dihidrogenocitrato

Sinopsis

Citrato Diácido de Colina (Dihidrogenocitrato de Colina)

1. Identidad y Caracterización Química

El citrato diácido de colina — también escrito como dihidrogenocitrato de colina — es el principal suplemento dietético y compuesto farmacéutico al que se hace referencia con el nombre coloquial "dihidrogenocitrato" en contextos nutricionales y nutracéuticos. Es la sal 1:1 formada por la combinación del compuesto de amonio cuaternario colina con ácido cítrico, y constituye una de las formas de sal establecidas en las que se administra la colina en preparaciones medicinales y suplementarias.

El compuesto tiene la fórmula molecular C₁₁H₂₁NO₈ y un peso molecular de 295.29 g/mol. Su nombre químico derivado de la IUPAC es ethanaminium, 2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1), también descrito como dihidrogenocitrato de (2-hidroxietil)trimetilamonio, y posee el número de registro CAS 77-91-8.

Su nombre químico es citrato de 2-hidroxietil-trimetil-amonio (N.° CAS 77-91-8; EINECS 201-068-6). El compuesto es un polvo cristalino blanco con un punto de fusión de 103–108 °C, una densidad aparente de 0.55–0.70 g/mL, y alta solubilidad en agua (aproximadamente 360 g por 100 g de agua a 25 °C). Su pH en una solución acuosa al 10% se encuentra en el rango de 3.5–4.5.

El citrato diácido de colina forma parte de una clase de sales de amonio cuaternario que contienen el catión N,N,N-trimetiletanolamonio y el contraanión dihidrogenocitrato. El compuesto está listado y monografiado bajo el sinónimo Choline Citrate en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y aparece en la Farmacopea Británica (BP) y en la Farmacopea Europea (EP). La monografía de la USP especifica que el Citrato de Colina debe contener no menos de 97.0% ni más de 103.0% de citrato diácido de colina (C₁₁H₂₁NO₈), calculado sobre la base tal cual.

La Administración de Bienes Terapéuticos de Australia (TGA, por sus siglas en inglés) incluye al citrato diácido de colina como un ingrediente permitido en medicamentos listados, haciendo referencia tanto a la Farmacopea Británica (BP) como a la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) como normas rectoras.

Sinónimos Comunes

Citrato de colina
Sal de dihidrogenocitrato de colina
Citrato de (2-hidroxietil)trimetilamonio
Los sinónimos comerciales y de marca registrada han incluido: Delichol, Citracol, Cholinvel, Colicitrin, Cirrocolina, Citracholine y Chothyn.

Formas Farmacopeicas y Grados Físicos

El citrato diácido de colina se utiliza en nutrición deportiva, jugos y bebidas, suplementos alimenticios, productos de venta libre (OTC), nutrición clínica y preparaciones farmacéuticas, y cumple con las especificaciones de la monografía de la USP. Se suministra comercialmente como un polvo cristalino blanco, y algunos fabricantes ofrecen grados acondicionados con dióxido de silicio para mejorar la fluidez y prevenir el apelmazamiento.

2. Fuente Natural y Contexto Endógeno

El citrato diácido de colina es una forma de sal manufacturada de la colina, que combina un nutriente biológico ubicuo — la colina — con el ácido cítrico, un ácido orgánico de origen natural presente en todo el reino vegetal y animal. La forma de sal en sí no se encuentra en la naturaleza; más bien, la colina libre y sus diversos ésteres son las especies de origen natural.

La colina es un nutriente presente en muchos alimentos. El cerebro y el sistema nervioso la requieren para regular la memoria, el estado de ánimo y el control muscular, entre otras funciones. También es necesaria para formar las membranas que rodean las células del cuerpo. El cuerpo puede producir una pequeña cantidad de colina en el hígado, pero la mayor parte de la colina en el organismo proviene de los alimentos.

