disulfuro de dialilo

Sulfuro de dialilo (DAS): Una referencia integral

1. Identidad: Nombre químico, estructura y propiedades físicas

El sulfuro de dialilo (abreviado DAS) es un compuesto organosulfurado con la fórmula molecular C₆H₁₀S y el Identificador de Compuesto de PubChem (CID) 11617. El DAS pertenece a la clase de compuestos organosulfurados conocidos como dialquiltioéteres, que contienen un grupo tioéter sustituido por dos grupos alilo (2-propenilo). Su nombre sistemático IUPAC es di-2-propenil sulfuro, y también aparece en la literatura bajo los sinónimos allyl sulfide, diallyl monosulfide y 2,2'-thiobis(1-propene).

El sulfuro de dialilo (C₆H₁₀S, DAS) es uno de los nuevos compuestos organosulfurados naturales, obtenido principalmente de las plantas del género Allium. El DAS es un componente aromático del ajo que experimenta metabolismo, lo que da lugar a la formación de diversos compuestos mediante S-oxidación y la posterior conjugación con glutatión.

Dentro de la familia más amplia de compuestos organosulfurados del ajo, el DAS es el miembro más simple de la serie de polisulfuros de dialilo, que también incluye el disulfuro de dialilo (DADS, C₆H₁₀S₂) y el trisulfuro de dialilo (DATS, C₆H₁₀S₃). Los sulfuros de dialilo como el DAS, DADS y DATS son tioésteres lipofílicos derivados del precursor natural allicin cuando se trituran los dientes de ajo.

2. Fuente natural y contexto botánico

El DAS se obtiene principalmente de Allium sativum L. (ajo), una planta bulbosa con flores que pertenece al género Allium dentro de la familia Amaryllidaceae (anteriormente ubicada en Liliaceae). El ajo (Allium sativum) es una especie de plantas bulbosas con flores del género Allium; sus parientes cercanos incluyen la cebolla, el chalote, el puerro, el cebollín, la cebolla de Gales y la cebolla china, y es originario de Asia Central, el noreste de Irán y las estribaciones del Himalaya.

El ajo está constituido por agua, fibra, carbohidratos, proteínas, grasa y 33 compuestos que contienen azufre. El corte o triturado de un diente de ajo provoca la conversión mediada por alinasa de sulfóxido de S-alilcisteína (alliin) a allicin; la descomposición de la allicin produce sulfuro de dialilo (DAS), disulfuro de dialilo (DADS) y compuestos relacionados. Más precisamente, la alinasa convierte la alliin en allicin con piruvato e ion amonio como subproductos de esta reacción; la autocondensación de las moléculas de ácido sulfénico formadas en esta reacción produce allicin, y esta allicin inestable se transforma luego en polisulfuros lipofílicos como el DAS, DADS y DATS.

El DAS se encuentra en cantidades significativas en el aceite esencial de ajo. La destilación por arrastre de vapor de los bulbos de ajo produce aceite de ajo, siendo los polisulfuros de alilo los compuestos más abundantes presentes, representando casi el 94% de la cantidad total, con aproximadamente 4.7–8% de sulfuro de dialilo (DAS) y 21.9–40% de disulfuro de dialilo (DADS). Los análisis por cromatografía de gases han confirmado esta distribución: se ha encontrado que el aceite esencial de ajo contiene compuestos principales incluyendo sulfuro de dialilo (8.6%), disulfuro de dialilo (28.36%), tetrasulfuro de dimetilo (15.26%), trisulfuro de di-2-propenilo (10.41%) y tetrasulfuro de di-2-propenilo (9.67%).

El DAS también es un constituyente de otras especies de Allium. El DAS es un constituyente dominante de los derivados de alilo presentes en los aceites de ajo, y esta molécula, junto con otros derivados de alilo como el disulfuro de dialilo (DADS) y el trisulfuro de dialilo (DATS), exhibe actividades farmacológicas y biológicas incluyendo efectos antiinflamatorios, anticarcinogénicos y antiangiogénicos.

3. Formas y preparaciones comunes

El perfil del DAS y los compuestos organosulfurados relacionados en una preparación a base de ajo depende en gran medida del método de procesamiento. La disponibilidad de compuestos organosulfurados varía en las distintas preparaciones de ajo; en el homogeneizado de ajo, los principales constituyentes incluyen allicin y tiosulfinatos relacionados, mientras que otros métodos de procesamiento producen perfiles diferentes.

Los compuestos de azufre que exhiben mayor estabilidad, como el DAS, DADS y DATS, se mantienen de forma más efectiva en el polvo de ajo en comparación con la allicin, que es extremadamente lábil. En los últimos años, la demanda mundial de ajo medicinal o funcional se ha disparado, introduciendo en el mercado varios productos como aceite de ajo, ajo añejado, ajo negro e inulina. El DAS, DADS, trisulfuro de trialilo, fenólicos, flavonoides y otros se encuentran entre los ingredientes activos más reconocidos comercialmente en el ajo y sus productos.

