Dichroa

Dichroa (Dichroa febrifuga Lour.): Una Referencia Integral

1. Identidad: Clasificación Botánica, Fuente Natural y Preparaciones Comunes

1.1 Taxonomía y Nomenclatura

Dichroa febrifuga Lour. es un miembro del género Dichroa de la familia Hydrangeaceae, que crece en áreas montañosas húmedas y sombreadas por arboledas, distribuyéndose principalmente en Sichuan, Guizhou, Hunan y Hubei, en China. El nombre de la especie febrifuga significa "medicina usada para reducir la fiebre", en referencia a su uso en el tratamiento de fiebre alta, particularmente relacionada con la malaria. Las aplicaciones de la planta en este sentido se conocen en el Himalaya, Malasia y China.

Entre los nombres comunes se incluyen hortensia siempreverde azul, quinina china y flor de fiebre. En la medicina herbal china se le llama chang shan (raíz) y shu chi (hoja). En Vietnam, la población local la llama "thuong son". En la literatura farmacopeica, el fármaco derivado de la raíz se denomina Radix Dichroae o Changshan.

Chang Shan (Dichroa febrifuga) no debe confundirse con Hai Zhou Chang Shan (Clerodendrum trichotomum), que pertenece a una familia botánica completamente diferente (Lamiaceae/Verbenaceae). Hai Zhou Chang Shan se usa para tratar la hipertensión y presenta una química e indicaciones completamente distintas. Ambas comparten el nombre "Chang Shan" pero no están relacionadas botánica ni farmacológicamente.

1.2 Descripción Botánica

Dichroa febrifuga Lour. es un arbusto caducifolio de la familia Hydrangeaceae (anteriormente ubicado en Saxifragaceae), que crece de 0.4 a 2 metros de altura. Las ramitas suelen ser carnosas, teretes o ligeramente tetragonales, generalmente purpúreas. Las láminas foliares son papiráceas, de 6–25 × 2–10 cm, con margen denticulado o serrulado. Las panículas corimbosas son terminales, de 3–20 cm de largo. Las flores son azuladas, de aproximadamente 8 mm de diámetro, con 4–6 lóbulos del cáliz y 4–6 pétalos. Los estambres son de 10 a 20, y los estilos de 4 a 6. Las bayas tienen 3–7 mm de diámetro y son azules cuando maduran.

Dichroa es prevalente en China (en las provincias de Anhui, Fujian, Gansu, Guangdong, Guangxi, Guizhou, Hubei, Hunan, Jiangxi, Shaanxi, Sichuan, Taiwán y Xizang). También se encuentra creciendo de forma silvestre en Bután, Camboya, el norte de India, Laos, Myanmar, Nepal, Sikkim, Tailandia y Vietnam.

1.3 Partes Utilizadas y Preparaciones Comunes

Changshan (Radix Dichroae) es la raíz seca de Dichroa febrifuga Lour., recolectada en otoño. Está incluida oficialmente en la Farmacopea China y se usa como agente antimalárico.

Las raíces suelen extraerse en otoño, se les retira todo material fibroso suelto, y luego se secan y se cortan en rodajas. El Chang Shan auténtico puede identificarse por su característica morfología de raíz torcida similar a un hueso de pollo, su textura leñosa dura con fractura pulverulenta, y su corte transversal blanco amarillento con líneas radiales distintivas.

Shu Qi (蜀漆), la hoja y la rama joven de la misma planta, es un producto medicinal relacionado pero distinto, con propiedades eméticas más fuertes. La preparación de hoja se ha usado históricamente además de la raíz, aunque la raíz (Radix Dichroae) es la forma principal en la práctica moderna de la medicina china.

Las preparaciones descritas en la literatura incluyen decocciones acuosas (hervir rodajas de raíz seca en agua), raíz seca en polvo y extractos acuosos. Según la Farmacopea de China (versión 2020), D. febrifuga es uno de los medicamentos herbales chinos de uso popular común, que puede usarse para tratar la malaria y eliminar la flema.