La colina dietética está presente en múltiples formas diferentes, tanto hidrosolubles (por ejemplo, colina libre, fosfocolina y glicerofosfocolina) como liposolubles (por ejemplo, fosfatidilcolina y esfingomielina). El citrato diácido de colina, como sal suplementaria hidrosoluble, se sitúa junto al cloruro de colina y al bitartrato de colina como uno de los principales medios para suministrar colina exógena en contextos farmacéuticos y nutracéuticos.

El citrato diácido de colina se forma cuando la colina se combina con ácido cítrico. Esto aumenta su biodisponibilidad, facilitando su absorción y haciéndola más efectiva. La afirmación de una biodisponibilidad mejorada en relación con otras sales de colina ha sido realizada por los fabricantes, pero, según la literatura actual, no ha sido probada rigurosamente en estudios controlados de biodisponibilidad en humanos específicos para esta forma de sal en comparación con el bitartrato de colina o el cloruro de colina.

3. Uso Histórico y Médico

La colina en sí tiene una historia de interés médico y nutricional que precede a la bioquímica moderna, pero el citrato diácido de colina como preparación farmacéutica específica surgió a mediados del siglo XX.

A principios del siglo XX, se estudiaba la lecitina por sus beneficios para la salud, particularmente después de que el trabajo de Charles Best en la década de 1930 demostrara que podía prevenir el hígado graso en perros, identificándose la colina como el componente activo. El potencial terapéutico del cloruro de colina fue reconocido en la década de 1930 después de que investigaciones demostraran su eficacia en la prevención del hígado graso en modelos animales, lo que condujo a su exploración para afecciones hepáticas como la cirrosis hacia mediados del siglo XX y a su inclusión en fórmulas infantiles en la década de 1970.

El citrato diácido de colina como preparación diferenciada ingresó a la literatura médica en 1947. Un artículo titulado "Choline Dihydrogen Citrate in Infantile Biliary Cirrhosis" fue publicado en el Indian Medical Gazette en diciembre de 1947 por S. Balasundaram, Director del Laboratorio Ehrlich en Madrás (actual Chennai), India. Esto representa el reporte clínico más antiguo conocido del compuesto en un contexto terapéutico con nombre propio.

Poco después, el citrato diácido de colina fue descrito bajo un listado titulado "New and Nonofficial Remedies: Choline Dihydrogen Citrate" en el Journal of the American Medical Association el 1 de julio de 1950 (vol. 143, n.° 9, p. 815). Este listado en JAMA bajo "New and Nonofficial Remedies" era un mecanismo formal mediante el cual el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense evaluaba y reconocía agentes terapéuticos emergentes en la medicina estadounidense de mediados de siglo, lo que indica que el compuesto había atraído suficiente atención clínica y comercial como para merecer un escrutinio oficial.

Las aplicaciones terapéuticas del bitartrato de colina surgieron en las décadas de 1970 y 1980 para afecciones cognitivas y neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, y para la década de 1990 se usaba ampliamente en suplementos dietéticos para la mejora cognitiva y el soporte hepático. Este mismo arco histórico se aplica ampliamente al citrato diácido de colina, que, como sal de colina farmacopeicamente equivalente, siguió aplicaciones similares en las últimas décadas del siglo XX.

4. Compuestos Activos y Mecanismos de Acción

El citrato diácido de colina es principalmente un vehículo de administración de colina (el componente catiónico), mientras que el citrato (el componente aniónico) sirve como contraión orgánico. Tras la ingestión oral, la sal se disocia en el tracto gastrointestinal, liberando colina libre para su absorción. La actividad biológica del compuesto es, por lo tanto, atribuible principalmente a la colina, con posibles contribuciones secundarias del anión citrato, que participa en el metabolismo intermediario.

La Colina como Fracción Activa

La ingesta diaria adecuada de colina fue establecida por la Academia Nacional de Medicina de los Estados Unidos en 1998, considerando los requerimientos de colina para diferentes edades, diferencias de sexo y estados fisiológicos, incluido el embarazo.

Al servir como precursor de la acetilcolina y los fosfolípidos, la colina es importante para la transmisión colinérgica y la integridad estructural de las membranas celulares. Además, la colina participa en el transporte de lípidos y colesterol y sirve como donante de metilo tras su oxidación a betaína.