Las principales preparaciones comerciales y de investigación en las que se encuentra el DAS incluyen:

• Aceite esencial de ajo (destilado por arrastre de vapor): La preparación más rica en DAS, DADS y DATS, producida por destilación por arrastre de vapor de los bulbos de ajo.
• Cápsulas de aceite de ajo: Cápsulas blandas que contienen aceite de ajo diluido en un vehículo de aceite vegetal. El sabor y el olor del DADS y otros constituyentes del aceite de ajo limitan significativamente la concentración de ingredientes activos, ya que el aceite de ajo típicamente se diluye en gran medida — por ejemplo, las cápsulas suelen contener más del 99% de aceite vegetal.
• Polvo de ajo (deshidratado): Producido mediante el secado y molienda del ajo; el DAS y los sulfuros estables relacionados se conservan, pero el contenido de allicin depende de las condiciones de procesamiento.
• Extracto de ajo añejado (AGE): Preparado mediante el añejamiento prolongado del ajo en etanol acuoso; el proceso convierte los derivados de allicin principalmente en compuestos estables e hidrosolubles como la S-alilcisteína (SAC), con concentraciones más bajas de DAS.
• DAS aislado/purificado: Utilizado en entornos de investigación como sustancia químicamente definida; disponible comercialmente como reactivo de laboratorio (≥97% de pureza) para uso experimental in vitro e in vivo.

La biodisponibilidad de estos compuestos en el polvo de ajo se ve afectada por factores como los métodos de procesamiento y las condiciones de almacenamiento. Los métodos de preparación específicos, como la fermentación y el añejamiento, contribuyen a la versatilidad terapéutica del ajo, como se observa en las tradiciones del ajo negro.

4. Uso tradicional e histórico

Aunque el DAS como entidad química aislada no se identificó hasta la era moderna de la química analítica, es uno de los principales constituyentes volátiles responsables de las propiedades farmacológicas atribuidas históricamente al ajo. El ajo (Allium sativum) ha sido parte integral de la cultura y la medicina humanas durante más de 5,000 años, sirviendo tanto como alimento básico culinario como agente terapéutico; su importancia etnobotánica y medicinal abarca civilizaciones desde sus orígenes en Asia Central hasta su difusión global a través del comercio y el intercambio cultural.

4.1 Antiguo Egipto

En el papiro Ebers (alrededor del año 1500 a. C.), se mencionaron diversas plantas medicinales, y entre otras el muy apreciado ajo, descrito como eficaz para curar 32 enfermedades. El ajo se usaba como alimento y ofrenda sagrada, consumido por los constructores de las pirámides para aumentar la fuerza y la resistencia, y utilizado en rituales para simbolizar la protección y la vitalidad. El joven faraón Tutankamón (1320 a. C.) fue enviado en su viaje a la vida más allá de la tumba acompañado de ajo como patrono de su alma; los arqueólogos han descubierto bulbos de ajo en las pirámides.

4.2 Antigua China

El uso del ajo como alimento y como agente medicinal tiene orígenes antiguos en Asia; la mejor estimación es que para el año 2000 a. C. o antes, el ajo era de amplio uso en China y formaba parte de la dieta diaria, particularmente cuando se consumía junto con carne cruda. En la medicina china antigua, el ajo se prescribía para ayudar a la respiración y la digestión, sobre todo la diarrea y la infestación por gusanos. La fatiga, el dolor de cabeza y el insomnio se trataban a menudo con ajo; también hay indicios de que el ajo se usaba para tratar y mejorar la potencia masculina.

4.3 Antigua India (Ayurveda)

En la medicina india antigua, el ajo era un remedio valioso utilizado como tónico, roborante, para curar la falta de apetito, la debilidad común, la tos, las enfermedades de la piel, el reumatismo y las hemorroides; en los Vedas — el libro sagrado de la India — el ajo se mencionaba entre otras plantas medicinales.

4.4 Culturas griega, romana y otras culturas clásicas

Las culturas antiguas, incluidas las de Egipto, Grecia, China, Persia, Sumeria e India, reconocieron las propiedades antimicrobianas, cardiovasculares e inmunoestimulantes del ajo, integrándolo en dietas, rituales y prácticas medicinales. Existe evidencia de que se les daba ajo a los atletas para aumentar la fuerza durante los primeros Juegos Olímpicos en Grecia.

4.5 Medicina de epidemias

En el pasado, el ajo se utilizaba como remedio durante diversas epidemias como el tifus, la disentería, el cólera y la influenza; siempre que surgía una epidemia, el ajo se encontraba entre los primeros remedios preventivos y curativos empleados.

