30.

Las formas de dosificación oral del DCA como suplemento dietético no están bien estudiadas en ensayos controlados en humanos, y no existe una dosis suplementaria oral establecida en la literatura revisada por pares consultada aquí.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

7.1 Efectos Adversos en el Sitio de Inyección

Las reacciones en el sitio de inyección son muy comunes (ocurren en el 96% de los pacientes en ensayos clínicos), e incluyen edema/hinchazón (87%), hematoma/moretones (72%), dolor (70%), adormecimiento (66%), eritema (27%), induración (23%), parestesia (14%), nódulo (13%) y prurito (12%). Otros posibles efectos secundarios son moretones, picazón, calor, dureza, sensación de hormigueo o ardor, tensión de la piel, pérdida de cabello, llagas abiertas (úlceras), daño y muerte del tejido celular (necrosis) alrededor del sitio de inyección.

7.2 Riesgo Neurológico: Lesión del Nervio Mandibular Marginal

Se reportaron lesiones del nervio mandibular marginal, manifestadas como sonrisa asimétrica o debilidad muscular facial (paresia), durante los ensayos clínicos. Todas las lesiones del nervio mandibular marginal reportadas en los ensayos se resolvieron espontáneamente. Se ha reportado paresia temporal del nervio mandibular marginal en un 2–4% de los pacientes. Kybella puede causar efectos secundarios graves, incluyendo lesión nerviosa en la mandíbula que puede provocar una sonrisa desigual o debilidad muscular facial, y dificultad para tragar.

7.3 Riesgo de Citolisis No Selectiva

Kybella es un fármaco citolítico que destruye la membrana celular al inyectarse en el tejido. Cuando se inyecta correctamente en el tejido graso del área submentoniana, el fármaco destruye las células grasas; sin embargo, también puede destruir otros tipos de células, como las células de la piel, si se inyecta inadvertidamente en la piel. El riesgo de destrucción tisular no selectiva es una propiedad farmacológica fundamental del DCA y requiere una técnica de inyección precisa. Un caso mortal reportado en la literatura involucró un uso cosmético fuera de indicación: un caso de administración quíntuple de una formulación lipolítica directa de fosfatidilcolina/ácido desoxicólico para fines cosméticos resultó en paniculitis septal generalizada, reacción inflamatoria sistémica, miositis secundaria, síndrome de microangiopatía trombótica, necrosis grasa de la cabeza pancreática, nefrosis necrótica y falla multiorgánica, que condujo a la muerte del paciente.

7.4 Disfagia

La dificultad para tragar (disfagia) ocurrió en los ensayos clínicos en el contexto de reacciones en el sitio de administración, como dolor, hinchazón e induración del área submentoniana; los antecedentes actuales o previos de disfagia pueden exacerbar la afección. El dolor orofaríngeo, las náuseas y la disfagia ocurren cada uno en el 1–10% de los pacientes.

7.5 Interacciones Farmacológicas: Anticoagulantes y Antiagregantes Plaquetarios

Los pacientes que utilizan un medicamento antiagregante plaquetario (p. ej., aspirina) o un anticoagulante (p. ej., warfarina) deben informar a su médico tratante, ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de sangrado o hematomas en el área de tratamiento. Se reportó hematoma/moretones en el sitio de inyección en el 72% de los pacientes tratados; se recomienda precaución en pacientes con anomalías de sangrado o que actualmente estén siendo tratados con terapia antiagregante plaquetaria o anticoagulante, ya que puede producirse sangrado o hematomas excesivos en el área de tratamiento.

7.6 Contraindicaciones

Kybella está contraindicado en presencia de infección en los sitios de inyección. También debe tenerse precaución en pacientes que hayan recibido previamente tratamiento quirúrgico o estético en el área submentoniana.

7.7 Poblaciones Especiales

Aunque no se han realizado estudios apropiados sobre la relación de la edad con los efectos del ácido desoxicólico en la población geriátrica, hasta la fecha no se han documentado problemas específicos en geriatría. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de presentar problemas renales, hepáticos o cardíacos relacionados con la edad, lo que puede requerir precaución. No existen estudios adecuados en mujeres para determinar el riesgo infantil al usar este medicamento durante la lactancia. Los ensayos clínicos de Kybella no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes.

7.8 Pruebas de Genotoxicidad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la inyección de Kybella. Kybella resultó negativo en una serie de ensayos de toxicología genética in vitro (prueba de Ames y ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos) e in vivo (ensayo de micronúcleos en eritrocitos de rata). Debe señalarse que el potencial genotóxico descrito en la literatura oncológica (Sección 4.4) se refiere al DCA endógeno en concentraciones colónicas elevadas, un contexto distinto de la formulación farmacológica inyectable.

7.9 DCA Endógeno y Litogenicidad de los Cálculos Biliares

En el contexto de la fisiología endógena, más que de los productos farmacéuticos inyectados, el ácido desoxicólico es un ácido biliar secundario que aumenta la litogenicidad de la bilis. La fibra soluble en agua presente en frutas, verduras, pectina, salvado de avena y goma guar puede unirse a este ácido y podría ser útil en la prevención y el tratamiento de cálculos biliares.

8. Aplicaciones de Investigación y Laboratorio

En investigación, el ácido desoxicólico se utiliza como detergente suave para el aislamiento de proteínas asociadas a membranas. La concentración micelar crítica para el ácido desoxicólico es de aproximadamente 2,4–4 mM. El desoxicolato sódico, la sal sódica del ácido desoxicólico, se utiliza frecuentemente como detergente biológico para lisar células y solubilizar componentes celulares y de membrana. Los desoxicolatos y los derivados de ácidos biliares en general están siendo estudiados activamente como estructuras para su incorporación en la nanotecnología. También han encontrado aplicación en microlitografía como componentes fotorresistentes. Se ha demostrado que las sales biliares no conjugadas, incluido el ácido desoxicólico, a su concentración inhibitoria mínima, matan al S. aureus, asociándose con un aumento en la alteración de la membrana y la fuga de contenido celular, aunque esta propiedad antimicrobiana no se ha desarrollado hasta convertirse en un tratamiento clínico.

Referencias

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