dihidromiricetina

Dihidromiricetina (DHM / DMY): Una referencia integral

1. Identidad, perfil químico y fuentes naturales

Nombres y clasificación

La dihidromiricetina (DHM o DMY) es un flavonoide derivado de fuentes naturales con una serie de beneficios biológicos confirmados. También se conoce ampliamente por el sinónimo ampelopsina. Su nombre sistemático IUPAC es (2R,3R)-3,5,7-trihidroxi-2-(3,4,5-trihidroxifenil)-2,3-dihidrocromen-4-ona, y pertenece al subgrupo de flavanonoles de los flavonoides (PubChem CID: 161557 y ChEBI: 28429). Es un hidroxidihidroflavanol polifenólico con un peso molecular de 320.25 g/mol y una fórmula molecular de C₁₅H₁₂O₈. Su número CAS es 27200-12-0.

Fuentes botánicas

La DHM es un flavonoide extraído de los tallos y hojas jóvenes de Ampelopsis grossedentata. La DHM también está ampliamente distribuida en plantas como las uvas, las moras y el ginkgo biloba. Se encuentran concentraciones particularmente altas en el té de vid, alcanzando hasta un 30-40%. La dihidromiricetina también puede encontrarse en Cedrus deodara (cedro del Himalaya), el árbol de la pasa japonesa (Hovenia dulcis), Erythrophleum africanum y el extracto de té de vid. Otras fuentes naturales incluyen Myrica rubra (mirto rojo chino, también llamado mirto rojo japonés, bayberry rojo, yumberry o waxberry). Hovenia dulcis es una fuente natural de dihidromiricetina, que se encuentra principalmente en las hojas, tallos y corteza del árbol.

Propiedades físicas y químicas

El compuesto se presenta como un polvo o cristal de color amarillo pálido a blanco; su solubilidad en agua a 25 °C es de aproximadamente 4%; es totalmente soluble en agua hirviendo; fácilmente soluble en solución ácida, etanol y acetona; y solo ligeramente soluble en acetato de etilo. Es estable al calor hasta cierto punto, pero cuando se calienta por encima de 100 °C se oxida de forma irreversible; es estable en condiciones ácidas y neutras. El compuesto existe en dos formas estereoisoméricas principales; el compuesto activo se identificó como 2R,3R-dihidromiricetina a partir de agujas de pino de Cedrus deodara mediante datos de espectrometría de masas y RMN.

Formas comerciales y preparaciones

La DHM es un flavonoide vegetal importante que ha recibido gran atención debido a sus actividades beneficiosas para la salud, entre ellas actividades antioxidantes, antimicrobianas, antiinflamatorias, anticancerígenas, antidiabéticas y neuroprotectoras. Las cápsulas de DHM se han vendido en EE. UU. como suplemento nutracéutico para prevenir las resacas alcohólicas. La DHM se comercializa como suplemento dietético en los Estados Unidos y no está regulada por la Food and Drug Administration (FDA) como fármaco. Comercialmente, está disponible en cápsulas de extracto estandarizado (típicamente con 98% de pureza por HPLC), como componente en bebidas funcionales, y como extracto de té de vid en polvo con estandarizaciones más bajas. Una desventaja importante asociada con la DHM es su inestabilidad química y baja biodisponibilidad, causadas por los efectos combinados de su baja solubilidad. Los investigadores han explorado sistemas de administración con nanopartículas, complejos fosfolipídicos y tabletas de liberación sostenida como estrategias para mejorar la absorción oral.

2. Uso tradicional e histórico

Medicina Tradicional China

Hovenia dulcis se ha utilizado durante siglos en la Medicina Tradicional China como remedio para la intoxicación por alcohol y la resaca, y se encuentra listada entre las principales hierbas hepáticas y remedios contra la resaca en la farmacopea china, incluida la Materia Médica de la dinastía Tang. En el Compendio de Materia Médica (año 1578 d.C.), Hovenia dulcis se enumera como una MTC con propiedades antialcohólicas. Los textos herbolarios chinos de la dinastía Tang la mencionan bajo el nombre de "zao jiao guo", elogiando su energía dulce-cálida y su capacidad "depurativa del hígado" para aliviar el calor del verano y el exceso de alcohol.