Es importante señalar que en todas estas tradiciones, el ajo se usaba como alimento entero o preparación cruda (bulbo fresco, decocción, tintura, cataplasma tópica). La contribución específica del DAS frente a la allicin, el DADS, el DATS u otros compuestos coexistentes era completamente desconocida para los practicantes antiguos; la identificación del DAS como molécula discreta y su estudio farmacológico pertenecen enteramente a la era científica moderna.

5. Constituyentes clave y química del DAS

Dentro de la familia química organosulfurada del ajo, el DAS es el miembro monosulfuro y es estructuralmente el más simple. Los constituyentes bioactivos del ajo, incluyendo allicin, sulfuro/disulfuro/trisulfuro de dialilo, ajoene y S-alil-cisteína, demuestran propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antitrombóticas, antineoplásicas, antimicrobianas y neuroprotectoras.

El DAS se metaboliza in vivo principalmente por la enzima del citocromo P450 CYP2E1. El DAS se convierte secuencialmente en sulfóxido de dialilo (DASO) y sulfona de dialilo (DASO₂) por el citocromo P450 2E1 (CYP2E1). Además de ser un inhibidor competitivo de CYP2E1 in vitro, se sabe que el DAS causa una inhibición irreversible de CYP2E1 en ratas in vivo; se cree que esta última propiedad está mediada por el metabolito del DAS, la sulfona de dialilo (DASO₂), que se considera un inhibidor basado en mecanismo de CYP2E1.

El átomo de azufre central en la estructura del DAS interactúa con el grupo hemo del sitio activo de CYP2E1, actuando así como inhibidor; sin embargo, el DAS también se metaboliza en la misma posición, resultando en la producción de metabolitos de azufre tóxicos como el sulfóxido de dialilo y la sulfona de dialilo.

El destino metabólico del DAS también involucra vías de conjugación con glutatión (GSH). Se realizaron estudios para detectar e identificar posibles conjugados de glutatión (GSH) del DAS y sus metabolitos; los experimentos realizados in vitro mostraron que el GSH reaccionó espontáneamente con el DASO para formar los conjugados M9 y M10, y con el DASO₂ para formar M10.

6. Mecanismos de acción establecidos

6.1 Inhibición del citocromo P450 2E1 (CYP2E1)

El mecanismo más exhaustivamente caracterizado del DAS es su inhibición selectiva de CYP2E1. El DAS es un inhibidor selectivo del citocromo P450 2E1 (CYP2E1), que se sabe que metaboliza muchos xenobióticos incluyendo el alcohol y fármacos analgésicos en el hígado. El DAS, el DASO y el DASO₂ son inhibidores competitivos de CYP2E1; el DASO₂, además, es un inhibidor suicida de CYP2E1. El metabolismo de alcohol/fármacos mediado por CYP2E1 produce especies reactivas de oxígeno y metabolitos reactivos, que dañan el ADN, las proteínas y las membranas lipídicas, causando posteriormente daño hepático. Al inhibir esta enzima, el DAS puede reducir tales cascadas hepatotóxicas.

La importancia de CYP2E1 en la toxicología y la carcinogénesis está bien establecida. La expresión y/o actividad alterada de CYP2E1 se ha implicado en la carcinogénesis; en particular, la predisposición genética por la herencia de polimorfismos específicos de CYP2E1 o la sobreexpresión del ARNm de CYP2E1 se han observado en muestras clínicas, y el metabolismo mediado por CYP2E1 también se ha implicado en la generación de aductos de ADN carcinogénicos.

6.2 Efectos antioxidantes y activación de la vía Nrf2

El DAS modula el factor de transcripción antioxidante maestro Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2). Los principales cambios celulares asociados con los efectos protectores del DAS incluyen el aumento de la expresión de enzimas antioxidantes (AOEs) y de los niveles de glutatión, y la reducción de la activación de moléculas de señalización proinflamatorias como NF-κB y COX-2; la mayor translocación nuclear del factor de transcripción Nrf2 se ha identificado como un evento importante responsable de los efectos antioxidantes observados con el DAS.

Los estudios indican que los sulfuros de dialilo pueden activar enzimas metabolizadoras de fármacos como NQO1 y HO-1 de una manera que depende de la vía Nrf2/ARE.

6.3 Mecanismos antiinflamatorios

El DAS tiene actividades antioxidantes y antiinflamatorias; el compuesto inhibe la señalización inflamatoria mediada por NF-κB y STAT3. El sulfuro de dialilo puede impedir el estrés oxidativo y la inflamación crónica, según sugiere la literatura. Estas propiedades antiinflamatorias son relevantes para múltiples sistemas de órganos y procesos patológicos.

6.4 Efectos proapoptóticos y sobre el ciclo celular

El aumento significativo mediado por el DAS en los niveles de la proteína proapoptótica (Bax) y la detención del ciclo celular mediada por p53 se han identificado como vías alternativas que activan la apoptosis. Los efectos quimiopreventivos del DAS se han atribuido a sus efectos inhibitorios sobre la bioactivación mediada por CYP2E1 de sustancias químicas carcinogénicas.