La colina es un micronutriente y donante de metilo necesario para el crecimiento y desarrollo normal del cerebro. Desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad estructural y funcional de las membranas celulares. También regula la señalización colinérgica en el cerebro a través de la síntesis de acetilcolina. A través de sus metabolitos, participa en vías que regulan la metilación de genes relacionados con la memoria y las funciones cognitivas en diferentes etapas del desarrollo. Las funciones relacionadas con la colina se han visto desreguladas en algunas enfermedades neurodegenerativas, lo que sugiere el papel de la colina en la influencia sobre la salud mental a lo largo de la vida.

Síntesis de Acetilcolina

La colina se convierte en un neurotransmisor llamado acetilcolina, que ayuda a los músculos a contraerse, activa las respuestas al dolor y desempeña un papel en las funciones cerebrales de memoria y pensamiento. La colina es el precursor del neurotransmisor acetilcolina, que interviene en muchas funciones, entre ellas la memoria y el control muscular.

Metabolismo de Fosfolípidos e Integridad de la Membrana

La mayor parte de la colina se metaboliza en el hígado, donde se convierte en fosfatidilcolina, que ayuda a construir proteínas transportadoras de grasa y a descomponer el colesterol. La producción de lipoproteínas de muy baja densidad requiere la síntesis de fosfatidilcolina en el hígado. Sin un suministro adecuado de colina para la síntesis de fosfatidilcolina, los triacilglicéridos se acumularán, lo que conduce a una condición de hígado graso.

Donación de Grupos Metilo

La colina apoya el metabolismo de grupos metilo, sirviendo como precursor de la S-adenosilmetionina, un donante de metilo crítico en el organismo. Este proceso de metilación ayuda a mantener niveles normales de homocisteína.

Señalización Epigenética y del Neurodesarrollo

La colina puede modificar la metilación y expresión génica, alterando así la actividad neuronal. La evidencia de estudios clínicos y preclínicos confirma que la ingesta materna de colina es crítica para la neurogénesis, la cognición y el desarrollo del sistema visual, y que una mayor disponibilidad de colina protege al cerebro fetal frente a factores estresantes ambientales y psicosociales.

Papel de Señalización Emergente: Receptor Sigma-1

Si bien se ha considerado que el papel de señalización de la colina es en su mayoría indirecto, a través de la acetilcolina y la fosfatidilcolina, que se sintetizan a partir de la colina, evidencia emergente respalda un papel de la colina como mensajero intracelular que actúa sobre el Sigma-1R, un receptor intracelular no opioide. Estos nuevos hallazgos amplían el repertorio de señalización celular y aumentan la comprensión actual del papel de la colina, al tiempo que justifican la necesidad de más investigación para descubrir los mecanismos moleculares y su significado.

La Fracción Citrato

El contraión dihidrogenocitrato aporta citrato, un intermediario del ciclo del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs). El citrato se ubica en un nodo crítico del metabolismo, vinculando el metabolismo del ácido tricarboxílico y la lipogénesis a través de la acetil-coenzima A. La contribución fisiológica del anión citrato liberado de esta sal en dosis suplementarias sigue sin estar completamente caracterizada en estudios en humanos específicos para este compuesto.

Producción de TMAO: Un Efecto Metabólico Documentado

La microbiota intestinal está directamente implicada en la generación de trimetilamina a partir de la colina dietética y su metabolito la fosfatidilcolina, así como de la betaína y la carnitina dietéticas. La trimetilamina se convierte posteriormente en TMAO (N-óxido de trimetilamina) por las monooxigenasas que contienen flavina en el hígado. Se ha demostrado que el consumo de colina aumenta la producción de TMAO, una sustancia que se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, de manera dosis-dependiente en adultos. La importancia de la TMAO como factor de riesgo causal frente a biomarcador sigue siendo un área de debate científico activo.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

La colina desempeña funciones importantes en el neurodesarrollo, la cognición, la función hepática, el metabolismo lipídico y la salud cardiovascular. Como la forma de sal de colina biodisponible que subyace al citrato diácido de colina, sus áreas de aplicación suplementaria se corresponden directamente con estas funciones fisiológicas.