2. Uso Tradicional e Histórico

2.1 Orígenes en la Medicina China

La medicina herbal tradicional Dichroa febrifuga (changshan) se ha usado en Asia oriental para tratar la malaria durante casi dos mil años. Se registró por primera vez en el Tratado sobre Enfermedades del Frío y Enfermedades Diversas (Shanghan zabing lun) de Zhang Zhongjing (150/154–215/219 d. C.).

Como medicina típicamente tóxica, el uso de D. febrifuga puede rastrearse hasta la Materia Médica de Shennong (Shennong Bencao Jing), la monografía médica más antigua que se conserva en China. Se registró que sus raíces usadas como medicina se llamaban "HengShan", y sus ramitas y hojas se llamaban "ShuQi".

Las raíces de Dichroa febrifuga Lour., familia Hydrangeaceae, conocidas como Chang shan, y las puntas foliares, conocidas como Shu chi, se han usado para el tratamiento de la malaria en China durante al menos dos mil años. Su uso con fines medicinales en China se mencionó por primera vez en el Herbario del Emperador Shen-Nung, cuya versión escrita data al menos de la dinastía Han (206 a. C. a 220 d. C.), y desde entonces se han usado junto con varias otras sustancias medicinales, como la nuez de betel, el caparazón de tortuga y el jengibre, para mitigar la fiebre y tratar la malaria.

2.2 Uso a Través de Culturas y Períodos Históricos

A lo largo de la historia, se han usado en numerosos países del mundo, incluyendo China, Corea y Vietnam, para aliviar síntomas como la fiebre provocada por la infección de malaria.

Las raíces de Dichroa febrifuga Lour. se han utilizado como fármaco antimalárico tradicional y también en el tratamiento de la tos productiva y la fiebre inestable causada por infección en China y Corea. Esta planta tiene una amplia aplicación como agente terapéutico complementario en Corea para el tratamiento de la fiebre inestable causada por infección.

En Nepal, el jugo extraído de las hojas se ha usado para tratar la tos, el resfriado y la bronquitis, y la savia de la raíz se usa como remedio para la fiebre y la indigestión.

2.3 Uso Médico en Tiempos de Guerra

Durante la última Guerra Mundial, debido al escaso suministro de quinina, se usaron preparaciones que contenían Chang shan para sustituir la quinina en algunas partes de China, y posteriormente se descubrió que el Chang shan usado solo era tan eficaz contra la malaria como cuando se usaba en combinación con otras sustancias.

En la década de 1940, la República de China apoyó un proyecto nacional relacionado con el descubrimiento de la febrifugina (C₁₆H₁₉N₃O₃). En un informe de 1943 se registró que un extracto crudo de esta raíz se había usado eficazmente en casos clínicos de malaria terciana.

2.4 Métodos de Preparación Tradicionales e Indicaciones

En la medicina china, las raíces usadas en la MTC se describen como inductoras del vómito de flema y saliva, eliminadoras del calor y controladoras de la malaria. La raíz de Dichroa está asociada con los meridianos del Corazón, el Hígado y el Pulmón, y tiene propiedades amargas, picantes, frías y levemente tóxicas. Se ha usado durante siglos para ayudar a tratar la malaria, a menudo como parte de una fórmula que incluye tsaoko, anemarrhena y semilla de areca.

3. Fitoquímica: Constituyentes Clave y Compuestos Activos

3.1 Panorama General de las Clases Químicas

Se aislaron e identificaron treinta compuestos químicos a partir de D. febrifuga, incluyendo alcaloides, terpenoides, flavonoides y otros tipos. La planta es rica en alcaloides tipo quinazolona, cumarinas, esteroides, polifenoles y otros componentes químicos.

3.2 Febrifugina e Isofebrifugina

La febrifugina es un compuesto natural de tipo benzopirimidina o basado en quinazolina, y es un agente antimalárico bien reconocido en la medicina china antigua. Está presente en las raíces secas de la hierba china Dichroa febrifuga.