6.5 Inducción de enzimas de fase II

Más allá de la inhibición de CYP2E1, el DAS influye en el sistema más amplio de enzimas metabolizadoras de xenobióticos. Se ha demostrado que el DAS induce otras enzimas CYP y de fase II, así como que disminuye la actividad de la catalasa hepática. La inducción de enzimas de destoxificación de fase II (como la glutatión S-transferasa) contribuye al perfil quimioprotector del DAS al facilitar la conjugación y eliminación de carcinógenos electrofílicos.

6.6 Actividad inmunomoduladora

El DAS ha demostrado tener función anticancerígena, antimicrobiana, antiangiogénica e inmunomoduladora, como lo demuestran múltiples investigaciones. Se cree que los mecanismos subyacentes a la inmunomodulación involucran la modulación de la señalización de citoquinas, aunque estos están menos completamente caracterizados que las vías de CYP2E1 y Nrf2 en la actualidad.

7. Evidencia científica por área de salud

7.1 Quimioprevención del cáncer

La quimioprevención del cáncer es el área con la literatura preclínica más extensa para el DAS. Los sulfuros de alilo derivados del ajo son bien conocidos por sus propiedades anticancerígenas; entre los sulfuros de alilo, el DAS ha sido estudiado extensamente por su supuesto papel en las propiedades anticancerígenas.

Evidencia en animales e in vitro: Se ha demostrado que el DAS, el DASO y el DASO₂ reducen la incidencia de una multitud de tumores inducidos químicamente en modelos animales; se plantea la hipótesis de que el impedimento de la activación de fase I de los carcinógenos es responsable de la reducción en la incidencia tumoral. Se ha demostrado que estos compuestos reducen la toxicidad inducida por tetracloruro de carbono, N-nitrosodimetilamina y acetaminofén en roedores; los tres compuestos químicos son sustratos de CYP2E1.

En modelos de cáncer de colon, en células epiteliales de colon, se ha reportado que el DAS inhibe el daño nuclear mediado por carcinógenos. Se ha demostrado que los sulfuros de alilo inhiben la invasión y la metástasis en células de cáncer de colon, siendo el DATS más efectivo que el DADS y el DAS a concentraciones de 10 y 25 μM.

En modelos de líneas celulares de cáncer de mama, el DAS es un organosulfuro del ajo que ha demostrado inhibir tanto las fases de inicio como de promoción del cáncer in vivo e in vitro, así como reducir el riesgo de cáncer en estudios epidemiológicos. Lo más importante, se ha demostrado que el DAS inhibe la formación inducida por DES de aductos de ADN (in vivo) en el tejido mamario de ratas ACI.

En un modelo de carcinogénesis de piel en ratón, el DAS, un componente aromático principal del ajo, es conocido por modular el metabolismo de xenobióticos y poseer efectos antitóxicos, bactericidas, antineoplásicos, hipolipidémicos e hipocolesterolémicos.

También se estudió la tumorigénesis pulmonar: el DAS y el DASO₂ inhibieron la bioactivación de 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK) y la tumorigénesis pulmonar relacionada en ratones.

Limitación importante: Todos estos efectos se observan a concentraciones mucho más altas que las que normalmente ingiere el ser humano; las actividades biológicas del ajo y sus compuestos relacionados a concentraciones más bajas que imitan el consumo humano quedan por estudiarse más a fondo. No existen ensayos clínicos controlados aleatorizados publicados en humanos que evalúen el DAS como compuesto aislado para la prevención o el tratamiento del cáncer. La base de evidencia es predominantemente preclínica (cultivo celular in vitro y modelos animales), y la traducción clínica no se ha establecido.

7.2 Hepatoprotección (protección del hígado)

El DAS ha sido estudiado intensamente como agente hepatoprotector, particularmente contra la lesión hepática inducida por sustancias químicas y fármacos. El DAS, un compuesto organosulfurado extraído del ajo, ha sido investigado por sus efectos sobre la lesión hepática inducida por fármacos o sustancias químicas causada por acetaminofén (APAP) o tetracloruro de carbono (CCl₄) en ratones.

En un estudio en ratones, se administró DAS (100, 200 o 400 μmol/kg) por vía oral 1 hora antes de la inyección intraperitoneal de APAP o CCl₄; las actividades de aminotransferasa sérica y el examen histopatológico del hígado mostraron que el DAS exhibió evidentes efectos hepatoprotectores contra la lesión hepática aguda inducida por APAP o CCl₄.