En la medicina china antigua, los frutos y pedicelos también se usaban como febrífugo y se administraban para infecciones parasitarias, como antiespasmódico, laxante y diurético. Las semillas se usaban como diurético y también eran eficaces contra el alcoholismo.

Medicina tradicional coreana y japonesa

Hovenia dulcis se ha utilizado en las medicinas tradicionales china, coreana y japonesa para tratar la fiebre, las infecciones parasitarias, como laxante y como tratamiento de enfermedades hepáticas y de la resaca. Hovenia dulcis tiene una historia que se remonta a más de mil años en China, Corea y Japón.

Uso del té de vid en el sur de China

Ampelopsis grossedentata W.T. Wang es una planta medicinal y comestible ampliamente distribuida en el sur de China, y sus tallos y hojas tiernas se han utilizado como té medicinal para la prevención y el tratamiento del resfriado común, el dolor de garganta y la hepatitis viral ictérica durante cientos de años. El té de vid se llama "té de barco dragón" o "té de bigote de dragón", elaborado a partir de los tallos y hojas jóvenes de Ampelopsis grossedentata, una planta que crece a 1,300-1,950 m en arbustos de colina o bosques de valle, y se ha considerado durante mucho tiempo un té saludable legendario.

3. Constituyentes clave y fitoquímica de las plantas fuente

Los componentes químicos de Hovenia dulcis incluyen DHM, quercetina, naringenina y otros. La investigación sobre la composición química de Hovenia dulcis ha documentado un total de 44 especies, incluyendo flavonoides, saponinas triterpénicas y alcaloides; los flavonoides constituyen hasta un 27.61% como componentes bioactivos principales. Los constituyentes bioactivos clave identificados en Hovenia dulcis incluyen la DHM (un flavanonol conocido por sus efectos hepatoprotectores y de alivio de la resaca), la miricetina (un flavonol con acción antioxidante, antiinflamatoria y potencialmente cardioprotectora), derivados de quercetina (que contribuyen a la eliminación de radicales libres), la hovenodulina (un glucósido fenólico novedoso de la corteza con actividad antiinflamatoria in vitro preliminar), y polisacáridos presentes en el mucílago del pedúnculo del fruto con potencial actividad inmunomoduladora leve.

Dentro de Ampelopsis grossedentata, la DHM es el compuesto bioactivo dominante. Se encuentran concentraciones particularmente altas en el té de vid, alcanzando hasta un 30-40%.

4. Mecanismos de acción

Modulación del receptor GABA_A

La dihidromiricetina es un flavonoide bioactivo natural con una actividad única sobre el receptor GABA_A, con un mecanismo de acción propuesto para reducir los efectos de intoxicación del etanol. La DHM contrarresta la intoxicación aguda por etanol de manera dependiente de la dosis y mejora eficazmente los síntomas de abstinencia del etanol, como la ansiedad y la hiperexcitabilidad; el mecanismo molecular se atribuye al antagonismo de la potenciación del receptor GABA_A y a la modulación positiva de los receptores GABA_A en los sitios de benzodiazepinas del hipocampo. La protección de la DHM contra la toxicidad del alcohol en modelos celulares parece estar mediada principalmente a través del sitio receptor de benzodiazepinas del receptor GABA_A.

Metabolismo mejorado del etanol

La DHM alivió la intoxicación por etanol, según evidencian los hallazgos de que la DHM aumentó la expresión de enzimas metabolizadoras de etanol, redujo los niveles circulantes de etanol y acetaldehído, y revirtió el agotamiento de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) mediado por el etanol. La mejora de la actividad metabólica del etanol probablemente se deba en parte al aumento hepático de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), un cofactor requerido para el metabolismo del etanol; además, los efectos colectivos de la DHM aumentan las enzimas antioxidantes e inducen la señalización metabólica de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), lo que resulta en una reducción de la esteatosis y la inflamación.