La febrifugina tiene un peso molecular de 301.34, una fórmula molecular C₁₆H₁₉N₃O₃, y un punto de fusión de 145–146 °C. Los estudios demostraron que la actividad de esta planta se atribuye predominantemente a la febrifugina, un alcaloide activo de tipo quinazolina.

Los primeros trabajos de aislamiento identificaron múltiples alcaloides relacionados. Una fracción alcaloidea de la raíz exhibió una marcada actividad antimalárica, y entre los alcaloides iniciales aislados se identificó uno activo llamado dicroína B, con alcaloides adicionales eventualmente resueltos a partir de las fracciones originales. Con la probable excepción de la dicroína-A, todos estos alcaloides son más o menos efectivos contra la infección por P. gallinaceum en pollitos, con actividad antimalárica en orden descendente: dicroínas-γ, dicroína-β, dicroidina y quinazolona.

3.3 Halofuginona: El Derivado Sintético

La halofuginona (HF) es un derivado halogenado racémico de la febrifugina, sintetizado en la búsqueda de una forma menos tóxica de este bioactivo vegetal. La halofuginona es un derivado clínicamente activo de la febrifugina, aislado por primera vez de la hierba china Dichroa febrifuga. Se han establecido los efectos biológicos beneficiosos de la halofuginona en diversas enfermedades, incluidas las enfermedades parasitarias, el cáncer, la fibrosis y los trastornos autoinmunes. La halofuginona presenta efectos secundarios tóxicos reducidos en comparación con la febrifugina, una ventaja que ha llevado a la disponibilidad comercial de fármacos antiparasitarios basados en halofuginona y a la finalización de ensayos clínicos humanos tempranos para el tratamiento de tumores y fibrosis.

3.4 Compuestos Adicionales Identificados

Entre los compuestos aislados de las hojas de Dichroa febrifuga se incluyen hidrangenósido C, isoarborinol y metil 1,3,4,6-tetra-O-acetil-fructofuranósido. Un constituyente de esta planta, el changrolina (4-[3,5-bis{(N-pirrolidinil)-metil}-4-hidroxianilino]-quinazolina), se ha usado como fármaco antiarrítmico.

La febrifugina se aisló de las raíces y las hojas de Dichroa febrifuga Lour. Posteriormente, también se aisló de las hojas de ciertas especies de Hydrangea.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Inhibición de la Prolil-tRNA Sintetasa (ProRS / EPRS)

La febrifugina es un antimalárico, el componente activo de la hierba china Chang Shan. Estudios recientes indican que su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la prolil-tRNA sintetasa (ProRS).

La halofuginona (HF) se une a la glutamil-prolil-tRNA sintetasa (EPRS), inhibiendo la actividad de la prolil-tRNA sintetasa; esta inhibición se revierte con la adición de prolina exógena o EPRS. La febrifugina, una de las cincuenta hierbas fundamentales de la medicina tradicional china, había sido caracterizada por su actividad terapéutica, aunque su blanco molecular había permanecido desconocido hasta este trabajo. Los derivados de la febrifugina se han usado para tratar la malaria, el cáncer, la fibrosis y las enfermedades inflamatorias.

Utilizando un enfoque quimiogenómico integrado que combina selección de resistencia a fármacos, secuenciación del genoma completo y un modelo de levadura ortogonal, los investigadores demostraron que la prolil-tRNA sintetasa citoplasmática (PfcPRS) del parásito de la malaria Plasmodium falciparum es un blanco bioquímico y funcional de la febrifugina y su derivado sintético, la halofuginona. La febrifugina es el principio activo de un remedio herbal tradicional chino para la malaria. El tratamiento con derivados de la febrifugina activó la respuesta de inanición de aminoácidos tanto en P. falciparum como en una cepa de levadura transgénica que expresa PfcPRS.

El mecanismo por el cual la halofuginona y otros análogos de la febrifugina inhiben la respuesta de inanición de aminoácidos consiste en unirse a la glutamil-prolil-tRNA sintetasa e inhibir la actividad de la prolil-tRNA sintetasa, ocupando simultáneamente dos sitios de unión a sustrato diferentes en la prolil-tRNA sintetasa. Solo el isómero 2R,3S de la halofuginona, que coincide con la configuración absoluta de la febrifugina, exhibe actividad biológica.