El mecanismo de la hepatoprotección se atribuye principalmente a la inhibición de CYP2E1. CYP2E1 está involucrada en el metabolismo de más de 85 xenobióticos; el DAS, un inhibidor selectivo de CYP2E1, ha mostrado efectos protectores contra la hepatotoxicidad inducida por alcohol y acetaminofén en muchos estudios. El DAS puede rescatar al sistema de efectos perjudiciales al inhibir el metabolismo por CYP2E1, muy probablemente mediante inhibición competitiva y/o basada en mecanismo.

Evidencia en humanos: Un pequeño estudio farmacocinético en humanos (Loizou et al., 2001, Human & Experimental Toxicology) examinó directamente la inhibición de CYP2E1 por el DAS en voluntarios. Se estudiaron los efectos de la administración aguda de niveles dietéticos de etanol y del extracto de aceite de ajo DAS sobre la actividad de CYP2E1 en voluntarios utilizando el sustrato de sonda selectivo clorzoxazona (CZX); la razón del metabolito de CZX 6-hidroxiclorzoxazona (6-OHCZX) respecto al CZX se tomó como indicador de la actividad de CYP2E1; las diferencias medias entre las actividades de CYP2E1 basal y tratada con DAS (0.2 mg/kg) fueron significativamente diferentes (valor p de dos colas = 0.0242, n = 8); asimismo, las diferencias medias entre las actividades de CYP2E1 basal y tratada con etanol (0.8 g/kg) también fueron significativamente diferentes (p = 0.0005, n = 7); y la reducción de la actividad in vivo de CYP2E1 por el DAS fue consistente con la inhibición reportada observada in vitro. Esto constituye evidencia humana directa de la inhibición de CYP2E1, aunque el estudio fue pequeño (n = 8) y evaluó solo un criterio de valoración farmacológico, no un desenlace clínico de enfermedad hepática.

7.3 Efectos cardiovasculares

Los estudios han explorado que el DAS podría frustrar el desarrollo de enfermedades crónicas como el cáncer y las enfermedades neuronales y cardiovasculares mediante la modulación de las vías mecanísticas involucradas en la patogénesis. Las actividades del DAS relevantes para lo cardiovascular incluyen la acción antioxidante, la supresión de la señalización antiinflamatoria y la inhibición de la peroxidación lipídica.

En un modelo murino de miocardiopatía dilatada, la investigación ha reportado que el DAS protege contra la progresión de la enfermedad mediante la inhibición del estrés oxidativo y la apoptosis (publicado en Molecular Medicine Reports, 2021). La evidencia de los efectos cardiovasculares del DAS en particular (a diferencia de los extractos de ajo en general, o del DADS/DATS específicamente) sigue siendo predominantemente preclínica. No se han identificado en la literatura ensayos clínicos que aíslen específicamente el DAS como el agente del beneficio cardiovascular en humanos.

7.4 Neuroprotección

Se observaron efectos neuroprotectores del DAS contra la isquemia cerebral transitoria en un estudio in vivo; en ratas sometidas a isquemia cerebral focal durante 2 horas seguida de reperfusión durante 24 horas, el pretratamiento con DAS durante 7 días antes de la isquemia/reperfusión redujo significativamente el volumen del infarto en comparación con las ratas no tratadas; además, se observó una disminución en el número de células TUNEL-positivas en las ratas pretratadas con DAS, lo que sugiere una reducción de la apoptosis tras el tratamiento con DAS; la inmunohistoquímica y el análisis Western blot revelaron una disminución en la expresión de caspasa-3, un sello distintivo de la apoptosis de células isquémicas, y un aumento en la expresión antiapoptótica de Bcl-2 en las ratas pretratadas con DAS e inducidas por isquemia/reperfusión en comparación con los animales de control.

Los compuestos organosulfurados del ajo son responsables de funciones biológicas como la actividad antioxidante y antiinflamatoria, que pueden atribuirse a su estructura química y función como agentes neuroprotectores. La evidencia disponible de neuroprotección para el DAS específicamente proviene enteramente de modelos animales y no se ha probado en ensayos clínicos en humanos.

7.5 Actividad antimicrobiana y antifúngica

El DAS ha demostrado tener función anticancerígena, antimicrobiana, antiangiogénica e inmunomoduladora, como lo demuestran múltiples investigaciones. El DAS y los sulfuros de dialilo relacionados contribuyen a las conocidas propiedades bactericidas y antifúngicas del ajo.

El análisis por GC-MS del aceite esencial de ajo reveló constituyentes principales incluyendo trisulfuro de dialilo (39.79%), disulfuro de dialilo (32.91%) y sulfuro de dialilo (7.02%), todos los cuales contribuyen a su espectro antimicrobiano. En estudios antifúngicos sobre hongos de pudrición de la madera, el trisulfuro de dialilo fue el más efectivo contra los hongos evaluados con valores de IC₅₀ de 56.1 y 31.6 μg/mL, respectivamente, mostrando también actividad el DAS y el DADS. Entre los sulfuros de dialilo, el DATS parece más potente que el DADS y el DAS en la mayoría de los modelos antimicrobianos.