Activación de la vía AMPK

La DHM muestra efectos hipoglucemiantes mediante la mejora del metabolismo de la glucosa y los lípidos, la atenuación de las respuestas inflamatorias y la reducción del estrés oxidativo, con vías de transducción de señales subyacentes a la regulación de AMPK o mTOR/autofagia, y las cascadas descendentes relevantes, incluidas las vías de señalización PGC-1α/SIRT3, MEK/ERK y PI3K/Akt.

Mecanismos antiinflamatorios

La DHM exhibe actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antitumorales y antivirales. Mecánicamente, la DHM puede regular eficazmente el objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR), la señalización mediada por ARN no codificante, la vía de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K)/proteína cinasa B (Akt), el factor nuclear-κB (NF-κB), p53 y la señalización impulsada por el estrés del retículo endoplásmico en diferentes tipos de cáncer.

Actividad antioxidante

El compuesto exhibe actividad antioxidante atribuida a su estructura polifenólica hexahidroxilada. Además de su impacto en numerosas vías de señalización asociadas con la inflamación y el estrés oxidativo, la DHM regula varios modos de muerte celular, incluidos la apoptosis, la autofagia, la piroptosis y la ferroptosis.

Mecanismos neuroprotectores

Estudios in vitro e in vivo han revelado las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras sustanciales de la DHM, lo que la convierte en un candidato prometedor para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. La DHM exhibe propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neuroprotectoras, y ha mostrado potencial terapéutico en la investigación de la enfermedad de Alzheimer. La DHM se ha identificado como un modulador alostérico positivo de los receptores GABA_A, lo que podría ayudar a restablecer el equilibrio excitatorio-inhibitorio en el cerebro afectado por la enfermedad de Alzheimer.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Intoxicación por alcohol y trastorno por consumo de alcohol

Evidencia preclínica

En ratas a las que se les administraron inyecciones intraperitoneales de DHM, los animales mostraron una disminución del consumo voluntario de alcohol, menos evidencia de efectos del alcohol sobre el sistema nervioso central y menos signos de abstinencia alcohólica posterior; los efectos se atribuyeron a la acción de la DHM sobre la señalización GABA. La dihidromiricetina a 50 mg/kg administrada por vía intraperitoneal 0 o 15 minutos antes del etanol redujo significativamente la pérdida del reflejo de enderezamiento inducida por etanol en ratones.

Shen y sus colaboradores encontraron que la DHM potencia los receptores GABA_A y reduce los efectos del etanol sobre esos mismos receptores; esta actividad resultó en una reducción de la intoxicación por etanol por parte de la DHM, así como una reducción del síndrome de abstinencia alcohólica en ratas.

Evidencia en humanos/clínica

Si bien la DHM se ha utilizado en té de hierbas de la medicina tradicional china durante cientos de años, y se ha realizado un pequeño ensayo clínico con DHM en China entre personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico, no se han publicado estudios controlados en humanos que hayan evaluado la seguridad, la farmacocinética o la dosificación óptima de la DHM en humanos específicamente para el trastorno por consumo de alcohol. Se ha diseñado un estudio de fase 1 abierto, de escalada de dosis y primero en humanos para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la dosis máxima tolerada de DHM entre voluntarios sanos, utilizando una forma purificada de DHM de una fuente conforme a las cGMP (NCT05623501). Por lo tanto, la base de evidencia clínica para la DHM en la intoxicación por alcohol y el trastorno por consumo de alcohol en humanos sigue siendo muy limitada, y aún no se han reportado ensayos robustos.

5.2 Enfermedad hepática: enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD / MASLD)

Evidencia clínica — NAFLD (ECA de 2015)