4.2 Inhibición de las Señalizaciones NF-κB, MAPK y Akt

El extracto acuoso de Dichroa febrifuga (AEDF) inhibió la producción de IL-1β e IL-6, la activación de NF-κB, la degradación de IκB-α, y las actividades de IKK, Akt, ERK1/2 y JNK en macrófagos peritoneales de ratón estimulados con LPS. Estos resultados sugieren que el AEDF inhibe la producción de citocinas proinflamatorias en macrófagos estimulados con LPS, y que estos efectos están mediados por la inhibición de la vía IKK/IκB/NF-κB y la fosforilación de Akt, ERK1/2 y JNK.

En un modelo in vivo de sepsis inducida por LPS en ratas, el análisis por Western blot mostró que el nivel de NF-κBp65 se sobrerregulaba notablemente y que el IκB-α se subregulaba tras la exposición a LPS. Sin embargo, el AEDF a 100 mg/kg inhibió la inducción de NF-κBp65 y la degradación de IκB-α en el hígado de ratas expuestas a LPS.

4.3 Señalización TGF-β / Smad3 y Mecanismos Antifibróticos

Un modo de acción descrito para la halofuginona es la inhibición de la fosforilación de Smad3 en la vía de señalización descendente de TGF-β, lo que resulta en la inhibición de la transición de fibroblasto a miofibroblasto y de la fibrosis.

La halofuginona inhibió la fosforilación de Smad3 dependiente de TGF-β, causando una reducción en la diferenciación de fibroblastos, una reducción en los niveles de proteínas de la matriz extracelular (MEC), y la inhibición de la fibrosis y el crecimiento tumoral.

4.4 Diferenciación de Células Th17 y Vía de Respuesta a Aminoácidos

Se demostró que la halofuginona inhibe la diferenciación de células T helper 17 (TH17), asociadas con enfermedades autoinmunes. La demostración de que la halofuginona inhibe la actividad de la prolil-tRNA sintetasa explica la activación observada de la vía de respuesta a aminoácidos en las células TH17 e identifica las vías de restricción de aminoácidos como blancos farmacológicos potenciales en la enfermedad inflamatoria.

La inhibición de EPRS subyace a las amplias bioactividades de esta familia de productos naturales. Este trabajo explica el mecanismo molecular de una prometedora familia de terapéuticos y destaca la vía de respuesta a aminoácidos (AAR, por sus siglas en inglés) como un blanco farmacológico importante para promover la resolución de la inflamación.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Actividad Antimalárica

Evidencia Preclínica y Clínica Histórica

La febrifugina es el principio activo aislado de la hierba china chang shan (Dichroa febrifuga Lour.), que se ha usado como antimalárico en la medicina tradicional china durante más de 2,000 años. Sin embargo, el estudio intensivo de las propiedades de la febrifugina se ha visto obstaculizado durante décadas debido a sus efectos secundarios.

En 1945, cuando se dispuso de Plasmodium gallinaceum para las pruebas, se encontró que los extractos crudos tanto de la raíz como de las hojas de la hierba eran eficaces en pollitos infectados con P. gallinaceum, siendo las hojas aproximadamente cinco veces más activas que las raíces.

Investigadores en Estados Unidos aislaron dos alcaloides de las raíces, uno de los cuales tenía una actividad contra Plasmodium lophurae en patos 100 veces mayor que la de la quinina. Hewitt et al. (1952) informaron que la febrifugina era aproximadamente 100 veces más eficaz que la quinina para contrarrestar la infección por P. lophurae en patos.

Aunque la febrifugina tiene buena actividad antiparasitaria a 2.5 mg por día por vía oral, una acción emética limitó su uso posterior como fármaco antimalárico.