5.1 Función Neurológica y Cognitiva

El efecto de la disponibilidad de colina dietética sobre el desarrollo y la función cerebral es ampliamente aceptado, ya que la investigación en animales y humanos ha proporcionado evidencia que respalda los efectos neuroprotectores y de mejora cognitiva de la suplementación dietética con colina en diferentes etapas del desarrollo. Una revisión sistemática de estudios en roedores realizados durante las últimas dos décadas indica que la mejora cognitiva inducida por la suplementación con colina se ha atribuido principalmente a una mayor neurotransmisión colinérgica en el sistema hipocampal.

Sin embargo, la traducción a un beneficio clínico en humanos es menos certera. Otros estudios han demostrado que los suplementos de colina no mejoran la cognición en adultos sanos ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia por enfermedad de Parkinson u otros problemas de memoria. Se necesita más investigación para comprender la relación entre la ingesta de colina y la función cognitiva, así como para determinar si los suplementos de colina ofrecen algún beneficio a los pacientes con demencia.

En el área específica del trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF), está surgiendo evidencia de mayor calidad. Una revisión que recopiló evidencia de 22 estudios clínicos y preclínicos en humanos concluyó que la suplementación con colina tiene el potencial de mejorar algunos de los déficits conductuales, cognitivos y neurológicos observados en la descendencia expuesta al alcohol en el útero. La suplementación con colina mejora los resultados cognitivos en el trastorno del espectro alcohólico fetal y mitiga la patología neurodegenerativa en modelos de Alzheimer. Estos hallazgos provienen en gran medida de modelos preclínicos y estudios clínicos en etapas tempranas, y deben considerarse preliminares.

5.2 Salud Hepática

El papel hepatoprotector de la colina es uno de los aspectos más sólidamente establecidos de su biología. El criterio principal utilizado para estimar la Ingesta Adecuada (IA) de colina es la prevención del daño hepático, evaluado mediante la medición de los niveles séricos de alanina aminotransferasa.

Existe un vínculo entre la deficiencia de colina y la enfermedad hepática. La fosfatidilcolina transporta las grasas fuera del hígado, por lo que una deficiencia de colina puede provocar que el hígado almacene demasiada grasa. Podría existir un vínculo entre las bajas ingestas de colina y el riesgo de desarrollar enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), una condición en la que se acumula grasa en el hígado de personas que no consumen cantidades excesivas de alcohol. Es un trastorno hepático común, especialmente en personas con sobrepeso u obesidad. Obtener suficiente colina es necesario para el correcto funcionamiento hepático y para prevenir la EHGNA. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender mejor cómo la colina podría ayudar a prevenir o tratar la EHGNA.

Hombres sanos con niveles normales de folato y vitamina B12 alimentados con una dieta deficiente en colina desarrollaron daño hepático, y la síntesis de novo de colina no fue adecuada para satisfacer la demanda del nutriente. Se han reportado alteraciones similares en pacientes que reciben nutrición parenteral total prolongada carente de colina.

5.3 Neurodesarrollo y Embarazo

Una ingesta dietética adecuada de colina durante el embarazo favorece el correcto desarrollo fetal, y a lo largo de la vida respalda las funciones cerebrales, hepáticas y musculares, mientras que la deficiencia de colina está vinculada a estados de enfermedad como el hígado graso.

Los datos de modelos animales muestran que ingestas más altas de colina durante la gestación y el período perinatal pueden proteger contra el daño cerebral y los deterioros cognitivos/neurológicos asociados con la epilepsia y ciertas afecciones hereditarias, como el síndrome de Down y el síndrome de Rett. La evidencia clínica en humanos aún se está acumulando en estas áreas.