Los investigadores examinaron los efectos de la dihidromiricetina sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, los mediadores inflamatorios y varios biomarcadores en la enfermedad del hígado graso no alcohólico. En un ensayo clínico doble ciego, sesenta pacientes adultos con NAFLD fueron asignados aleatoriamente a recibir dos cápsulas de dihidromiricetina o dos cápsulas de placebo (150 mg) dos veces al día durante tres meses. Los niveles séricos de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, γ-glutamil transpeptidasa, glucosa, colesterol LDL, apolipoproteína B y el índice de evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR) disminuyeron significativamente en el grupo de dihidromiricetina en comparación con el grupo placebo. Los investigadores concluyeron que la suplementación con DHM mejora el metabolismo de la glucosa y los lípidos, así como diversos parámetros bioquímicos en pacientes con NAFLD, y que los efectos terapéuticos probablemente se deban a la mejora de la resistencia a la insulina y a la disminución de los niveles séricos del factor de necrosis tumoral alfa, la citoqueratina-18 y el factor de crecimiento de fibroblastos 21. Según el conocimiento de los autores, este constituyó el primer estudio clínico piloto aleatorizado, doble ciego, que investigó los efectos de la suplementación con DHM en la NAFLD.

Evidencia clínica — MASLD (ECA de 2025)

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo más reciente, pacientes adultos con MASLD fueron aleatorizados a recibir un suplemento dietético que contenía DHM a 300 mg/día combinado con vitaminas C/E y colina (grupo A), o un placebo idéntico (grupo B), durante 12 meses. Las enzimas hepáticas medianas disminuyeron a los 6 o 12 meses únicamente en el grupo A; los pacientes del grupo A, en comparación con los del grupo B, alcanzaron tasas más altas a los 12 meses de normalización combinada de alanina aminotransferasa/γ-glutamil transpeptidasa. Una limitación de este ensayo es que la DHM se administró como parte de una combinación multi-ingrediente, lo que hace imposible atribuir los efectos a la DHM sola.

Evidencia preclínica

Las investigaciones que utilizan DHM han demostrado su capacidad para aliviar las alteraciones inducidas por el etanol en el metabolismo mitocondrial y lipídico, además de demostrar actividad hepatoprotectora. La suplementación con DHM podría reducir eficazmente el desarrollo de NAFLD al inhibir la acumulación de lípidos hepáticos, tanto en ratones de tipo salvaje alimentados con dieta alta en grasas como en hepatocitos inducidos por ácido palmítico; la disfunción mitocondrial, caracterizada por el agotamiento de ATP y el aumento del estrés oxidativo, pudo revertirse con el tratamiento con DHM.

Fuerza de la evidencia: Un pequeño ECA doble ciego en NAFLD (n=60, 3 meses) mostró efectos metabólicos favorables. Un segundo ECA utilizó DHM en combinación con otros nutrientes. La evidencia clínica general es preliminar. La mayor parte de los datos mecanísticos proviene de modelos animales y celulares.

5.3 Diabetes y síndrome metabólico

Evidencia clínica

Un estudio con suplementación de extracto de hoja de Ampelopsis grossedentata que contenía 970 mg de dihidromiricetina mostró un control glicémico mejorado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Según ClinicalTrials.gov (a partir de 2020), había un ensayo clínico de fase 2 en curso (NCT03606694) que probaba la DHM frente a la metformina para sus efectos sobre el control glicémico, la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina en la diabetes mellitus tipo 2.

Evidencia preclínica

Existe evidencia creciente que implica a la DHM en efectos hipoglucemiantes en la diabetes mellitus mediante la mejora del metabolismo de la glucosa y los lípidos, la atenuación de las respuestas inflamatorias y la reducción del estrés oxidativo, a través de vías dependientes de AMPK o mTOR/autofagia y sus cascadas descendentes, incluidas las vías de señalización PGC-1α/SIRT3, MEK/ERK y PI3K/Akt.

Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es sustancial y mecánicamente coherente. Los datos de ensayos clínicos en humanos son muy limitados; según ClinicalTrials.gov, hasta la fecha solo se han publicado cuatro estudios clínicos sobre la DHM frente a enfermedades humanas, y los estudios clínicos de la DHM son muy limitados, ya que la baja biodisponibilidad de la DMY representa un desafío.