Una búsqueda computacional basada en la estructura de la febrifugina en el Sistema de Información Química Walter Reed identificó 10 análogos que inhibían el crecimiento del parásito in vitro, con concentraciones inhibitorias al 50% que oscilaban entre 0.141 y 290 ng/ml. Los macrófagos huésped (células J744) fueron de 50 a 100 veces menos sensibles a los análogos de la febrifugina que los parásitos.

Ni la febrifugina ni ninguno de sus derivados directos pudieron usarse clínicamente en el tratamiento de la malaria debido a su toxicidad. Un estudio humano de 1950 (citado en la literatura de PMC como Coatney et al., J Natl Malar Soc, 1950) realizó un ensayo de febrifugina, un alcaloide obtenido de Dichroa febrifuga Lour., contra la cepa Chesson de Plasmodium vivax; este primer estudio de malaria humana informó eficacia antimalárica, pero también confirmó la toxicidad gastrointestinal limitante de la dosis que ha impedido un mayor desarrollo clínico del compuesto original.

Fortaleza de la evidencia: La actividad antimalárica de la febrifugina está bien establecida en modelos animales y observaciones clínicas tempranas, y cuenta con una base mecanística clara (inhibición de PfcPRS). Sin embargo, debido a su perfil de toxicidad, la febrifugina en sí no ha avanzado hacia ensayos clínicos controlados modernos. La evidencia sigue siendo principalmente preclínica para el extracto crudo y el alcaloide aislado en humanos.

5.2 Actividad Antiinflamatoria

Estudios In Vitro y en Animales

Los investigadores evaluaron el efecto antiinflamatorio y el mecanismo molecular subyacente del extracto acuoso de Dichroa febrifuga (AEDF) en macrófagos peritoneales de ratón C57BL/6. El efecto del AEDF sobre la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β e IL-6) se analizó mediante ELISA y RT-PCR en tiempo real. Los efectos del AEDF sobre NF-κB/IκB-α/IKK se midieron mediante ensayo reportero, EMSA, Western blot y ensayo de cinasa. Los efectos del AEDF sobre la actividad de Akt y las MAPK se analizaron mediante Western blot. Resultados: el AEDF inhibió la producción de IL-1β e IL-6, la activación de NF-κB, la degradación de IκB-α, y las actividades de IKK, Akt, ERK1/2 y JNK en macrófagos peritoneales de ratón estimulados con LPS.

El hidrangenósido C, el isoarborinol y el metil 1,3,4,6-tetra-O-acetil-fructofuranósido se aislaron de las hojas de Dichroa febrifuga. La propiedad antiinflamatoria de estos aislados se evaluó mediante un ensayo in vivo en un modelo de edema en ratón inducido por carragenina. De los tres, el isoarborinol inhibió el edema de manera eficaz y dependiente de la dosis, de forma similar al diclofenaco, mientras que no se observó actividad evidente para los otros dos. Los resultados in silico demostraron que el isoarborinol permite la unión a 5-LOX y PLA2 mediante la generación de enlaces de hidrógeno.

Fortaleza de la evidencia: La actividad antiinflamatoria está respaldada por múltiples estudios in vitro y en animales que identifican mecanismos plausibles. No se han realizado ensayos controlados en humanos específicamente para afecciones inflamatorias. Por lo tanto, la evidencia es preliminar y preclínica.

5.3 Actividad Antiparasitaria (Más Allá de la Malaria)

Muchos estudios han investigado las bioactividades de la halofuginona, un análogo de la febrifugina, que ha sido aprobado como fármaco para la malaria, la coccidiosis en pollos de engorde y pavos en crecimiento, y parásitos protozoarios en el ganado.

La investigación ha resumido los avances en la determinación del mecanismo de acción de la halofuginona, centrándose en su papel antiprotozoario en la malaria, la criptosporidiosis, la coccidiosis, la toxoplasmosis y la leishmaniasis.

Un estudio in vitro de 2020 investigó el potencial antiesquistosómico de la febrifugina: los informes sobre el efecto antiesquistosómico de varios fármacos antimaláricos, como el artesunato, la mefloquina y la amodiaquina, sugieren que la febrifugina, que ejerce un efecto antimalárico, también podría poseer potencial antiesquistosómico. Este estudio fue únicamente in vitro, y los resultados requieren confirmación in vivo y clínica.