5.4 Función Muscular

El agotamiento de colina durante la edad adulta se ha vinculado con disfunción orgánica o celular, incluyendo hígado graso no alcohólico, daño hepático, daño muscular, apoptosis linfocitaria y daño al ADN. Se necesita más investigación sobre las consecuencias clínicas de la suplementación con colina en la estructura y función del músculo esquelético humano, ya que la evidencia que respalda su relevancia proviene principalmente de la investigación básica.

5.5 Salud Cardiovascular

La relación entre la suplementación con colina y la salud cardiovascular es bidireccional y compleja. En la salud cardiometabólica, datos recientes desafían la interpretación de la TMAO como una toxina causal, posicionándola en cambio como un marcador de la función renal. Por separado, ingestas dietéticas más altas de colina se han asociado con señales de riesgo metabólico. En tres grandes cohortes de hombres y mujeres, ingestas más altas de fosfatidilcolina se asociaron con un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Aquellos con las ingestas dietéticas más altas de colina mostraron un aumento del 34% en el riesgo de DMT2 en comparación con las ingestas más bajas. El mecanismo exacto de esta asociación no está claro y justifica una mayor investigación.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

Cabe señalar desde el inicio que la base de evidencia clínica específicamente para el citrato diácido de colina — a diferencia de otras formas de sal de colina — es limitada. La mayoría de los estudios clínicos en humanos sobre suplementación con colina han utilizado bitartrato de colina, cloruro de colina, fosfatidilcolina o CDP-colina (citicolina). Debido a que todas estas son fuentes del mismo catión colina, los hallazgos sobre la farmacología y la deficiencia/reposición de colina se extrapolan al citrato diácido de colina en la práctica clínica y regulatoria. Los resúmenes a continuación reflejan esta base de evidencia más amplia sobre la colina.

6.1 Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico (EHGNA)

Fortaleza de la evidencia: Moderada para la deficiencia como factor causal; preliminar para la suplementación como tratamiento.

El vínculo entre la deficiencia de colina y el hígado graso está bien establecido a partir de estudios controlados de privación dietética. Zeisel et al. proporcionaron la primera demostración controlada de que el consumo de una dieta deficiente en colina durante tres semanas provocó una reducción del 30% en la colina plasmática y un aumento significativo en la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica, lo que indica daño hepático. Sin embargo, si la suplementación con sales de colina puede revertir o tratar la EHGNA ya establecida en humanos más allá de corregir una deficiencia franca es una pregunta abierta, y no se han publicado ensayos aleatorizados grandes y bien controlados específicos para el citrato diácido de colina.

6.2 Función Cognitiva y Neurodegeneración

Fortaleza de la evidencia: Evidencia preclínica sólida; evidencia de ECA en humanos mixta e insuficiente para conclusiones firmes.

El uso histórico temprano del citrato diácido de colina — documentado en un listado de JAMA de 1950 — incluía afecciones como la pérdida de memoria y los trastornos cognitivos. La investigación moderna no ha validado uniformemente esta aplicación. Los estudios han demostrado que los suplementos de colina no mejoran la cognición en adultos sanos ni en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demencia por enfermedad de Parkinson u otros problemas de memoria, y se necesita más investigación para comprender la relación entre la ingesta de colina y la función cognitiva.

En el área del neurodesarrollo, donde la adecuación de colina durante ventanas sensibles de la formación cerebral parece especialmente importante, la evidencia es más convincente, pero principalmente observacional o proveniente de estudios en animales. Una revisión de 22 estudios clínicos y preclínicos en humanos concluyó que la suplementación con colina tiene el potencial de mejorar algunos de los déficits conductuales, cognitivos y neurológicos observados en la descendencia expuesta al alcohol en el útero.

6.3 Enfermedad Hepática (Reportes Clínicos Tempranos)

Fortaleza de la evidencia: Históricamente sugestiva; evidencia de ECA moderna ausente para esta forma de sal específica.

El compuesto específico citrato diácido de colina fue reportado en el contexto de una serie de casos en 1947 por Balasundaram, quien describió su uso en la cirrosis biliar infantil en la práctica médica de la India. Esto representa un uso observacional/clínico temprano en lugar de un ensayo controlado, y no se pueden recuperar en la literatura científica actual ensayos controlados aleatorizados con citrato diácido de colina en afecciones biliares u otras condiciones hepáticas. Sin embargo, la conexión más amplia entre la colina y el hígado está bien respaldada por datos mecanísticos y epidemiológicos.