5.4 Neurología: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otras afecciones del SNC

Enfermedad de Alzheimer

El fenotipo neurológico de la enfermedad de Alzheimer, que implica una pérdida de la cognición a menudo combinada con características neuropsiquiátricas como convulsiones y ansiedad, sugiere que podría existir una disfunción subyacente en la neurotransmisión GABAérgica inhibitoria. La DHM se ha identificado como un modulador alostérico positivo de los receptores GABA_A, lo que podría ayudar a restablecer el equilibrio excitatorio-inhibitorio en el cerebro afectado por la EA. La DHM ejerce un papel protector en la EA mediante la regulación al alza de la vía AMPK/SIRT1 para inhibir las respuestas inflamatorias y la apoptosis de células hipocampales, y mejorar la función cognitiva en modelos animales. Los trastornos neurológicos, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular, afectan significativamente la calidad de vida de los pacientes, y los tratamientos disponibles tienen una eficacia escasa o limitada.

Neuroprotección general

Los análisis de los efectos más importantes de la DHM incluyen sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios y neuroprotectores, así como su capacidad para restaurar la neurotransmisión GABA y mejorar el comportamiento motor y cognitivo en modelos animales. Las revisiones sugieren que la DHM posee un potencial significativo para el manejo de trastornos neurológicos.

Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia sobre neuroprotección es preclínica (modelos animales y celulares). No se han publicado ensayos clínicos en humanos sobre la DHM para trastornos cognitivos según las fuentes revisadas. La investigación actual sobre la DHM permanece principalmente a nivel celular y animal, con muy pocos estudios clínicos reportados.

5.5 Enfermedad cardiovascular

La DHM tiene efectos de cardioprotección, antidiabéticos, hepatoprotectores, neuroprotectores, antitumorales y dermatoprotectores. La investigación encontró que la DHM inhibió la activación de p53, reguló Bcl-2 y Bax, redujo la liberación de citocromo c y suprimió la expresión de caspasa-9/3 y la escisión de PARP en células endoteliales de vena umbilical humana, lo que sugiere que la DMY es un agente prometedor para la prevención o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica. No se han identificado ensayos clínicos en humanos publicados específicamente para desenlaces cardiovasculares en las fuentes revisadas por pares.

5.6 Cáncer

La dihidromiricetina, un flavonoide natural con diversas actividades biológicas beneficiosas, ha progresado significativamente en su rol y mecanismo en la investigación de la prevención del cáncer. Mecánicamente, la DHM puede regular eficazmente mTOR, la señalización mediada por ARN no codificante, la vía PI3K/Akt, NF-κB, p53 y la señalización impulsada por el estrés del retículo endoplásmico en diferentes tipos de cáncer. La DHM tiene actividad antitumoral sinérgica cuando se usa con irinotecán en modelos de ratón de cáncer de colon, pero no potenció la actividad antitumoral del agente quimioterapéutico gemcitabina.

Fuerza de la evidencia: Toda la evidencia disponible sobre el cáncer es in vitro o de modelos animales. No se han reportado ensayos clínicos en humanos para indicaciones oncológicas en la literatura revisada por pares.

5.7 Enfermedad hepática alcohólica

Se ha encontrado que la administración de DHM reduce la acumulación de lípidos en el hígado dependiente del etanol mediante mecanismos de aumento de la autofagia y reducción de las respuestas inflamatorias. Los efectos colectivos de la DHM aumentan las enzimas antioxidantes e inducen la señalización metabólica de AMPK, lo que resulta en una reducción de la esteatosis y la inflamación. En conjunto, la DHM muestra efectos preclínicos significativos en la reducción de la lesión y el daño hepático relacionado con el alcohol.