Fortaleza de la evidencia: Para los usos antiparasitarios veterinarios derivados de la halofuginona, la evidencia está bien establecida y el compuesto está aprobado comercialmente para uso animal. Para la febrifugina en sí frente a parásitos no maláricos, la evidencia es principalmente in vitro o en modelos animales experimentales.

5.4 Actividad Antifibrótica

Un mecanismo adicional para la inhibición de la fibrosis dependiente de la halofuginona involucra la prevención selectiva del desarrollo de células Th17, mediante la activación de la respuesta de inanición de aminoácidos. El tratamiento con halofuginona redujo la gravedad y la incidencia de la encefalomielitis autoinmune asociada con las células Th17, caracterizada por la producción de interleucina-17 (IL-17), que promueve la fibrosis tanto al exacerbar la respuesta inflamatoria ascendente como al regular la activación descendente de los fibroblastos.

Se han investigado los efectos biológicos beneficiosos de la halofuginona en diversas enfermedades, incluidas las enfermedades parasitarias, el cáncer, la fibrosis y los trastornos autoinmunes. La halofuginona presenta efectos secundarios tóxicos reducidos en comparación con la febrifugina, una ventaja que ha llevado a la disponibilidad comercial de fármacos antiparasitarios basados en halofuginona para uso animal, y a ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de tumores y fibrosis.

En las últimas dos décadas, la HF ha ganado atención y ha avanzado a ensayos clínicos de Fase 2 por su potencial como terapéutico en el cáncer y la fibrosis.

Fortaleza de la evidencia: Los efectos antifibróticos de la halofuginona (el derivado sintético) están respaldados por múltiples estudios mecanísticos y en animales, y se han realizado ensayos en humanos en fase temprana, principalmente en oncología y fibrosis. La evidencia para el extracto vegetal crudo en sí para la fibrosis en humanos está ausente en la literatura revisada por pares.

5.5 Actividad Antitumoral

La febrifugina, derivada de las raíces y hojas de Dichroa febrifuga e Hydrangea, se ha empleado durante aproximadamente 2,000 años en el tratamiento de la fiebre inducida por la malaria. Los estudios indican la eficacia de la febrifugina para impedir la angiogénesis, inhibir los procesos de neovascularización, restringir la proliferación celular incontrolada e inducir apoptosis, mostrando una actividad antitumoral prometedora.

Se observó un efecto inhibitorio robusto de la febrifugina en células de cáncer de vejiga T24, aunque su efecto inhibitorio sobre células no cancerosas fue comparativamente débil, lo que indica una actividad anticancerígena prometedora para el cáncer de vejiga. La tinción con hematoxilina y eosina y la detección inmunohistoquímica de tejidos animales confirmaron que la febrifugina inhibió el crecimiento de tumores trasplantados de cáncer de vejiga.

La HF (halofuginona) posee amplias actividades farmacológicas, incluidas actividades antifibróticas, antivirales, antiinflamatorias, inmunomoduladoras, cardioprotectoras y anticancerígenas. Los estudios han demostrado que la HF no solo muestra una buena inhibición antitumoral en una variedad de cánceres, como el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata, el tumor cerebral, el cáncer de hígado, el cáncer de vejiga y el cáncer de páncreas, pero la preponderancia de esta evidencia proviene de investigaciones preclínicas.

In vivo, el tratamiento oral con halofuginona a concentraciones de 0.1–0.4 mg/kg por día redujo significativamente el crecimiento tumoral cerebral y la angiogénesis en un modelo de tumor cerebral metastásico en ratas.

El extracto de halofuginona inhibe el crecimiento de las células de cáncer de mama e induce la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y apoptosis. Además, la HF reduce significativamente la migración y la invasión de células humanas de cáncer de mama MCF-7 y MDA-MB-231 tras la estimulación con TPA. La metaloproteinasa de matriz 9 desempeña un papel crítico en la metástasis tumoral; el análisis por Western blot y la zimografía en gelatina mostraron que la HF suprime la expresión y la actividad de MMP-9 de manera dependiente de la concentración.