La evidencia antimicrobiana del DAS aislado en humanos está ausente; los datos existentes son de modelos in vitro o en animales.

7.6 Nefroprotección

El DAS ha sido estudiado en un modelo de rata Wistar para la protección contra la nefrotoxicidad. Investigaciones publicadas en la literatura describieron que el sulfuro de dialilo aumenta los antioxidantes e inhibe la inflamación mediante la activación de Nrf2 contra la nefrotoxicidad inducida por gentamicina en ratas Wistar. Nuevamente, esto es evidencia preclínica; no existen datos clínicos en humanos para la protección renal por el DAS aislado.

7.7 Efectos antiangiogénicos

El DAS ha demostrado tener función antiangiogénica, como lo demuestran múltiples investigaciones. Los mecanismos antiangiogénicos — relevantes para la supresión tumoral — se han observado en modelos preclínicos, pero no se han evaluado en estudios clínicos en humanos.

8. Evaluación general de la solidez de la evidencia

La siguiente tabla resume el estado actual de la evidencia para el DAS en las distintas áreas de salud:

• Quimioprevención del cáncer: Extensa evidencia in vitro y en animales; ningún ensayo clínico en humanos. La evidencia es preliminar y solo preclínica. Los efectos dependientes de la concentración observados en modelos animales pueden no traducirse a dosis humanas fisiológicamente alcanzables.
• Hepatoprotección mediante inhibición de CYP2E1: Sólida evidencia mecanística y en animales; un pequeño estudio farmacológico en humanos (n = 8) que confirma la inhibición de CYP2E1 in vivo a 0.2 mg/kg de DAS. No se ha demostrado desenlaces de hepatoprotección clínica en humanos.
• Protección cardiovascular: Solo modelos animales preclínicos; ningún ensayo clínico en humanos para el DAS específicamente.
• Neuroprotección: Solo modelos animales (isquemia en roedores); ningún dato clínico en humanos.
• Antimicrobiana/antifúngica: Modelos in vitro y en animales; ningún ensayo en humanos para el DAS como agente aislado.
• Nefroprotección: Solo modelos en roedores; ningún dato clínico en humanos.

La literatura científica general resume los avances actuales en el campo del DAS incluyendo sus propiedades anticancerígenas, su papel como inhibidor de CYP2E1 y su potencial como agente preventivo de las toxicidades celulares del alcohol, los fármacos analgésicos y los xenobióticos, así como de enfermedades como el VIH y la diabetes — pero la abrumadora mayoría de esta evidencia deriva de estudios in vitro y en animales, y los ensayos clínicos en humanos siguen estando en gran medida ausentes.

9. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Debido a que no se ha establecido una dosis terapéutica estandarizada para el DAS en humanos, las siguientes dosis se reportan únicamente tal como aparecen en publicaciones de investigación específicas:

• Estudio farmacológico en humanos (inhibición de CYP2E1): Las diferencias medias entre las actividades de CYP2E1 basal y tratada con DAS (0.2 mg/kg) fueron significativamente diferentes (valor p de dos colas = 0.0242, n = 8). Esta fue la dosis utilizada por Loizou et al. (2001) en el único estudio identificado en humanos que utilizó específicamente el DAS.
• Estudio de hepatoprotección en ratones: Se administró DAS (100, 200 o 400 μmol/kg) por vía oral 1 hora antes de la inyección intraperitoneal de APAP o CCl₄, y se recolectaron suero y tejido hepático 24 horas después de la exposición.
• Estudio de neuroprotección de isquemia/reperfusión en ratones: En ratas sometidas a isquemia cerebral focal durante 2 horas seguida de reperfusión durante 24 horas, el pretratamiento con DAS durante 7 días antes de la isquemia/reperfusión redujo significativamente el volumen del infarto en comparación con las ratas no tratadas. (La dosis exacta utilizada en este estudio no se extrajo completamente del texto disponible.)
• Estudio de toxicidad aguda (ratones): El DAS se administró por vía intraperitoneal a ratones C57BL/6 en un rango de concentraciones (160, 1280, 1600 y 1920 mg/kg).

En los últimos años, la demanda mundial de ajo medicinal o funcional se ha disparado, introduciendo en el mercado varios productos como aceite de ajo, ajo añejado, ajo negro e inulina, pero el contenido estandarizado de DAS en las preparaciones comerciales de suplementos no se reporta de forma rutinaria, y una comparación de suplementos dietéticos de aceite de ajo encontró un rango de 50 a 1 en su contenido total de sulfuros de alilo.

10. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

10.1 Toxicidad aguda

El DAS es un compuesto organosulfurado derivado del ajo conocido por sus propiedades quimioterapéuticas, como un potente aditivo alimentario y un potencial radiomitigador; a pesar de sus potenciales terapéuticos, la aparente falta de datos de toxicidad ha obstaculizado históricamente sus aplicaciones clínicas; un estudio investigó la toxicidad preclínica del DAS para identificar las dosis máximas tolerables y letales y comprender sus mecanismos subyacentes a dosis tóxicas. Una dosis única de DAS de hasta 1280 mg/kg fue bien tolerada en ratones sin cambios significativos en los parámetros toxicológicos estándar. Se observó toxicidad a dosis intraperitoneales más altas (1600–1920 mg/kg) en ese mismo estudio en ratones, lo que representa concentraciones muy superiores a cualquier exposición dietética humana plausible.

10.2 Citotoxicidad por metabolitos

El DAS presenta un perfil dual en el que es en sí mismo un sustrato de CYP2E1 cuyo metabolismo genera productos potencialmente tóxicos. El DAS, un inhibidor selectivo de CYP2E1, ha mostrado efectos protectores contra la hepatotoxicidad inducida por alcohol y acetaminofén en muchos estudios; sin embargo, el DAS es también un sustrato de CYP2E1 que en su metabolismo produce metabolitos tóxicos y causa citotoxicidad. El DAS también causa toxicidad a dosis relativamente altas y con tiempos de exposición prolongados. Esta dualidad — protector a dosis bajas, potencialmente citotóxico a dosis altas — es una consideración importante en cualquier evaluación terapéutica.

10.3 Reacciones alérgicas

El DAS ha mostrado reacciones alérgicas y toxicidad apreciables, ya que también puede afectar a las células normales; por lo tanto, su uso en la prevención y el tratamiento del cáncer es limitado. La alergia al ajo y la dermatitis de contacto asociadas con los compuestos del ajo (incluyendo los sulfuros de dialilo) están documentadas en la literatura dermatológica. Estas reacciones se han asociado con mayor frecuencia con la exposición tópica al ajo.

10.4 Interacciones farmacológicas relacionadas con CYP2E1

La interacción farmacológicamente más significativa involucra la inhibición de CYP2E1 por el DAS. Uno de los constituyentes activos del ajo, el sulfuro de dialilo, es un potente inhibidor de la enzima de fase I CYP2E1; CYP2E1 está involucrada en la activación metabólica de varios carcinógenos ambientales y dietéticos, como las nitrosaminas. Debido a que CYP2E1 metaboliza numerosos fármacos y sustratos endógenos, la inhibición por el DAS podría teóricamente alterar el metabolismo de cualquier sustrato dependiente de CYP2E1 — incluyendo el acetaminofén (paracetamol), el etanol, la clorzoxazona y ciertos anestésicos volátiles. Esta interacción se ha confirmado en al menos un estudio en humanos (Loizou et al., 2001).

Adicionalmente, se ha demostrado que el DAS, un compuesto presente en el ajo, inhibe CYP2E1. Aunque el DAS no parece tener efectos importantes sobre CYP2D6 o CYP1A2, dado que no hay efecto del aceite de ajo sobre la actividad de CYP2D6, la biodisponibilidad de la debrisoquina y el dextrometorfano no se altera; además, como la actividad de CYP1A2 no es alterada por el ajo, se observó un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la cafeína.

10.5 Interacción con anticoagulantes

El ajo y sus constituyentes organosulfurados, incluyendo el DAS, se han asociado con la inhibición plaquetaria y posibles interacciones con la terapia anticoagulante. Se ha demostrado que el DAS, un compuesto presente en el ajo, inhibe CYP2E1, que es una vía mecanística a través de la cual las preparaciones de ajo pueden interactuar con fármacos metabolizados por esta enzima. La interacción más amplia entre el ajo y la warfarina está documentada; sin embargo, la contribución específica del DAS (a diferencia de otros constituyentes del ajo como el ajoene, que tiene actividad antiplaquetaria directa) a esta interacción no se ha cuantificado definitivamente en estudios clínicos.

10.6 Consideraciones de dosis-concentración

Una limitación consistentemente señalada en la evaluación de la seguridad es el problema de la traducción de dosis de los estudios preclínicos a la exposición humana. Todos estos efectos se observan a concentraciones mucho más altas que las que normalmente ingiere el ser humano; las actividades biológicas del ajo y sus compuestos relacionados a concentraciones más bajas que imitan el consumo humano quedan por estudiarse más a fondo. Este es un contexto crítico para interpretar tanto los datos de eficacia como los de seguridad del DAS.