Fuerza de la evidencia: Los datos preclínicos en modelos animales y celulares son sólidos. No se han completado ensayos controlados publicados en humanos específicamente para la enfermedad hepática asociada al alcohol (ALD, por sus siglas en inglés), aunque hay registrado un ensayo de fase 1 de escalada de dosis (NCT05623501) para esta indicación.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Sistema hepático/digestivo: La DHM ha sido estudiada por sus propiedades farmacológicas y mecanismos en el sistema digestivo. Se ha investigado la hepatoprotección, la modulación del metabolismo de lípidos y glucosa en el hígado, el potencial antifibrótico y la modificación de la composición de la microbiota intestinal.
• Sistema nervioso: Se han revisado las propiedades farmacológicas y mecanismos de la DHM en el sistema nervioso. Se han estudiado la modulación del receptor GABA_A, la neuroprotección, la antineuroinflamación y los efectos conductuales en modelos de adicción, neurodegeneración y ansiedad.
• Sistema cardiovascular: La DMY tiene efectos de cardioprotección estudiados en modelos celulares y animales, incluida la protección del endotelio vascular frente al daño oxidativo.
• Sistema urinario: Se han examinado las propiedades farmacológicas de la DHM en el sistema urinario, incluidos los efectos nefroprotectores en modelos de lesión renal aguda inducida por cisplatino.
• Sistema metabólico/endocrino: Se han documentado efectos antidiabéticos y la sensibilización a la insulina a través de AMPK y vías relacionadas, tanto preclínicamente como en ensayos limitados en humanos.
• Sistema respiratorio: La DMY también se ha aplicado en afecciones como infecciones bacterianas, osteoporosis, asma y lesión renal.
• Oncología: Se ha investigado la actividad antitumoral en múltiples líneas celulares de cáncer a través de varias vías moleculares.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

La DHM está disponible comercialmente en las siguientes formas: cápsulas de extracto estandarizado (típicamente 90-98% de DHM por HPLC), extracto de té de vid en polvo (con menor contenido de DHM), y como ingrediente en suplementos dietéticos multicomponente y bebidas funcionales.

Las siguientes dosis se extraen directamente de estudios publicados y ensayos registrados:

• En un ensayo clínico doble ciego en pacientes con NAFLD, la dosis fue de dos cápsulas de 150 mg dos veces al día (600 mg/día) durante tres meses.
• En un ensayo de MASLD de 12 meses, el grupo de intervención recibió un suplemento dietético que contenía DHM a 300 mg/día junto con vitaminas C/E y colina.
• En un estudio se utilizó la suplementación con extracto de hoja de Ampelopsis grossedentata que contenía 970 mg de dihidromiricetina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
• En estudios con ratones, la DHM a 50 mg/kg administrada por vía intraperitoneal antes del etanol redujo significativamente la pérdida del reflejo de enderezamiento inducida por etanol.

Los estudios clínicos sobre la DMY son muy limitados; la baja biodisponibilidad de la DMY representa un desafío, y la relación "dosis-tiempo-toxicidad-función" de la DMY sigue sin estar clara. No existe una recomendación de dosificación en humanos ampliamente aceptada o aprobada por autoridades regulatorias.

8. Farmacocinética y biodisponibilidad

Los parámetros farmacocinéticos de la DHM se han identificado hasta el momento en ratas tras la administración oral, indicando que la DHM se absorbe deficientemente al torrente sanguíneo, con una biodisponibilidad de solo 4.02%. El tiempo requerido para alcanzar la concentración plasmática máxima es de 2.67 horas tras la administración oral a una dosis de 20 mg/kg. El tiempo medio de residencia (MRT) para el grupo intravenoso y el grupo oral fue de 2.62 ± 0.36 h y 5.98 ± 0.58 h, respectivamente; los valores de AUC(0-t) fueron de 410.73 ± 78.12 y 164.97 ± 41.76 ng·L/mL, respectivamente, lo que arroja una biodisponibilidad absoluta de 4.02%, considerada deficiente.

Un obstáculo importante para la eficacia clínica de la DHM es su propiedad farmacocinética subóptima, especialmente cuando se busca dirigirla a efectos en el SNC. Como con la mayoría de los flavonoides, la DHM se absorbe deficientemente al torrente sanguíneo cuando se toma por vía oral, con una vida media corta y variable que no es consistente con una eficacia clínica confiable. La baja biodisponibilidad de la DHM está vinculada a sus múltiples sustituyentes hidroxilo, lo que resulta en una alta área de superficie polar (PSA = 147), muy por fuera del rango ideal para candidatos a fármacos.

Se detectó dihidromiricetina en tejido cerebral tanto tras la administración oral como intraperitoneal, a los 15 minutos posteriores a la administración. No se detectó DHM en muestras cerebrales a los 45 minutos o más tras la administración oral o intraperitoneal, lo que indica una ventana muy corta de exposición del SNC.