La HF inhibió la proliferación, indujo la detención en la fase G0/G1 y promovió la apoptosis en células de cáncer de pulmón de manera dependiente de la dosis. La halofuginona es un alcaloide derivado de la febrifugina extraído de Dichroa febrifuga. Se ha informado que la HF posee marcadas actividades antimaláricas, anticoccidiales y anticancerígenas.

Fortaleza de la evidencia: La actividad antitumoral está respaldada por una variedad de estudios preclínicos (in vitro y en animales) tanto para la febrifugina como para la halofuginona. La halofuginona ingresó a ensayos clínicos de fase temprana en oncología (Fase 2). No se han informado ensayos clínicos controlados de gran tamaño con el extracto crudo de la planta Dichroa o la febrifugina bruta en pacientes con cáncer en la literatura revisada por pares accesible. Todas las afirmaciones sobre el beneficio antitumoral siguen siendo preliminares y de carácter investigacional.

5.6 Actividad Autoinmune e Inmunomoduladora

La halofuginona, un derivado ampliamente estudiado de la febrifugina, inhibe el desarrollo de la autoinmunidad impulsada por Th17 en un modelo de ratón de esclerosis múltiple, al activar la vía de respuesta a aminoácidos (AAR).

Se informó que la HF inhibe la diferenciación de células TH17 al activar la vía de respuesta a aminoácidos, mediante la inhibición de la prolil-tRNA sintetasa (ProRS) humana, causando la acumulación intracelular de tRNA no cargado.

Fortaleza de la evidencia: Los efectos inmunomoduladores y antiautoinmunes están bien caracterizados a nivel mecanístico en modelos experimentales para la halofuginona. No se ha establecido evidencia clínica directa en humanos para el extracto de Dichroa o la febrifugina en enfermedades autoinmunes.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema inmunitario y enfermedades infecciosas: Enfoque tradicional y farmacológico principal: antimalárico, antiparasitario (anticoccidial, antiesquistosómico), antipirético.
• Sistema respiratorio: Las raíces se han usado como fármaco antimalárico tradicional y también en el tratamiento de la tos productiva y la fiebre inestable causada por infección en China y Corea.
• Sistema hepático y gastrointestinal: Usado en fórmulas tradicionales para eliminar el calor-flema; también reconocido simultáneamente como fuente de riesgo hepatotóxico a través de sus alcaloides.
• Sistema cardiovascular: Un constituyente, el changrolina (4-[3,5-bis{(N-pirrolidinil)-metil}-4-hidroxianilino]-quinazolina), se ha usado como fármaco antiarrítmico.
• Tejido conectivo y fibrosis: A través de la vía TGF-β/Smad3; la halofuginona se ha estudiado para la esclerodermia, la enfermedad de injerto contra huésped y la fibrosis pulmonar.
• Oncología: Se han investigado múltiples líneas celulares de cáncer en estudios preclínicos; se han realizado ensayos clínicos de fase temprana para la halofuginona.
• Enfermedad inflamatoria de mediación inmunitaria: A través de la supresión de TH17 y la inhibición de NF-κB.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

La dosis típica de la raíz de dichroa es de entre 5 y 10 gramos, tomada con agua caliente en forma de decocción.

En el contexto del estudio in vitro y de macrófagos de 2009, el AEDF a 100 mg/kg inhibió la inducción de NF-κBp65 y la degradación de IκB-α en el hígado de ratas expuestas a LPS; esta es una dosis de estudio en animales y no corresponde directamente a una dosis terapéutica humana.

En estudios de farmacología clínica temprana reportados, la febrifugina tiene buena actividad antiparasitaria a 2.5 mg por día por vía oral. Sin embargo, esta dosis se acompañó de toxicidad emética limitante.