11. Sistemas corporales asociados con la actividad del DAS

Con base en la literatura revisada por pares, el DAS ha sido estudiado en relación con los siguientes sistemas corporales:

• Hepático (hígado): Hepatoprotección mediada por CYP2E1 contra la lesión inducida por xenobióticos; modulación de la expresión de enzimas de destoxificación de fase I y fase II.
• Oncológico (múltiples tipos de cáncer): Quimioprevención en modelos de cáncer de colon, mama, piel, pulmón y otros mediante la inhibición de CYP2E1, la activación de Nrf2, la inducción de apoptosis y la detención del ciclo celular.
• Neurológico: Neuroprotección en modelos animales de isquemia/reperfusión mediante la señalización antiapoptótica (regulación al alza de Bcl-2, regulación a la baja de caspasa-3).
• Cardiovascular: Efectos antioxidantes y antiapoptóticos estudiados en modelos de miocardiopatía; el DAS podría frustrar el desarrollo de enfermedades crónicas como el cáncer y las enfermedades neuronales y cardiovasculares mediante la modulación de las vías mecanísticas involucradas en la patogénesis.
• Renal: Protección contra la nefrotoxicidad inducida por gentamicina en modelos de roedores mediante la vía Nrf2.
• Sistema inmunitario: Actividad inmunomoduladora documentada en múltiples investigaciones, aunque los mecanismos están menos caracterizados que las vías antioxidantes o de CYP2E1.
• Gastrointestinal: Efectos antiinflamatorios en modelos animales de colitis inducida por DSS; este compuesto de molécula pequeña también fue efectivo tras la administración oral para atenuar la colitis inducida por DSS en ratones.
• Defensa microbiana: Actividad antimicrobiana y antifúngica de amplio espectro demostrada in vitro.

Referencias

• PubChem. Diallyl Sulfide | C6H10S | CID 11617. National Library of Medicine.
• Rao PS, Midde NM, Miller DD, et al. Diallyl Sulfide: Potential Use in Novel Therapeutic Interventions in Alcohol, Drugs, and Disease Mediated Cellular Toxicity by Targeting Cytochrome P450 2E1. Curr Drug Metab. 2015;16(6):486–503. PMC4663692.
• Loizou GD, et al. The effects of alcohol and diallyl sulphide on CYP2E1 activity in humans: a phenotyping study using chlorzoxazone. Hum Exp Toxicol. 2001;20(7):321–7.
• Yang CS, Chhabra SK, Hong JY, Smith TJ. Mechanisms of inhibition of chemical toxicity and carcinogenesis by diallyl sulfide (DAS) and related compounds from garlic. J Nutr. 2001;131(3s):1041S–1045S.
• Metabolism of the chemoprotective agent diallyl sulfide to glutathione conjugates in rats. PubMed. PMID: 9084912.
• Diallyl sulfide inhibits diethylstilbestrol induced DNA damage in human breast epithelial cells (MCF-10A). PMC4426958.
• Diallyl sulfide treatment protects against acetaminophen-/carbon tetrachloride-induced acute liver injury by inhibiting oxidative stress, inflammation and apoptosis in mice. PMC6334500.
• Diallyl Sulfide and Its Role in Chronic Diseases Prevention. Springer Nature Link. (PubMed PMID 27771923).
• Rahman MA, Midde NM, Wu X, et al. Kinetic characterizations of diallyl sulfide analogs for their novel role as CYP2E1 enzyme inhibitors. Pharmacol Res Perspect. 2017;5(5):e00362. PMC5625166.
• Biological Functions of Diallyl Disulfide, a Garlic-Derived Natural Organic Sulfur Compound. PMC8570849.
• Bioactive Compounds and Biological Functions of Garlic (Allium sativum L.). PMC6678835.
• Allyl Sulfide – an overview. ScienceDirect Topics.
• Acute toxicity of diallyl sulfide derived from Allium sativum (garlic) in mice and its possible mechanisms. ScienceDirect. 2021.
• Historical Perspective on the Use of Garlic. The Journal of Nutrition. 2001.
• Extracts from the history and medical properties of garlic. PMC3249897.
• Garlic as a medicine throughout the ages (Review). Spandidos Publications. 2025.
• Cytochrome P450 enzyme mediated herbal drug interactions (Part 1). PMC4463967.
• Cracking the Sulfur Code: Garlic Bioactive Molecules as Multi-Target Blueprints for Drug Discovery. Pharmaceuticals. 2025. DOI: 10.3390/ph18111766.
• The nutritional value, bioactive availability and functional properties of garlic and its related products during processing. Frontiers in Nutrition. PMC10409574.
• Natural sulfur compounds in mental health and neurological disorders. PMC12014460.
• Revealing the Therapeutic Uses of Garlic (Allium sativum) and Its Potential for Drug Discovery. PMC8739926.
• Garlic (Allium sativum) as a natural antidote or a protective agent against diseases and toxicities: A critical review. ScienceDirect. 2023.
• Warfarin-Durian interaction: A case study bridging clinical outcomes and metabolic profiling through metabolomics. PMC12963912.
• Garlic bioactive substances and their therapeutic applications for improving human health: a comprehensive review. Frontiers in Immunology. 2024.