Dado que la baja biodisponibilidad limita el valor farmacológico, varios grupos de investigación han desarrollado diversas preparaciones con mejor solubilidad o permeabilidad, probadas principalmente en estudios in vitro. Los enfoques bajo investigación incluyen la encapsulación en nanopartículas, la complejación fosfolipídica y las tabletas de liberación sostenida de tipo flotante gástrico.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Perfil general de toxicidad

La DHM es prácticamente no tóxica y demuestra un excelente perfil de seguridad. En concentraciones que oscilan entre 150 mg/kg y 1.5 g/kg, la DHM no causó toxicidad aguda ni efectos secundarios significativos en ratones; esto sugiere que la DHM tiene una toxicidad muy baja; sin embargo, se necesitan más pruebas in vitro e in vivo para establecer límites de seguridad confiables. No se ha reportado que la DHM sea tóxica en el rango de dosis convencional; no hay cambios significativos en índices fisiológicos como el peso corporal y la temperatura tras la administración oral de 150-1500 mg/kg de DHM en ratas. No se ha encontrado citotoxicidad evidente de la DHM en células normales, lo que indica su alta bioseguridad.

Registro de seguridad clínica

La DHM tiene un buen registro de seguridad en ECA de corto plazo y estudios en animales, lo que podría deberse a su baja biodisponibilidad. Una compilación sistemática de todas las publicaciones sobre la hepatotoxicidad de productos herbales específicos identificó 185 publicaciones sobre 60 hierbas, medicamentos herbales y suplementos diferentes, pero no lista ni menciona a la DHM, lo que indica una ausencia de casos documentados de hepatotoxicidad en la literatura revisada hasta esa fecha.

Inhibición de enzimas CYP450 y potencial de interacción farmacológica

Se investigaron los efectos inhibitorios de la DHM sobre ocho isoformas de CYP hepático humano in vitro, utilizando microsomas hepáticos humanos. Los resultados mostraron que la DHM podía inhibir la actividad de CYP3A4, CYP2E1 y CYP2D6, con valores de IC₅₀ de 14.75, 25.74 y 22.69 μM, respectivamente, mientras que otras isoformas de CYP no se vieron afectadas. Los estudios de cinética enzimática mostraron que la DHM era un inhibidor no competitivo de CYP3A4 y un inhibidor competitivo de CYP2E1 y CYP2D6, con valores de Ki de 6.06, 9.24 y 10.52 μM, respectivamente. La DHM también es un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A4. Los estudios in vitro indican que la DHM tiene el potencial de causar interacciones farmacocinéticas con otros fármacos coadministrados metabolizados por CYP3A4, CYP2E1 y CYP2D6; se necesitan más estudios clínicos para evaluar la relevancia de esta interacción.

Las propiedades farmacocinéticas pueden diferir entre poblaciones de pacientes, y la DHM podría tener interacciones farmacológicas debido a la actividad inhibitoria de CYP proyectada. La inhibición in vitro en las concentraciones probadas puede no traducirse directamente en interacciones clínicamente relevantes a las dosis alcanzables mediante la suplementación oral, dada la baja biodisponibilidad oral de la DHM; sin embargo, esto no se ha confirmado formalmente in vivo.

Limitaciones de estabilidad

Los principales factores que afectan el desarrollo y la utilización de la dihidromiricetina incluyen su estabilidad y su biodisponibilidad relativamente baja. La oxidación química por encima de 100 °C y la inestabilidad bajo ciertas condiciones pueden reducir la administración efectiva del compuesto.

Limitaciones generales de la base de evidencia

La investigación actual sobre la DHM permanece principalmente a nivel celular y animal, con muy pocos estudios clínicos reportados. Esta limitación puede surgir de la inestabilidad y la biodisponibilidad relativamente baja de la DHM. Se necesitan más estudios mecanísticos y toxicológicos exhaustivos para avanzar en la comprensión de los efectos de la DMY. Para todas las áreas de uso discutidas en este artículo, fuera de los ensayos clínicos de NAFLD y diabetes, la evidencia disponible es preclínica y no debe extrapolarse a una eficacia establecida en humanos.

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