Los estudios en animales in vivo con halofuginona usaron dosis orales de 0.1–0.4 mg/kg por día en un modelo de tumor cerebral en ratas.

No existen estudios clínicos humanos bien controlados de búsqueda de dosis para el extracto crudo de Dichroa febrifuga en la literatura moderna revisada por pares. Las referencias de dosificación en la literatura de acupuntura y MTC reflejan la práctica tradicional, más que datos de ensayos controlados.

8. Consideraciones de Seguridad y Toxicología

8.1 Perfil General de Toxicidad

Dichroa febrifuga Lour. es una medicina tradicional china tóxica pero ampliamente utilizada, con un efecto notable, comúnmente llamada "Changshan" en China. Los alcaloides, como base material de su eficacia, también son la fuente de su toxicidad. La planta puede causar daño a múltiples órganos, incluyendo hígado, riñón y corazón, y causar reacciones adversas como náuseas y vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Los efectos adversos de la febrifugina incluyen diarrea, vómitos y toxicidad hepática. Aunque la febrifugina tiene buena actividad antiparasitaria a 2.5 mg por día por vía oral, una acción emética limitó su uso posterior como fármaco antimalárico.

La febrifugina es un alcaloide aislado de Dichroa febrifuga Lour. como componente activo contra Plasmodium falciparum. Los efectos secundarios adversos han impedido que la febrifugina se convierta en un fármaco clínico potencial.

8.2 Propiedades Eméticas y Manejo Tradicional

Debido a que puede causar náuseas y vómitos intensos, se usa con precaución, típicamente en forma procesada y solo en pacientes robustos, nunca en personas débiles o de edad avanzada. Los métodos para reducir la toxicidad incluyen la modificación estructural, el procesamiento tradicional y los cambios en la forma de dosificación.

8.3 Evento Adverso Fatal y Grave Documentado

Se ha reportado en China un caso sospechoso de intoxicación fatal por D. febrifuga. La paciente tenía antecedentes de cardiopatía reumática. Desarrolló náuseas y vómitos repetidos después de consumir 10 g de raíces secas como MTC. Posteriormente desarrolló shock cardiogénico y falleció a pesar del tratamiento de soporte.

8.4 Toxicidad a Nivel de Órganos

Se ha confirmado que los alcaloides son tanto la base de la eficacia como la fuente de la toxicidad, capaces de causar daño a múltiples órganos, incluyendo hígado, riñón y corazón. El compuesto se ha asociado con toxicidad hepática intensa y efectos nauseabundos.

8.5 Toxicidad Diferencial de la Halofuginona frente a la Febrifugina

La halofuginona, el derivado sintético de la febrifugina proveniente de Chang Shan, se ha examinado como agente antiprotozoario. La halofuginona presenta efectos secundarios tóxicos reducidos en comparación con el compuesto original, y ha avanzado hacia el uso veterinario comercial y los ensayos clínicos en humanos para tumores y fibrosis. El mecanismo de acción involucra la inhibición de la prolil-tRNA sintetasa, y su eficacia se extiende a la malaria, la coccidiosis, la criptosporidiosis, la toxoplasmosis y la leishmaniasis.

8.6 Precauciones para Poblaciones Específicas

Los textos de medicina tradicional china y la literatura de toxicología clínica identifican de manera consistente ciertas contraindicaciones. El Chang Shan se usa con precaución, típicamente en forma procesada y solo en pacientes robustos, nunca en personas débiles o de edad avanzada. El caso sospechoso de fatalidad involucró a una paciente con enfermedad cardíaca preexistente, lo que resalta el riesgo elevado en personas con compromiso cardiovascular. La propiedad emética es particularmente relevante para pacientes con afecciones esofágicas, cardíacas o gástricas. Dada la evidencia de toxicidad alcaloidea multiorgánica, incluyendo hígado, riñón y corazón, la planta requiere un uso cauteloso con atención a la función basal de los órganos. Este alcaloide tiene propiedades antimaláricas potentes; sin embargo, su uso clínico se ve obstaculizado por la presencia de efectos adversos y la toxicidad asociada.

Referencias

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