6.4 Neurodesarrollo en los Trastornos del Espectro Alcohólico Fetal

Fortaleza de la evidencia: Clínica y preclínica temprana; prometedora pero aún no definitiva.

La evidencia de estudios clínicos y preclínicos confirma que la ingesta materna de colina es crítica para la neurogénesis, la cognición y el desarrollo del sistema visual, y que una mayor disponibilidad de colina protege al cerebro fetal frente a factores estresantes ambientales y psicosociales. Los ensayos clínicos controlados que examinan la suplementación con colina en el TEAF se han realizado utilizando cloruro de colina en lugar del citrato diácido de colina específicamente.

6.5 Estado de la Colina y Deficiencia en la Población General

Fortaleza de la evidencia: Bien establecida epidemiológicamente.

Un estudio sugiere que el consumo diario de colina por parte de los adultos en los Estados Unidos (promedio = 312 mg/día para hombres y 314 mg/día para mujeres) está significativamente por debajo de la ingesta diaria adecuada recomendada de 550 mg/día para hombres y 425 mg/día para mujeres. Este déficit generalizado sustenta el fundamento comercial de la suplementación con colina en formas que incluyen el citrato diácido de colina.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

La colina está disponible como suplemento dietético en forma de cloruro de colina o bitartrato de colina, y como lecitina. En el tratamiento de enfermedades neurológicas, se han administrado a humanos dosis grandes de 5 a 30 g de colina y fosfatidilcolina. El citrato diácido de colina es una forma suplementaria adicional reconocida farmacopeicamente dentro de este panorama.

La Ingesta Adecuada (IA) para adultos es de 550 mg/día de colina para hombres y 425 mg/día para mujeres. Se establecieron ingestas adecuadas de 550 mg/día para hombres adultos, 425 mg/día para mujeres adultas, 450 mg/día para mujeres embarazadas y 550 mg/día durante la lactancia.

El Nivel Máximo Tolerable de Ingesta (UL, por sus siglas en inglés) para adultos es de 3.5 g/día. En 1998, el Instituto de Medicina reconoció a la colina como un nutriente esencial y estableció la Ingesta Adecuada (IA) en 550 mg/día y 425 mg/día para hombres y mujeres de 19 años o más, respectivamente. Estos niveles se establecieron con base en las ingestas dietéticas de la población estadounidense y en el desarrollo de daño hepático observado con ingestas más bajas.

Para los lactantes, se han establecido valores específicos de IA: para lactantes de 0 a 6 meses, la IA es de aproximadamente 18 mg/kg/día (125 mg/día); para lactantes de 7 a 12 meses, es de aproximadamente 17 mg/kg/día, lo que corresponde a 150 mg/día de colina.

El citrato diácido de colina se formula en varias formas de administración:

Polvo / granel cristalino: para disolución en agua o incorporación en bebidas y alimentos funcionales.
Tabletas y cápsulas: formas de dosificación oral sólida tanto para aplicaciones farmacéuticas como nutracéuticas, incluidos suplementos de colina de venta libre.
Fórmulas de nutrición clínica: incorporadas en preparaciones enterales y parenterales especializadas.
Productos de nutrición deportiva y bebidas funcionales: utilizados como fuente de colina en nutrición deportiva, jugos y formulaciones de bebidas.

En términos de contenido de colina por peso, el citrato diácido de colina (peso molecular 295.29) contiene una proporción menor de colina libre por gramo que el cloruro de colina (peso molecular 139.62) o el bitartrato de colina (peso molecular 253.27), lo que significa que se requieren dosis gravimétricas mayores de la sal para suministrar cantidades equivalentes de colina elemental.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

8.1 Efectos Adversos en Dosis Altas

Las ingestas altas de colina se asocian con olor corporal a pescado, vómitos, sudoración y salivación excesivas, hipotensión y toxicidad hepática. Se ha demostrado que el consumo de colina aumenta la producción de TMAO, una sustancia que se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.

El efecto adverso crítico de una ingesta alta de colina es la hipotensión, con evidencia corroborativa sobre efectos secundarios colinérgicos (por ejemplo, sudoración y diarrea) y olor corporal a pescado.

8.2 Nivel Máximo Tolerable de Ingesta (UL)

La Junta de Nutrición y Alimentos (FNB, por sus siglas en inglés) ha establecido los Niveles Máximos Tolerables de Ingesta (UL) de colina provenientes de alimentos y suplementos, basándose en las cantidades de colina que se asocian con hipotensión y olor corporal a pescado. Los UL se aplican a niños y adultos sanos, pero no a aquellos que toman dosis altas de colina bajo supervisión médica. La FNB no pudo establecer UL para lactantes debido a la falta de datos sobre efectos adversos en este grupo de edad, y la leche materna, la fórmula y los alimentos deben ser las únicas fuentes de colina para los lactantes.

8.3 TMAO y Señal de Riesgo Cardiovascular

La microbiota intestinal está directamente implicada en la generación de trimetilamina a partir de la colina dietética y su metabolito la fosfatidilcolina, así como de la betaína y la carnitina dietéticas. La trimetilamina se convierte posteriormente en TMAO por las monooxigenasas que contienen flavina en el hígado. Se ha asociado la TMAO circulante elevada con resultados cardiovasculares adversos en investigaciones epidemiológicas, aunque si la suplementación con colina a dosis recomendadas provoca elevaciones clínicamente significativas de la TMAO — y si la TMAO es un agente causal o un biomarcador confusor — sigue siendo objeto de debate científico en curso. Datos recientes desafían la interpretación de la TMAO como una toxina causal, posicionándola en cambio como un marcador de la función renal.

8.4 Interacciones Medicamentosas

No se conoce que la colina tenga interacciones clínicamente relevantes con medicamentos. Sin embargo, dado que la colina participa en la síntesis de acetilcolina, existe una precaución teórica en el contexto de medicamentos colinomiméticos o anticolinesterásicos (por ejemplo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa utilizados en la demencia), ya que los efectos farmacodinámicos de esos agentes podrían verse potenciados. Esta interacción teórica no está documentada específicamente para el citrato diácido de colina en la literatura revisada.

8.5 Estado Regulatorio

La Administración de Bienes Terapéuticos de Australia (TGA) reconoce al citrato diácido de colina (CAS 77-91-8) como un ingrediente permitido en medicamentos listados. En los Estados Unidos, está cubierto por la monografía de la USP para el Citrato de Colina y se utiliza en productos de suplementos dietéticos como una fuente reconocida de colina. En la Unión Europea y el Reino Unido, cumple con las especificaciones de la Farmacopea Británica y la Farmacopea Europea, y se utiliza como ingrediente de suplementos alimenticios.

9. Notas sobre Nomenclatura y Alcance

El término "dihidrogenocitrato" es un fragmento de nomenclatura química que describe el anión dihidrogenocitrato — es decir, el ion citrato que conserva dos de sus tres protones ionizables. Este anión aparece en múltiples compuestos de sal relevantes para suplementos más allá de la colina, incluyendo el dihidrogenocitrato de glucosamina (PubChem CID 86615620, fórmula molecular C₁₂H₂₁NO₁₂), que se utiliza como una forma alternativa de sal de glucosamina en suplementos para la salud articular, y el dihidrogenocitrato de sodio (citrato de sodio monobásico, CAS 18996-35-5), que se utiliza como alcalinizante urinario y agente amortiguador. Cuando el término "dihidrogenocitrato" aparece en un contexto de suplementos dietéticos sin un catión especificado, se refiere con mayor frecuencia al citrato diácido de colina, dada su prominencia en las monografías de la USP, BP y EP y su larga historia de uso como agente farmacéutico con nombre propio. Los autores y formuladores deben especificar el nombre completo del compuesto para evitar ambigüedades.